專利名稱：：作為ppar調(diào)節(jié)劑的化合物和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了一些化合物、包含該類化合物的藥物組合物以及用該類化合物治療或預(yù)防與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)族活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。
背景技術(shù)：
：過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是核激素受體超家族的成員，該受體是調(diào)節(jié)基因表達的配體-激活轉(zhuǎn)錄因子。某些PPAR與多種疾病狀態(tài)有關(guān)，所述疾病狀態(tài)包括血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化生成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿耳茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、IBD(腸易激綜合征)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。因此，調(diào)節(jié)PPAR活性的分子可用作治療該類疾病的治療劑。本發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物；和該類化合物可藥用的鹽和溶劑化物(例如水合物)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中n選自0、1、2和3;p選自0、1、2和3;Y選自O(shè)、S、NR7a和CR7aR化，其中R7a和R7b獨立地選自氫和<^6烷基；Z選自CR8aR8b和S;其中R8a和R8b獨立地選自氫和C,-6烷基；W選自O(shè)和S;Ri選自-XiCRgRwXzCOzRn、-X^CI^RkjXzCOzRu和-X，OCR9Rk)X2C02Rh;其中和X2獨立地選自鍵和d-4亞烷基；并且r9和Rn)獨立地選自氫、d—4烷基和cl4烷氧基；或者R9和R1()同R9和R10與其相連的碳原子一起形成C3_12環(huán)烷基；并且R選自氫和C^烷基；各R2獨立地選自卣素、Cw烷基、C^鏈烯基、Cw烷氧基、d，4烷硫基、Cm環(huán)烷基、Cw雜環(huán)烷基、c6-h)芳基和Cs-h)雜芳基；其中R2的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自卣素、Cw烷基、d-6烷氧基、C2-6鏈烯基、d-6烷疏基、卣代-d—6烷基、卣代-C^烷氧基、-<:(0)1^"和~1114^141)的基團所取代；其中R^和R"b獨立地選自氫和C^烷基；R3和R4獨立地選自氫和d_6烷基；r5和r6獨立地選自氫、cl6烷基、Cm環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)烷基、C6_10芳基和<:5_13雜芳基；其中Rs和r6的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、Cw烷基、C,-6烷氧基、d-6烷疏基、羥基-C"烷基、卣代-C"烷基、卣代-d-6烷氧基、Cm環(huán)烷基、c3-s雜環(huán)烷基、Cwq芳基、<:5.13雜芳基、-XS(0)q_2R12、-XS(0)Q—2XR13、-XNR12R12、-XNR12S(O)02R12、-XNR12C(0)R12、-XC(0)NR12R12、-XNR12C(0)R13、-XC(0)NR12R13、-XC(O)R13、-XNR12XR13和-XOXR13的基團所取代；其中任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基任選地進一步被l至3個獨立地選自卣素、硝基、氰基、C^烷基、C^烷氧基、Cw烷硫基、羥基-d—6烷基、鹵代-d-6烷基和鹵代-CL6烷氧基的基團所取代；其中X是鍵或Cw亞烷基；R"選自氫和d-6烷基；R"選自0$.12環(huán)烷基、(:3.8雜環(huán)烷基、C6^芳基和C5-H)雜芳基；其中R"的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自卣素、硝基、氰基、Ci6烷基、d，6烷氧基、鹵代-d-6烷基和卣代-C"烷氧基的基團所取代；條件是Rs和&中必需有一個是氫或甲基，但是Rs和R6不能都是氫或甲基。在第二方面，本發(fā)明提供了一種包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物；或其可藥用的鹽和一種或多種適宜賦形劑的藥物組合物。在第三方面，本發(fā)明提供了一種在動物中治療其中PPAR活性的調(diào)節(jié)可預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀的疾病的方法，該方法包括給所述動物施用治療有效量式I的化合物或其N-氧化物衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物或其可藥用的鹽。在第四方面，本發(fā)明提供了式I的化合物在制備用于在動物中治療其中PPAR活性有助于所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀的疾病的藥物中的應(yīng)用。在第五方面，本發(fā)明提供了一種制備式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前體藥物衍生物、被保護的衍生物、單個的異構(gòu)體以及異構(gòu)體混合物和可藥用鹽的方法。本發(fā)明的詳細描述定義作為一種基團和作為其它基團例如g代-烷基和烷氧基的結(jié)構(gòu)元素的"烷基，，可以是直鏈或支鏈的。d-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。"芳基"是指包含6至10個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合的二環(huán)芳族環(huán)系。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選地是苯基。"亞芳基"是指衍生自芳基的二價基團。"雜芳基"被定義為其中一個或多個環(huán)成員是雜原子的芳基。例如雜芳基包括吡咬基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、奮啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并咪喳基、嘧咬基、呋喃基、嚅唑基、異嚅哇基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"C6-,o芳基Q)-4烷基"是指通過亞烷基進行連接的上面所述的芳基。例如，C6-m芳基C(M烷基包括苯乙基、千基等。"環(huán)烷基"是指包含所示環(huán)原子數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合的二環(huán)或橋連的多環(huán)環(huán)系。例如，C3—K)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基"是指一個或多個所示環(huán)碳被選自-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-8(0)-或-8(0)2-的部分代替的本申請中所定義的環(huán)烷基，其中R是氫、Cw烷基或氮保護基團。例如，本申請中用于描述本發(fā)明化合物所用的C3-8雜環(huán)烷基包括嗎啉-4-基、吡咯烷基、哌溱基、哌咬基、哌啶酮基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺環(huán)[4.51癸-8-基等。"鹵素"(或卣代)優(yōu)選地表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。"治療"指的是一種減輕或減弱疾病和/或其相伴癥狀的方法。優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明提供了用于治療其中PPAR活性的調(diào)節(jié)可以預(yù)防、抑制或改善其病理學(xué)和/或癥狀的疾病的化合物、組合物和方法，該方法包括給動物施用治療有效量的式I的化合物。在一個實施方案中，在涉及式I的化合物時，n選自0、1、2和3;p選自0、1和2;Y選自O(shè)和S;Z選自CR8aR8b和S;其中R8a和R8b獨立地選自氫和d-6烷基；W選自O(shè)和S;Ri選自X!CR9Rk)X2C02Ru、-X^CI^RwXzCC^Rn和-XjOCI^R^XzCOzRn;其中X，和乂2獨立地選自鍵和d_4亞烷基；并且R9和R1Q獨立地選自氫、d.4烷基和d.4烷氧基；或R9和R1()同R9和R10與其相連的碳原子一起形成Cw2環(huán)烷基；并且Rn選自氫和cl6烷基；各R2獨立地選自d-6烷基、C2-6鏈烯基、Cw烷氧基、C,-4垸硫基、C^環(huán)烷基、c3-8雜環(huán)烷基、c6-H)芳基和Cy雜芳基；其中R2的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自卣素、d.6烷氧基、Ci6烷疏基、卣代-C^烷氧基、-C(O)Rm和NR"aR"b的取代基所取代；其中R"a和R"b獨立地選自氫和C^烷基；R3和R4獨立地選自氫和d.6烷基；Rs是任選地被l至3個獨立地選自卣素、硝基、氰基、d，6烷基、d-6烷氧基、d，6烷硫基、羥基-Cw烷基、卣代-Cw烷基、卣代-Ci6烷氧基、Cm環(huán)烷基、<:3.8雜環(huán)烷基、<:6.1()芳基、C^3雜芳基和-XNR"RU的基團取代的C6_1()芳基；其中R12選自氫和d_6烷基；并且r6選自氫和曱基。在另一個實施方案中，R，選自-CH2CRsR6C02H、-OCR5R6C02H、SCR5R6C02H、CRsR6CH2C02H和-CR5R6C02H;其中Rs和r6獨立地選自氫、甲基、曱氧基和乙氧基；或Rs和r6同Rs和r6與其相連的碳原子一起形成環(huán)戊基。在另一個實施方案中，各R2獨立地選自甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基、呋喃基、苯基、吡咬基、噻吩基、吡咯烷基和苯并1，3I間二氧雜環(huán)戊烯基；其中所述的R2的吡啶基或苯基任選地被1至3個獨立地選自閨素、甲基-羰基、二甲基-氨基、甲氧基、卣代-甲氧基、曱硫基、乙烯基、己烯基和丙氧基的基團所取代。優(yōu)選的式I的化合物選自(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-曱基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1_丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基卜苯基)-丙酸；(3-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-哺唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-曱基-4-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)^惡唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嗜唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-曱基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嗜唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嗜唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{3-4-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑_2-基卜丙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基卜乙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-4-(4-三氟曱氧基-苯基)-嚅唑-2-基-乙氧基卜苯基)-乙酸；(2-環(huán)丙基-3-{2-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-嚅唑-2-基-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-4-(4-三氟曱氧基-苯基)-嚅唑-2-基-乙氧基卜苯基)-乙酸；(2-環(huán)丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-嚅唑-2-基卜丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-乙酸；3-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(2-環(huán)丙基-5-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-甲基-2-(3-甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(±)-2-甲基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-3-(4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-丁酸；2-曱基-2-(2-曱基-4-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(±)-2-乙氧基-3-(2-曱基_4_{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯基)-丙酸；2-(2，5-二曱基_4_{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙疏基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(2,5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基l-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2，5-二曱基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-甲氧基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯基)畫2曙乙氧基-丙酸；3-(2，5-二曱基-4-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯基)-2，2-二曱基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2國基I-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基卜苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4-{2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基卜苯氧基)-乙酸；(4-{2-4-(4-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-2-曱基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{;3-4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；(2-甲基_4_[3-(4_萘-2-基-噻唑-2-基)-丙氧基]-苯氧基}-乙酸；(2-甲基_4-{4-[4-(4_三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[5-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{4-[4-(4-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基1-丁氧基}-2-曱基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丁氧基1-苯氧基}-乙酸；(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)畫乙酸；{5-環(huán)丙基-2-甲基-4曙[2-(4畫萘陽2-基-瘞喳畫2畫基)-乙氧基]-苯氧基卜乙酸；(5-環(huán)丙基-2-曱基-4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯基)-乙酸；{3-2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基-苯基}-乙酸；(3-{2-5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-環(huán)丙基_3-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{2-環(huán)丙基_3_[2_(4_茶_2_基_瘞哇_2_基)_乙氧基1_苯基}_乙酸；(〉環(huán)丙基_3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基)-苯基)曙乙酸；{4國環(huán)丙基-3-2-(4醒萘醒2-基-噻唑-2-基)-乙氧基卜苯基}-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-苯基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-甲基-2-{4-2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基1-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-(4-{2-[5-曱基-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基I-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；{4，-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基卜聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4，-三氟甲氧基-6-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基1-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4'-甲硫基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基卜聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸；{5-己-1-烯基-2-曱基-4-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；{5-呋喃-3-基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；{5-(6-甲氧基-他咬-3-基)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；{4-曱基-4'-丙氧基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基1-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{3'-氯-4'-甲氧基-4-曱基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噢唑-2-基曱氧基卜聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{5-苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸；{4'-乙?；?4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4'-二曱基氨基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基I-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-5-瘞吩-2-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸；{4-曱基-4'-甲硫基-6-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{3'-甲氧基-4-曱基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{2-曱基-5-吡咯烷-l-基_4-[4_(4_三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸；(±)-(4，-曱氧基-4-甲基-6-{1-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙酸；(4'-甲氧基-4-甲基-6-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙酸；(2-曱基-4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-5-乙烯基-苯氧基)-乙酸；{4'-甲氧基-4-甲基-6-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4'-甲氧基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4-曱基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；[4'-甲氧基-4-曱基-6-(4-對-甲苯基-噻唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基氧基卜乙酸；{6-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-4，-甲氧基-4-甲基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{6-4-(4-二乙基氨基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-4'-甲氧基-4-甲基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-4'-甲氧基-4-甲基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；[6-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-4'-甲氧基-4-甲基-聯(lián)苯-3-基氧基1-乙酸；[4'-曱氧基-4-曱基-6-(4-萘-2-基-噻唑-2-基曱氧基)-聯(lián)苯-3-基氧基1-乙酸；{4'-曱氧基-6-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4-曱基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{5-環(huán)丙基-2-甲基_4-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；{5-乙基-2-甲基_4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基卜苯氧基}-乙酸；4-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯氧基l-乙酸；2-(2,5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基卜乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；和2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基卜丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。在下面的實施例中對另一些優(yōu)選的式I的化合物詳細進行了描述。藥理學(xué)和實用性本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)PPAR的活性，并且因此可用于治療其中PPAR有助于所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀的疾病或病癥。本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療其中PPAR有助于所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。因此，該類化合物可用于治療或預(yù)防血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣^_化、動脈粥樣硬化生成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、高膽固醇血癥、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、惡病質(zhì)、HIV衰竭綜合征、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿耳茨海默病、厭食、神經(jīng)性厭食、食欲過盛、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、IBD(腸易激綜合征)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。優(yōu)選地用于治療或預(yù)防血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化生成、高甘油三酯血癥、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、癌癥、皮膚病癥、IBD(腸易激綜合征)、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。本發(fā)明的化合物還可用于治療長期危相、增加肌肉質(zhì)量和/或肌肉強度、增加瘦體重、維持中老年的肌肉強度和功能、增加肌耐力和肌肉功能、和逆轉(zhuǎn)或預(yù)防中老年的虛弱。另外，本發(fā)明的化合物還可在哺乳動物中用作降血糖藥用于治療和預(yù)防其中涉及葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素耐受性的病癥，例如l型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量受損(IGT)、空腹葡萄糖受損(EFG)和X綜合征。優(yōu)選1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量受損(IGT)和空腹葡萄糖受損(IFG)。根據(jù)前面所述的，本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或治療需要該類治療的個體的任何一種上述疾病或病癥的方法，該方法包括給所述個體施用治療有效量(見下文的"給藥和藥物組合物")的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。對于上面的任何應(yīng)用而言，所需劑量將根據(jù)給藥方式、所治療的具體病癥以及所需作用來變化。本發(fā)明還涉及i)用作藥物的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽；和ii)本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽用于制備預(yù)防或治療任何一種上述疾病或病癥的藥物的應(yīng)用。給藥和藥物組合物本發(fā)明的化合物通常以治療有效量通過現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何可接受的常規(guī)方式來進行給藥，其可以被單獨給藥或者與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥。治療有效量可以根據(jù)疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所用化合物的效力以及其它一些因素而在很寬的范圍內(nèi)進行變化。一般而言，表明在約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量下系統(tǒng)性給藥可以獲得令人滿意的結(jié)果。對于較大的哺乳動物，例如人而言，所示的日劑量為約0.5mg至約100mg，其方便地以例如多達每天四次的分開劑量或者以延遲形式給予。用于口服給藥的適宜單位劑型包含約1至50mg活性成分。本發(fā)明的化合物可以通過任何常規(guī)途徑以藥物組合物的形式進行給藥，特別是可以,皮腸道給藥，例如口服給藥，例如以片劑或膠嚢的形式#皮給藥，或者可以被胃腸外給藥，例如以可注射溶液或混懸液的形式被給藥，可以被局部給藥，例如以洗劑、凝膠、軟膏或霜劑的形式被給藥，或者可以以鼻用或栓劑形式進行給藥。包含游離或可藥用鹽形式本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方式，通過混合、制粒或包衣法來進行制備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢，其可包含活性成分和a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或4丐鹽和/或聚乙二醇；對于片劑而言，其還可包含c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可包含d)崩解劑，例如，淀粉類物質(zhì)、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物可以是等滲的含水溶液或混懸液，栓劑可以由脂肪乳液或混懸液來進行制備。所述組合物可以被滅菌和/或包含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，其還可包含其它有治療價值的物質(zhì)。用于經(jīng)皮應(yīng)用的適宜制劑包含有效量本發(fā)明的化合物與栽體。載體包括用于幫助通過宿主皮膚的藥理學(xué)可接受的可吸收的溶劑。例如，經(jīng)皮裝置為包含背襯層、包含所述化合物并任選地包含載體的儲庫、任選地包含的用于以受控和預(yù)定速率在長時間內(nèi)向宿主皮膚傳遞所述化合物的控速屏障、和確保該裝置保留在皮膚上的部件的繃帶形式。還可以使用基質(zhì)型經(jīng)皮制劑。用于局部應(yīng)用例如用于皮膚和眼睛的適宜制劑優(yōu)選地是現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的水溶液、軟膏、霜劑或凝膠。該類制劑可包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的本文所述的化合物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明的化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑聯(lián)合給藥(藥物組合)。因此，本發(fā)明還涉及藥物組合，如聯(lián)合制劑或藥物組合物(固定組合)，其包含l)上面所定義的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽；和2)至少一種選自如下的活性成分或其各自的可藥用鹽a)抗糖尿病藥如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑如磺酰脲類，例如，格列吡溱、格列本脲和瑪爾胰；促胰島素磺酰脲受體配體如氯茴苯酸類，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑如PTP-112;GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑如SB曙517955、SB-4195052、SB-216763、NN畫57隱05441和NN-57-05445;RXR配體如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑如BAYR3401;雙胍類如甲福明；ot-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-1才莫擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑如DPP728、LAF237(維達利汀(vildagliptin)-WO00/34241的實施例1)、MK-0431、沙利普汀(saxagliptin)、GSK23A;AGE斷裂劑(breaker);噻唑酮衍生物(格列酮)如吡格列酮、羅格列酮、或?qū)＠暾圵O03/043985中所述的(R)-l-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基),惡唑-4-基甲氧基-苯磺?；?，3-二氫-lH-吲哚-2-甲酸(實施例4的化合物19)、非格列酮型PPARy激動劑例如GI-262570;b)降血脂藥如3-羥基-3-曱基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀(vdostatin)、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他汀(rivastatin);角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來普汀(leptin)、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲味、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、千非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻-秦衍生物、氯瘞*、氬氯瘞溱、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如塞奧芬(thiorphan)、特塞奧芬(terteo-thiorphan)、SQ29072;ECE抑制劑例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;|3-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫革、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛齒酮受體拮抗劑；和醛甾酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類4以物和才莫擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群(Ximelagatran);i)醛甾酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氬鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；i)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆、抗雌激素劑、拓樸異構(gòu)酶l抑制劑、拓樸異構(gòu)酶ii抑制劑、微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼(N-(5-4-(4-甲基-哌嗪-l-基-甲基)-苯甲酰氨基I-2-曱基苯基〉-4-(3-吡^^)-2-嘧咬胺)(其在歐洲專利申請EP-A-0564409中被描述為實施例21)、或者4-曱基-N-[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基l-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯曱酰胺(其在專利申請WO04/005281中被描述為實施例92);和m)與5-HT3受體相互作用的物質(zhì)和/或與5-HT4受體相互作用的物質(zhì)，例如替加色羅(在美國專利No.5510353中被描述為實施例13)、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊；和任選的可藥用載體。最優(yōu)選的組合伴侶是替加色羅、伊馬替尼、維達利汀、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、羅格列酮或(R)-l-(4-[5-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基)-嗝唑-4-基甲氧基1-苯磺?；鶀-2,3-二氫-lH-吲咮-2-甲酸)、磺酰脲受體配體、阿利吉侖、纈沙坦、奧利司他或他汀類(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。優(yōu)選的藥物組合含有治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物與治療有效量的上述其它治療劑的組合，例如各自采用如現(xiàn)有技術(shù)所報道的有效治療劑量。組合伴侶(1)和(2)可以在一個組合單元劑型中或在兩個分開的單元劑型中一起、依次或分別給藥。單元劑型還可以是固定組合。由通用名或商品名所確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可從標準著作"默克索引，，或"醫(yī)師案頭參考，，(尸/^s/"VmSZ)^A:/^/erew")的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(例i口PatentsInternational(例3口IMSWorldPublications)或CurrentDrugs)中獲知。其相應(yīng)內(nèi)容引入本文作為參考。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員均完全能夠確定這些活性成分，并且基于這些參考文獻，同樣能夠制備并在體外和體內(nèi)標準測試;f莫型中測試藥物的適應(yīng)癥和性質(zhì)。在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物(固定組合)，其包含治療有效量的本文所述的化合物與治療有效量的至少一種選自上述a)至m)的活性成分或各自的可藥用鹽的組合。本文所述的藥物組合物或組合可用于制備治療下列疾病的藥物血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿耳茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(腸易激綜合征)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、其中涉及葡萄糖耐量受損、高血糖和胰島素耐受性的病癥，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量受損(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)、和X綜合征。該類治療劑包括雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑、胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑如磺酰脲類，例如，格列吡溱和瑪爾胰；促胰島素磺酰脲受體配體，如氯茴苯酸類，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑、GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑或RXR配體；雙胍類，如甲福明；oc-糖苷酶抑制劑，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)、GLP-1類似物，如Exendin-4和GLP-1模擬物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑，例如異亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide);DPP728和LAF237，降血脂藥，如3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟吲哚他汀(fluindostatin)和利伐他??；角鯊烯合成酶抑制劑；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體、考來烯胺、貝特類、煙酸和阿司匹林。本發(fā)明化合物可以與其它活性成分同時、在其之前或之后通過相同或不同的給藥途徑單獨給藥或者在同一藥物制劑中一起給藥。本發(fā)明還提供了藥物組合，例如藥盒，其包含a)第一藥物，它是本文公開的游離或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，和b)至少一種共同藥物。藥盒可以包含其用藥指導(dǎo)。這里所用的術(shù)語"共同給藥，，或"聯(lián)合給藥"等意欲涵蓋對同一患者施用所選擇的治療劑，并且還意欲包括其中各藥物不一定借助相同給藥途徑或者同時給藥的治療方案。這里所用的術(shù)語"藥物組合"表示混合或組合一種以上活性成分所得的產(chǎn)品，包括活性成分的固定組合與非固定組合。術(shù)語"固定組合，，意味著活性成分，例如式I化合物和共同藥物以單一實體或劑型形式同時對患者給藥。術(shù)語"非固定組合"意味著活性成分，例如式I化合物和共同藥物作為單獨的實體同時、共同或依次對患者給藥，沒有具體的時間限制，其中這類給藥在患者機體中提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如施用三種或三種以上活性成制備本發(fā)明化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法。在所述反應(yīng)中，可能有必要保護反應(yīng)活性官能團例如羥基、氨基、亞氨基、硫羥基或羧基(當(dāng)在終產(chǎn)物中需要這些基團時)以避免它們不利地參與反應(yīng)?？梢园凑諛藴蕦嵺`使用常規(guī)保護基團，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"有機化學(xué)中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)"，JohnWileyandSons,1991。其中R4為環(huán)狀(例如環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基)的式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖Ia和Ib中所示的那樣進行處理來進行制備反應(yīng)流禾呈圖la(i)Q(2)其中n、p、R"R2、R3、R4、R5、Rg、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義；Q是鹵素，優(yōu)選C1、I或Br?；衔?是通過將式1的化合物與鹵素(Q)(例如Br2等)在適宜的酸性條件(例如乙酸等)下在適宜的溶劑(例如二氯甲烷等)中進行反應(yīng)來形成的。該反應(yīng)是在約10至約50t:的溫度范圍內(nèi)進行的并且歷時約12小時完成。反應(yīng)流程圖lb<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中n、p、R!、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義且R2'選自<:2_6鏈烯基、環(huán)丙基、<:6.1()芳基和<:5_1()雜芳基。Q是鹵素，優(yōu)選C1、I或Br;并且R^獨立地選自氫、C,.6烷基，或者R^基團可以被環(huán)化。式I的化合物優(yōu)選地是通過將式2的化合物與式3的化合物在存在適宜催化劑(例如Pd(Ph3)4等)、適宜堿(例如Na2C03等)和適宜溶劑(例如水、乙醇、DME等以及其混合物)的情況下進行反應(yīng)來制備的。該反應(yīng)是在約120至約200X:(微波)的溫度范圍內(nèi)進行的并且歷時約20分鐘完成或者在常規(guī)加熱溫度下進行相應(yīng)時間。其中Ri為-X^R9Rn)X2C02Rn(如下所示)、-X^CRqRkjXzCOzRh和-XjOCI^RkjXzCOzRu的式I的化合物(其中對于轉(zhuǎn)換為式I化合物中的氫的式4的化合物而言Rn是烷基，例如甲基或乙基)可以通過如反應(yīng)流程圖2所示的那樣進行處理來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中n、p、R，、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、X，、X2、Y、Z和W如式I中所定義。式I的化合物是通過將式4的化合物在存在適宜堿(例如氫氧化鋰等)和適宜溶劑(例如THF、水等)的情況下進行反應(yīng)來制備的。該反應(yīng)是在約0'C至約50X:的溫度范圍內(nèi)進行的并且歷時約30小時完成。式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖3中所示的那樣進行處理來制備反應(yīng)流程圖3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中n、p、R"R2、R3、R4、R5、&、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義；Q是鹵素，優(yōu)選C1、I或Br?；衔颕是通過將式5的化合物與式6或式7的化合物(其中OMs是曱磺酸酯，其用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的甲磺?；瘲l件由相應(yīng)醇形成)進行反應(yīng)來形成的。該反應(yīng)在存在適宜溶劑(例如乙腈、丙酮等)、適宜無機堿(例如CS2C03等)的情況下進行。該反應(yīng)是在約10至約80'C的溫度范圍內(nèi)進行的并且歷時約12小時完成。式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖4中所示的那樣進行處理來進行制備其中n、p、R,、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義。通過將式5的化合物與式8的化合物進行反應(yīng)來形成式I的化合物。該反應(yīng)是在存在適宜溶劑(例如DCM、THF等)、適宜活化試劑(例如三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯等)的情況下進行的。該反應(yīng)在約0至約30。C的溫度范圍內(nèi)進行并且歷時約12小時完成。式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖5中所示的那樣進行處理來進行制備其中n、p、R!、R2、R3、R4、Y和Z如發(fā)明概述中式I中所定義；Q是鹵素，優(yōu)選C1、I或Br。式11和12的化合物是通過將式5的化合物分別與式9或10的化合物進行反應(yīng)來形成的。該反應(yīng)是在存在適宜溶劑(例反應(yīng)流程圖4We《w《反應(yīng)流程圖5如乙腈、丙酮等)、適宜無積減(例如CS2C03、K2C03等)的情況下進行的。該反應(yīng)在約10至約100。C的溫度范圍內(nèi)進行并歷時約24小時完成。式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖6中所示的那樣進行處理來進行制備反應(yīng)流程圖6如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(11)其中n、p、R，、R2、R3、R4、Y和Z如發(fā)明概述中式I中所定義；Q是卣素，優(yōu)選C1、I或Br。式12的化合物是通過將式11的化合物與適宜反應(yīng)物(例如氰化鈉、氰化鉀等)在適宜溶劑(例如DMF、DMSO、乙醇、水等)中進行反應(yīng)來形成的。該反應(yīng)在約0至約100。C的溫度范圍內(nèi)進行并歷時約12小時完成。式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖7a和7b中所示的那樣進行處理來進行制備反應(yīng)流程圖7a(12)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(13)反應(yīng)流程圖7b(12)其中n、p、R"R2、R3、R4、Y和Z如發(fā)明概述中式I中所定義。式13的化合物是通過將式12的化合物與適宜溶劑(例如DMF等)和適宜試劑(例如硫代乙酰胺等)在適宜的酸性條件(例如HC1等)下進行反應(yīng)來形成的。該反應(yīng)在約0至約120。C的溫度范圍內(nèi)進行并歷時約6小時完成?；蛘?，可以通過將式12的化合物與適宜溶劑(例如吡啶等)和適宜試劑(例如H2S等)在適宜的堿性條件(例如三乙胺等)下進行反應(yīng)來形成式13的化合物。該反應(yīng)在約0至約50。C的溫度范圍內(nèi)進行并歷時約6小時完成。式14的化合物是通過將式12的化合物與適宜溶劑(例如曱醇、乙醇等)和適宜試劑(例如112804/水等)進行反應(yīng)來形成的。該反應(yīng)在約0至約50。C的溫度范圍內(nèi)進行并歷時約24小時完成。式I的化合物可以通過如反應(yīng)流程圖8中所示的那樣進行處理來進行制備反應(yīng)流程圖8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中n、p、R2、R3、R4、R5、&、Y、Z和W如發(fā)明概述中式I中所定義；Q是卣素，優(yōu)選C1、I或Br。通過將式13或14的化合物與式15的化合物在任選地存在適宜溶劑(例如乙醇等)的情況下進行反應(yīng)來形成式I的化合物。該反應(yīng)在約50至約120'C的溫度范圍內(nèi)進行并歷時約24小時完成。詳細的反應(yīng)條件如下文實施例所述。其它制備本發(fā)明化合物的方法使游離堿形式的化合物與可藥用無機或有機酸反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽?；蛘?，使游離酸形式的化合物與可藥用無機或有機堿反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽。或者，可以使用起始材料或中間體的鹽來制備本發(fā)明化合物的鹽形式。從相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式可以分別制備本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式。例如，用適宜的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理，可以將本發(fā)明化合物的酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。用適宜的酸(例如鹽酸等)處理，可以將本發(fā)明化合物的堿加成鹽形式轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。在適宜的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0至80°C下，用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理，可以從本發(fā)明化合物的N-氧化物制備本發(fā)明化合物的未氧化形式。借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法可以制備本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物(例如關(guān)于進一步的細節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)。例如，使未衍生化的本發(fā)明化合物與適宜的氨基甲?；噭?例如l，l-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸對硝基苯基酯等)反應(yīng)，可以制備適當(dāng)?shù)那绑w藥物。的衍生物。可用于產(chǎn)生和除去保護基團的技術(shù)的詳細說明可以參見T.W.Greene,"有機化學(xué)中的保護基團(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)",第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。水合物)。使用有機溶劑如二噁烯、四氫呋喃或曱醇，從水/有機溶劑混合物中重結(jié)晶，可以適宜地制備本發(fā)明化合物的水合物。使化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)生成一對非對映異構(gòu)化合物，分離非對映異構(gòu)體并回收旋光純的對映異構(gòu)體，可以將本發(fā)明化合物制成它們的單一立體異構(gòu)體。盡管使用本發(fā)明化合物的共價非對映異構(gòu)體衍生物也可以進行對映異構(gòu)體的拆分，但優(yōu)選可離解的配合物(例如結(jié)晶性非對映異構(gòu)體鹽)。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)活性等)，利用這些不同可以容易地分離。非對映異構(gòu)體可以借助色語法分離，或者優(yōu)選通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)來分離。然后借助任意不會導(dǎo)致外消旋化的實用手段回收旋光純的對映異構(gòu)體以及拆分劑。可用于從外消旋混合物中拆分化合物的立體異構(gòu)體的技術(shù)的更詳細說明可以參見JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"對映異構(gòu)體,夕卜消旋體以及拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWileyandSons,Inc.,1981?？傊?，制備式I化合物的方法可包括(a)反應(yīng)流^_圖1至8的方法；和(b)任選地將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(c)任選地將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選地將本發(fā)明化合物的未氧化形式轉(zhuǎn)化為可藥用的N-氧化物；(e)任選地將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為其未氧化的形式；(f)任選地從異構(gòu)體混合物中拆分出本發(fā)明化合物的單一異構(gòu)體；(g)任選地將未衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的前體藥物衍生物；和(h)任選地將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為其未衍生化的形式。如果沒有具體描述起始材料的生產(chǎn)，則這些化合物是已知的或者可以類似于本領(lǐng)域已知的方法或如下文實施例所公開的方法加以制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會到，上迷轉(zhuǎn)化僅僅是本發(fā)明化合物的制備方法的示例，其它眾所周知的方法可類似地^f皮采用。實施例下列中間體和實施例進一步例證但不限制本發(fā)明，它們闡述了本發(fā)明式I化合物的制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>中間體5:(2-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯。步驟A:將(3-羥基-笨基)-乙酸(10g，65.7mmol)溶解于EtOH(50mL)中。加入催化量的亞硫酰氯(約0.5mL)并將該溶液在室溫下攪拌6小時。在真空下除去溶劑，從而得到(3-羥基-苯基)-乙酸乙酯1(11.8g，定量的):MS計算值C10H13O3(M+H+)181.1，實測值181.0。步驟B:將(3-羥基-苯基)-乙酸乙酯1(5.93g，32.9mmol)和咪唑(6.72g，98.7mmol)溶解于DMF(16mL)中并將其在室溫下攪拌10分鐘。然后，緩慢加入溶解于DMF(4mL)中的TBDMSC1(7.44g，49.4mmol)并將該混合物在室溫下攪拌一夜。然后，加入水(50mL)并將該混合物用乙醚萃取兩次。將有機層合并，用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到油狀物形式的[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基I-乙酸乙酯2:JH-NMR(400MHz，CDC13)5=6.97(t，J-7.8Hz，1H),6.67(d，J-7.6Hz,1H)，6.59(s，1H)，6.54(d，J=8.1Hz，1H)，3.95(q，J=7.1Hz，2H)，3.35(s，2H)，1.05(t，J=7.1Hz，3H)，0.79(s，9H)，0.00(s，6H);MS計算值C16H2703Si(M+H+)295.2，實測值295.1。步驟C:將[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基卜乙酸乙酯2(9.20g，31.2mmol)和醋酸鉀(3.10g，31.2mmol)溶解于乙酸(120mL)中并將其冷卻至15°C。以將其溫度保持在大約15。C的速度向其中加入溶解于HOAc(60mL)中的溴(1.60mL，31.2mmol)，然后，將該混合物在這一溫度下攪拌2小時。將不溶的鹽濾出并將該溶液濃縮。將剩余物吸收于乙醚中并用飽和碳酸氫鹽、水和鹽水對其進行洗滌。將有機層用MgS04干燥，過濾，濃縮。將剩余物用快速柱色鐠進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的[2-溴-5-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基卜乙酸乙酯3:，H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.19(d，J=8.6Hz，1H)，6.61(d，J=2.9Hz，1H)，6.44(dd，J=8.6Hz，J-2.9Hz，1H)，3.99(q，J=7.1Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.07(t，J=7.1Hz，3H)，0.78(s,9H),0.00(s，6H);MS計算值C16H2603BrSi(M+H+)373.1,實測值373.0。步驟D:將[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基l-乙酸乙酯3(1.00g，2.68mmol)、磷酸鉀(1.99g,9.38mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.35g，4.02mmol)溶解于曱苯(12mL)中。向其中加入三環(huán)己基膦(0.23g，0.80mmo1)、醋酸把(0.09g，0.40mmol)和水(0.6mL)并將該混合物加熱至100。C過夜。然后，將該混合物用EtOAc(160mL)稀釋并依次用水和鹽水洗滌。將有才幾層用MgS04干燥，過濾，濃縮，得到無色油狀物形式的[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-環(huán)丙基-苯基-乙酸乙酯4粗品^-NMR(400MHz,CDC13)5=6.91(d，J=8.3Hz，1H)，6.72(d,J=2.6Hz,1H)，6.65(dd,J=8.3Hz，J=2.6Hz，1H)，4.15(q，J=7.1Hz，2H)，3.76(s，2H),1.84(m，1H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.87(m，2H)，0.57(m，2H)，0.00(s，6H);MS計算值C19H3103Si(M+H+)335.2，實測值335.1。步驟E:將[5-0k-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-環(huán)丙基-苯基-乙酸乙酯4粗品溶解于THF(5mL)和TBAF(5mL)的混合物中并將其在室溫下攪拌90分鐘。加入水(75mL)并將該混合物用EtOAc(100mL)萃取兩次。將有才幾層合并，用0.1MHC1和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮。將剩余物用反相HPLC進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，從而得到油狀物形式的(2-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸乙酯5:JH-NMR(400MHz，CDC13)5=6.92(d，J=8.3Hz，1H)，6.71(d，J=2.6Hz,1H)，6.64(dd，J=8.3Hz，J=2.6Hz，1H)，4.16(q，J=7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.80(m，1H),1.25(t，J=7.1Hz，3H)，0.85(m，2H),0.55(m，2H);MS計算值C13H1703(M+H)221.1，實測值221.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>中間體10:(3-環(huán)丙基-5-幾基-苯基)-乙酸曱酯。步驟A:將(3,5-二羥基-苯基)-乙酸(5g，29.7mmol)溶解于MeOH(30mL)中。加入催化量的亞硫酰氯(約0.25ml)并將該溶液在室溫下攪拌一夜。在真空下除去溶劑，從而得到(3，5-二羥基-苯基)-乙酸曱酯6(5.44g，定量的)MS計算值C9H04(M+H+)183.1，實測值183.0。步驟B:將(3，5-二羥基-苯基)-乙酸曱酯6(2.50g，13.9mmol)和咪唑(3.78g，55.5mmol)溶解于DMF(10mL)中并將其在室溫下攪拌10分鐘。然后，緩慢加入溶解于DMF(4mL)中的TBDMSC1(1.67g，11.1mmol)并將該混合物在室溫下攪拌8小時。然后，加入水(50mL)并將該混合物用乙醚萃取兩次。將有機層合并，用水和鹽水洗涂，用MgS04干燥，過濾，濃縮。將該粗品溶解于DCM/己烷1:9中并對其進行過濾，從而得到無色油狀的二硅烷基化的副產(chǎn)物和[3-Ck-丁基-二曱基-硅烷氧基)-5-羥基-苯基-乙酸甲酯7的混合物:MS計算值C15H2504Si(M+H+)297.1，實測值297.1。步驟C:將[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-羥基-苯基-乙酸甲酯7(1.81g,6.1mmol)和三乙胺(0.85mL，6.1mmol)溶解于DCM(30mL)中并將其冷卻至0'C。向其中滴加溶解于DCM(20mL)中的三氟甲磺酸酐(1.03mL，6.1mmo1)，然后，將該混合物在0。C下攪拌3小時。將該溶液用飽和碳酸氫鹽、水和鹽水洗滌。將有機層用MgS04干燥，過濾，濃縮。將剩余物用快速柱色譜進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的[3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-5-三氟曱磺酰氧基-苯基]-乙酸曱酯8:'H國匪R(400MHz，CDC13)5=6.61(s，1H)，6.58(s，1H),6.44(s，1H)，3.49(s，3H)，3.37(s，2H)，0.76(s，9H)，0.00(s，6H);MS計算值C16H24F306SSi(M+H+)429.1，實測值429.1。步驟D:將[3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-5-三氟曱磺酰氧基-苯基l-乙酸甲酯8(0.5g,1.13mmol)、磷酸鉀(0.84g，3.96mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.13g，1.472mmol)溶解于曱苯(6mL)中。加入三環(huán)己基膦(32mg，0.11mmol)、醋酸把(13mg，0.06mmol)和水(0.3mL)并將該混合物加熱至100。C過夜。然后，將該混合物用EtOAc(100mL)稀釋并依次用水和鹽水進行洗滌。將有機層用MgS04千燥，過濾，濃縮，從而得到無色油狀物形式的3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-5-環(huán)丙基-苯基l-乙酸甲酯9粗品MS計算值C18H2903Si(M+H+)321.2，實測值321.1。步驟E:將[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-環(huán)丙基-苯基卜乙酸曱酯9(0.22g，0.69mmol)溶解于THF(5mL)和TBAF(5mL)的混合物中并將其在室溫下攪拌卯分鐘。加入水(75mL)并將該混合物用EtOAc(100mL)萃取兩次。將有機層合并，用0.1MHC1和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮。將剩余物用反相HPLC進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，從而得到油狀物形式的(3-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-乙酸甲酯10:^-NMR(400MHz,CDC13)5=6.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，3.69(s，3H)，3，53(s，2H)，1.81(m，1H)，0.92(m，2H)，0.66(m，2H);MS計算值C12H1503(M+H+)207.1，實測值207.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>中間體12和13:(4-溴-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯和(2-溴-3-羥基-苯基)-乙酸曱酯。步驟A:將(3-羥基-苯基)-乙酸(3.0g,19.7mmol)溶解于MeOH(50mL)中。加入催化量的亞硫酰氯(約0.1mL)并將該溶液在室溫下攪拌6小時。在真空下除去溶劑，從而得到(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯11(3.2g，定量的)MS計算值C9H"03(M+H+)167.1,實測值167.0。步驟B:將叔-丁基胺(5mL，48mmol)溶解于曱苯(40mL)中并將其冷卻至-30X:，然后向其中滴加溴(1.2mL,24mmol)并將其在-30。C下攪拌0.5小時。將該混合物冷卻至-78。C，向其中滴加(3-羥基-苯基)-乙酸曱酯11(4g，24mmol)在DCM(20mL)中的溶液并將其在室溫下攪拌16小時。加入1NHC1(20mL)并將該混合物用DCM(50mL)萃取，用飽和NaHC03溶液(50mL)、然后用鹽水(20mL)進行洗滌。將有才幾層用MgS04干燥，過濾，濃縮。對該區(qū)域異構(gòu)體進行分離并用反相HPLC進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，從而得到(4-溴-3-羥基-苯基)-乙酸曱酯12:'H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.39(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=2.0Hz，1H)，6.73(dd，J=2.0，8.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.55(s,2H);MS計算值C9H1()Br03(M+H+)244.9，實測值245.0和(2-溴-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯13:^-NMR(400MHz，CDC13)5=7.17(t，J=8.0Hz，1H)，6，94(dd，J=1,2，8.0Hz,1H),6.86(dd,J=1.2，8.0Hz，1H)，3.79(s,2H)，3.72(s，3H);MS計算值C9H10BrO3(M+H+)244.9，實測值245.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>中間體16:(4-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯。步驟A:將(4-溴-3-羥基-苯基)-乙酸曱酯12(751mg，2.09mmol)和TBDMSCI(346mg，2.30mmol)溶解于DCM(4mL)中。加入三乙胺(0.44mL，3.13mmol)和DMAP(25mg,0.21mmol)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。加入水(IOmL)并將該混合物用DCM進行萃取。將有機層用INHC1和鹽水進行洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮，用快速柱色譜對其進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到油狀物形式的[4-溴-3-0k-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸曱酯14:MS計算值C15H24Br03Si(M+H+)359.1，實測值359.0。步驟B:將[4-溴-3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基l-乙酸甲酯14(663mg，1.85mmol)、磷酸鉀(1.37g，6.47mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.19g,2.22mmol)溶解于甲苯(40mL)中。加入三環(huán)己基膦(42mg，0.18mmol)、醋酸鈀(26mg，0.09mmol)和水(2mL)并將該混合物加熱至100。C過夜。將該混合物用EtOAc(160mL)稀釋并依次用水和鹽水進行洗滌。將有機層用MgS04千燥，過濾，濃縮，用快速柱色謙對其進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的[3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-環(huán)丙基-苯基卜乙酸甲酯15:H-匪R(400MHz,CDC13)5=6.77(d，J=2.4Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.67(s，3H),3.53(s，2H)，2.10(m，1H)，1.03(s，9H)，0.89(m，2H)，0.61(m，2H)，0.23(s，6H);MS計算值C18H2903Si(M+H+)321.2,實測值321.1。步驟C:將[3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-環(huán)丙基-苯基卜乙酸曱酯15(479mg，1.49mmol)溶解于THF(20mL)和TBAF(1.8mL，1.79mmol)的混合物中并將其在室溫下攪拌90分鐘。加入1NHC1(40mL)并將該混合物用EtOAc(40mL)進行萃取。將有機層用INHC1和鹽水進行洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮，得到油狀物形式的(4-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸曱酯16(0.42g，定量的)'H畫匪R(400MHz，CDC13)5=7.00(d，J=7.6Hz，1H)，6.79(d,J=1.6Hz，1H)，6.75(dd，J=1.6，7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，1.79(m，1H)，0.95(m，2H)，0.63(m，2H)。MS計算值C12H1503(M+H+)207,1,實測值207.0。17中間體I7:(2-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸曱酯。按照中間體16的方法，只是用溴化物13代替溴化物12,制得澄清液體形式的標題化合物，H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.12(t，J=1.6Hz，1H),6.82(dd，J=1.2，8.4Hz，1H)，6.78(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.70(s，3H)，1.62(m，1H)，1.10(m，2H)，0.63(m，2H)。MS計算值C12H1503(M+H+)207.1，實測值207，0。中間體20:(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸曱酯。步驟A:將(2-曱基苯氧基)乙酸乙酯(66.03g，340mmol)溶解于二氯乙烷(400mL)中。加入氯化鋁(100.02g，750mmol)并將該淺褐色混合物在室溫下攪拌10分鐘。用加料漏斗向其中滴加乙酰氯(35mL，493mmol)。調(diào)節(jié)加入速率以維持相對緩慢的氯化氫排放。使所得的深褐色溶液冷卻至室溫，然后將其傾倒到300g碎水上。將該混合物用DCM(300mL)稀釋并依次用水、飽和NaHC03溶液、水、飽和NHUC1溶液和鹽水進行洗滌。將有機層用Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到褐色油狀物形式的18，其固化為結(jié)晶性物質(zhì)，H陽匪R(400MHz，CDC13)5=7.79(d，J=2.0Hz，1H)，7.77(dd,J=2.0，8.4Hz，1H)，6.69(d，J=8.4Hz，1H)，4.71(s，2H),4.26(q，J=7.2Hz，2H)，2.54(s，3H),2.32(s，2H)，1.29(t，J=7.2Hz，3H)。步驟B:將(4-乙?；?2-曱基-苯氧基)-乙酸乙酯18(76.5g，324mmol)、77%mCPBA(100.3g，407mmol)和p-TsOH(13g,68mmol)在二氯乙烷(450mL)中加熱至50'C達30小時。然后，將該反應(yīng)混合物用1MKI(2x500mL)和NaHS03(2x500mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到褐色糖漿形式的19。步驟C:將(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯19(得自上面的步驟B)在無水MeOH(400mL)中的溶液與0,5MNaOMe在MeOH中的溶液(650mL，325mmol)合并并將其在室溫下攪拌2小時。將該溶液用1MHC1中和并用H20(2x500mL)對其進行洗滌。將有機層干燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到淺褐色固體形式的20:iH-NMR(400MHz，CDC13)5=6.58(d，J=2.8Hz,1H)，6.54(d，J=8.4Hz)，6.50(dd，J=2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H)。MS計算值C10H13O4(M+H+)197.1，實測值197.4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>中間體24:(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸曱酯。步驟A:將中間體20(5g,26mmol)溶解于DCM(100mL)中。向其中滴加位于DCM(20mL)中的溴(1.44mL，28mmol)并將其在室溫下攪拌2小時。將該混合物用飽和NaHC03水溶液(2xl00mL)和鹽水(20mL)進4亍洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮。將殘余物用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到21(5-溴-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯'H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.01(s，1H)，6.98(s，1H)，5.31(s，1H)，4.74(s，2H)，3.97(s，3H)，2.39(s，3H);MS計算值C10H12BrO4(M+H+)275.0,實測值297.0(M+Na+)。步驟B:將((5-溴-4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯21(25.5mmol)和TBDMSC1(4.23g,28.0mmol)溶解于DCM(100mL)中。加入三乙胺(5.4mL，38.2mmol)和DMAP(311mg，2.5mmol)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用1NHC1和鹽水進行洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮，用快速柱色語對其進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到油狀物形式的[5-溴-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-曱基-苯氧基-乙酸甲酯22:MS計算值C16H26Br04Si(M+H+)389.1，實測值389.0。步驟C:將[5-溴-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-曱基-苯氧基-乙酸曱酯22(2.75g，7.0mmol)、磷酸鉀(5.2g，24.5mmol)和環(huán)丙基硼酸(0.72g，8.4mmol)溶解于甲苯(80mL)中。加入三環(huán)己基膦(157mg，0.7mmol)、醋酸4巴(98mg，0.35mmol)和7jC(4mL)并將該混合物加熱至IOO'C過夜。將該混合物用EtOAc(140mL)稀釋并依次用水和鹽水進行洗滌。將有機層用MgS04干燥，過濾，濃縮，得到4-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯氧基-乙酸甲酯23粗品，將其直接用于下一步MS計算值C19H3104Si(M+H+)351.2，實測值351.2。步驟D:將[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-環(huán)丙基-2-曱基-苯氧基卜乙酸曱酯23(1.0g，3.1mmol)溶解于THF(30mL)和TBAF(3.7mL，3.7mmol)的混合物中并將其在室溫下攪拌卯分鐘。加入1NHC1(40mL)并將該混合物用EtOAc(40mL)進行萃取。將有機層用1NHC1和鹽水進行洗滌，用MgS04干燥，過濾，濃縮。將殘余物用己烷進行研磨，從而得到米白色粉末形式的(5-環(huán)丙基-4-幾基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯24:'H-NMR(400MHz，CDC13)5=6.67(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，2.22(s，3H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.59(m，2H)。MS計算值C13H1704(M+H+)237.1,實測值237.0。中間體25:(4-羥基-苯氧基)-乙酸曱酯。將(4-羥基-苯氧基)-乙酸(10.98g，65.3mmol)溶解于甲醇(50mL)中。加入催化量的濃硫酸(0.2mL)并將該混合物加熱至回流過夜。冷卻，用固體NaHC03和活性炭處理，用MgS04干燥，過濾，濃縮，得到一種白色固體(12.86g，定量的)^-醒R(400MHz，CDC13)5=7.80(d，J=9.2Hz，2H)，6.75(d，J=9.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H)。MS計算值C9Hn04(M+H4)183.1,實測值183.0。中間體26:(3-環(huán)丙基-4-輕基-苯氧基)-乙酸曱酯。按照中間體24的操作，只是在步驟A中用中間體25代替中間體20，制得透明固體形式的標題化合物^H-NMR(400MHz,CDC13)5=6.77(dd，J=1.2，7.6Hz，1H)，6.68(m，2H)，4.56(s,2H)，3.80(s，3H)，1.81(m，1H)，0.96(m，2H)，0.64(m，2H)。MS計算值C12H1504(M+H+)223.1，實測值223.0。中間體28:2-(4-羥基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯。步驟A:將4-(節(jié)氧基)苯酚(5.0g，25mmol)溶解于DMF(40mL)中。在將其保持在室溫下的同時分批向該溶液中加入NaH(60%分散體，1.1g，27.5mmol)。在將該混懸液在室溫下攪拌30分鐘后，向其中滴加oc-溴代異丁酸甲酯(9.05g，50mmol)。將該混合物在50'C下攪拌3小時，然后將其濃縮。將剩余物用水(200mL)稀釋并用EtOAc(3x150mL)進行萃取。將有機層分離出來并用MgS04對其進行干燥，過濾，濃縮。將該粗品用快速柱色譜進行純化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度洗脫)，得到澄清的油狀物形式的2-(4-節(jié)氧基-苯氧基)-2-曱基-丙酸甲酯27:^-NMR(400MHz，CDC13)5=7.44-7.33(m，5H)，6.85(m，4H)，5.01(s，2H)，3.78(s，3H)，1.55(s，6H)。MS計算值C18H2104(M+H+)301.1，實測值301.4。步驟B:將2-(4-千氧基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯27(0.5g，1.7mmol)溶解于EtOH(15mL)中。在加入催化量的鈀(0)披炭后，對該混合物施加1atm的氬氣壓力并將其在室溫下攪拌5小時。然后，將該混合物用Celite545過濾，除去溶劑并將剩余物在高真空下干燥，從而得到褐色油狀物形式的2-(4-羥基-苯氧基)-2-曱基-丙酸甲酯28:，H-NMR(400MHz，CDC13)5=6.76(d，J=9.0Hz，2H)，6.69(d，J=9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.53(s，6H)。MS計算值CuH,304(M+H+)211.1，實測值211.3。Br''A。H步驟&<^祉步驟B^SM202930疏代乙酰胺/WL步驟C31中間體31:[2-甲基-4-(2-硫代氨基曱?；?乙氧基)-苯氧基-乙酸甲酯。步驟A:將(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸曱酯20(3.0g，15.3mmol)和1，2-二溴乙烷(13.2mL，153mmol)溶解于無水丙酮(IOOmL)中。加入Cs2C03(25g，76.5mmol)并將該混合物在回流下加熱16小時。將該混合物冷卻，過濾，濃縮，用快速柱色語對其進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到白色粉末形式的[4-(2-溴-乙氧基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸曱酯29:iH-NMR(400MHz,CDC13)5=6.70(s,1H)，6.59(m,2H)，4.53(s，2H)，4.15(t，J=6.4Hz，2H)，3，73(s，3H),3.53(t，J=6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)。MS計算值C12H16Br04(M+H+)303.0,實測值303.0。步驟B:將[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基卜乙酸曱酯29(100mg,0.33mmol)和NaCN(16mg，0.33mmol)溶解于DMSO(3mL)中并將其在室溫下攪拌6小時。將該混合物用水(10mL)稀釋并用EtOAc(3x10mL)進行萃取。將有才幾層合并，用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，從而得到[4-(2-氰基-乙氧基)-2-曱基-苯氧基卜乙酸曱酯30粗品tH-NMR(400MHz，CDC13)5=6.89(s，1H)，6.58(s，2H)，4.53(s，2H)，4.06(t，J=6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.71(t，J=6.4Hz,2H),2.20(s，3H)。MS計算值C13H15N04(M+H+)250.1，實測值250.1。步驟C:將[4-(2-氰基-乙氧基)-2-曱基-苯氧基-乙酸曱酯30(236mg，0.95mmol)和硫代乙酰胺(178mg，2.37mmol)溶解于二曱基曱酰胺(0.8mL)中。加入HC1(0.9mL4N的二嚅烷溶液，3.61mmol)并將該混合物在100'C下加熱2小時。將該混合物冷卻，將其傾倒到飽和NaHC03溶液(50mL)中并用EtOAc(50mL)對其進行萃取。將有機層用水、然后用鹽水洗滌，干燥(MgSCXO，過濾并對其進行蒸發(fā)，從而得到紅色油狀物形式的[2-曱基_4-(2-硫代氨基曱?；?乙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯31。MS計算值C13H18N04S(M+H+)284.1，實測值284.1。中間體32:[2-曱基-4-(3-硫代氨基曱酰基-丙氧基)-苯氧基]-乙酸曱酯。按照中間體31的操作，只是用1,3-二溴丙烷代替l，2-二溴乙烷，制得紅色油狀物形式的標題化合物MS計算值d4H2oN04S(M+H+)298.1，實測值298.1。中間體33:[2-甲基-4-(3-疏代氨基曱?；?丙氧基)-苯氧基I-乙酸曱酉旨。按照中間體31的操作，只是用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得紅色油狀物形式的標題化合物！H-NMR(400MHz，CDC13)5=6.65(s，1H)，6.56(m，2H)，4.52(s，2H)，3.86(t，J=6.4Hz，2H)，3.72(s,3H)，2.67(t，J=7.2Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.88(m，2H)，1.75(m，3H)。MS計算值C15H22N04S(M+H+)312.1，實測值312.1。中間體34:5-環(huán)丙基-2-甲基-4-(2-硫代氨基甲?；?乙氧基)-苯氧基-乙酸曱酯。按照中間體31的操作，只是用(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯24代替(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸曱酯20，制得紅色油狀物形式的標題化合物。MS計算值C，6H22N04S(M+H+)324.1，實測值324.1。中間體35:[3-(2-硫代氨基甲?；?乙氧基)-苯基卜乙酸甲酯。按照中間體31的操作，只是用(3-羥基-苯基)-乙酸甲酯11代替(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸曱酯20，制得紅色油狀物形式的標題化合物^畫NMR(400MHz,CDC13)5=7.12(t,J=8.8Hz，1H)，6.76(m，3H)，4.13(t，J=6.4Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.53(m，3H)，2.76(t，J=6.4Hz，1H)。MS計算值C12H16N03S(M+H+)254.1，實測值254.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>中間體36:[4-環(huán)丙基-3-(2-硫代氨基甲?；?乙氧基)-苯基I-乙酸甲酯。按照中間體31的操作，只是用(4-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯16代替(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得紅色油狀物形式的標題化合物。MS計算值dsH2oN03S(M+H+)294.1，實測值294.1。中間體37:2-環(huán)丙基-3-(2-硫代氨基甲?；?乙氧基)-苯基-乙酸曱酯。按照中間體31的操作，只是用(2-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-乙酸甲酯17代替(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得紅色油狀物形式的標題化合物。MS計算值C,sH2oN03S(M+H+)294.1，實測值294.1。中間體38:2-甲基-2-[4-(2-硫代氨基甲?；?乙氧基)-苯氧基卜丙酸甲酯。按照中間體31的操作，只是用2-(4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯28代替(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得紅色油狀物形式的標題化合物。MS計算值C"H2。N04S(M+H+)298.1，實測值298.1。'OH步驟aMa。2CvO.'cr、cn步驟b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>中間體40:(2-曱基-4-硫代氨基甲?；鶗跹趸?苯氧基)-乙酸甲酯。步驟A:將(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20(500mg，2.55mmol)和氯乙腈(0,16mL，2.55mmol)溶解于無水乙腈(10mL)中。加入碳酸銫(1，6g，5.1mmol)并將該混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物過濾，濃縮，從而得到無色玻璃狀物形式的(4-氰基甲氧基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯39。，H-NMR(400MHz，CDC13)6，76(s，1H),6.67(d,J=8.4Hz，1H)，6.60(d，J=8.4Hz,1H)，4.62(s，2H)，4.54(s，2H)，3.72(s，3H)，2.21(s，3H)。MS計算值C12H14N04(M+H+)236.1，實測值236.1。步驟B:將(4-氰基曱氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯39(5.85g,24.8mmol)和硫代乙酰胺(4.76g，63.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)中。加入HC1(24mL4N的二喁烷溶液，95mmol)并將該混合物在100。C下加熱2小時。將該混合物冷卻，將其傾倒到飽和NaHC03溶液(20mL)中并用EtOAc(50mL)對其進行萃取。將有機層用水、然后用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。將殘余物用二氯甲烷進行研磨并對其進行過濾，從而得到米色粉末形式的(2-甲基-4-硫代氨基甲?；鶗跹趸?苯氧基)-乙酸曱酯40:^-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.84(d，J=2.8Hz,1H)，6.78(d,J=8.8Hz，1H)，6.71(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.67(s，2H),3.70(s，3H)，2.18(s，3H)。MS計算值C12H15N04S(M+H+)270.1，實測值270.3。中間體43:(5-溴-2-甲基-4-硫代氨基甲?；鶗跹趸?苯氧基)-乙酸曱酯。步驟A:將(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20(5g，25.5mmol)溶解于二氯甲烷(IOOmL)中。向其中加入位于二氯甲烷(20mL)中的溴(1.44mL，28.0mmol)并將該混合物在室溫下攪拌3小時。然后，將該混合物用水、飽和NHC03溶液和亞硫酸氫鈉進行洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。將殘余物用快速柱色i普進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到(5-溴-4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸甲酯41。H-NMR(400MHz，CDC13)7.01(s，1H)，6.98(s，1H)，5.32(br.s，1H)，4.74(s，2H)，3.98(s，3H),2.39(s，3H)。MS計算值C10H12BrO4(M+H+)275.0，實測值297.0(+Na+)。步驟B:將(5-溴-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯41(3.0g，9.31mmol)和氯乙腈(0.62mL，9.78mmol)溶解于無水乙腈(50mL)中。加入碳酸銫(6.07g，18.62mmol)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物過濾，濃縮，得到(5-溴-4-氰基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯42粗品，將其在不進行進一步純化的情況下用于下一步。MS計算值C12H13BrN04(M+H+)314.0,實測值313.9。步驟C:將(5-溴-4-氰基曱氧基-2-曱基-苯氧基)-乙酸曱酯42(9.3mmol)和硫代乙酰胺(1.75g，23.2mmol)溶解于二曱基甲酰胺(7mL)中。加入HC1(9mL4N的二哺烷溶液，35.3mmol)并將該混合物在IO(TC下加熱2小時。將該混合物冷卻，將其傾倒到飽和NaHC03溶液(20mL)中并用EtOAc(20mL)對其進行萃取。將有機層用水、然后用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮。將殘余物用二氯曱烷/己烷重結(jié)晶，從而得到米色粉末形式的(5-溴-2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸曱酯43。'H-匪R(400MHz,CDC13)8.27(s，1H)，7.68(s，1H)，6.91(s,1H)，6.76(s，1H)，4.85(s,2H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，2.25(s,3H)。MS計算值C12H15BrN04S(M+H+)348.0，實測值347.9。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>中間體46:(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯。步驟A:將4-羥基苯曱醛(7.03g，57.6mmol)溶解于乙腈(60mL)中。在攪拌的同時向其中加入粉狀碳酸鉀(11.98g,86.7mmol)，然后滴加千基溴(7mL，59mmo1)。將該混合物在氮氣下強烈攪拌3小時。過濾，濃縮，得到白色固體形式的4-節(jié)氧基-苯甲醛44(12.4g，定量的)^-NMR(400MHz，CDC13)5=9.89(s，1H)，7.84(d，J=8.8Hz，2H)，7.40(m，5H)，7.08(d，J=8.8Hz,2H)，5.16(s,2H)。MS計算值C14H1302(M+H+)213.1,實測值213.2。步驟B:將4-節(jié)氧基-苯甲醛44(1.24g，5.84mmol)和乙氧基乙酸乙酯(1.2mL，8.8mmol)溶解于無水THF(30mL)中。加入固體叔-丁醇鉀(1.45g,12.9inmol)并將該混合物在氮氣下攪拌過夜。將所得的混懸液用Celite545過濾。將固體用THF充分洗滌。將所合并的有機溶液濃縮，從而得到油狀物形式的3-(4-爺氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯45。將該粗品材料直接用于下一步'H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.75(d，J=8.8Hz，2H)，7.37(m，5H)，6.96(d，J=8.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.09(s，2H)，4.29(q，J=7.2Hz，2H),3.98(q，J=7.1Hz，2H)，1.35(m，6H)。MS計算值C2。H2304(M+H+)327.2，實測值327.2。步驟C:將3-(4-千氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯45(0.80g，2.45mmol)溶解于乙醇(40mL)中。將該溶液用氮氣脫氣，然后用催化量5%鈀黑才皮碳(0.28g，0.13mmol)進行處理。將該溶液在60psi氫氣下振搖5小時。過濾，濃縮，得到油狀物形式的(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-苯基)-丙酸乙酯46。力-匪R(400MHz,CDC13)5=7.10(d，J=8.4Hz，2H)，6.74(d，J=8.4Hz，2H)，4.18(q,J=7.2Hz，2H)，3.97(t，J=6.9Hz，1H),3.60(m，1H)，3.36(m,1H)，2.94(d，J=6.6Hz,2H)，1.23(t，J=7.2Hz，3H)，1.17(t，J=7.0Hz，3H)。MS計算值<:13111904(]\1+11+)239.1，實測值239.1。中間體47:(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯。按照中間體46的操作，只是用4-羥基-2-曱基苯甲醛代替4-羥基苯曱醛，制得澄清油狀物形式的標題化合物MS計算值C14H2。Na04(M+Na+)275.1，實測值275.1。中間體48:(±)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2，5-二曱基-苯基)-丙酸乙酯。按照中間體46的操作，只是用4-羥基-2，5-二甲基苯甲醛代替4-羥基苯甲醛，制得澄清油狀物形式的標題化合物MS計算值C14H2。Na04(M+Na+)275.1，實測值275.2。snBr'KzCo:Br*y^|亂H3C0^s^y^柳'"^C。2C^^y^^■^0"步驟A^人08n步驟&人人OBn步驟C人人OH495051中間體51:3-(4-羥基-2-曱基-苯基)-丙酸甲酯。步驟A:將4-溴-3-曱基-苯酚(25.11g，134mmol)溶解于乙腈(125mL)中。在攪拌的同時向其中加入粉狀碳酸鉀(25.69g，186mmo1)，然后滴加千基溴(17mL，143mmol)。將該混合物在氮氣下強烈攪拌6小時。將其用Celite545塞過濾并對其進行濃縮，得到米白色固體形式的4-節(jié)氧基-l-溴國2畫甲基-苯49:!H曙NMR(400MHz,CDC13)5=7.35(m，6H)，6.87(d，J=2.8Hz，1H)，6.68(dd，J=8.8，2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.36(s，3H)。步驟B:將4-爺氧基-l-溴-2-曱基-苯49(24.0g，86.6mmol)、三-鄰-甲苯基-膦(15.00g，49.3mmol)、乙基二異丙基胺(35mL，212mmol)和丙烯酸甲酯(35mL，388mmol)溶解于丙腈(200mL)中。將該混合物用氬氣脫氣。加入固體醋酸鈀(II)(4.00g，17.8mmol)并將該混合物加熱至IOO'C達18小時。將該混合物冷卻并用Celite545塞對其進行過濾。濃縮并用硅膠進行純化(0-40%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的3-(4-千氧基-2-曱基-苯基)-丙烯酸乙酯50(30.8g，定量的)，H國NMR(400MHz，CDC13)5=7.92(d，J=15.8Hz，1H)，7.52(d,J=9.4Hz，1H)，7.39(m，5H)，6.82(m，2H)，6.26(d,J=15.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)，2,42(s，3H)。MS計算值C18H1903(M+H+)283.2，實測值283.2。步驟C:將得自上面步驟B的3-(4-節(jié)氧基-2-曱基-苯基)-丙烯酸乙酯50溶解于乙酸乙酯(200mL)和乙醇(20mL)中。將該溶液用氮氣脫氣，然后用5%鈀黑披碳(1.15g，1.08mmol，1mol。/。)處理。將該溶液在40psi氫氣下振搖15小時。過濾，濃縮，得到油狀物形式的3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯力畫匪R(400MHz，CDC13)5=6.98(d，J=8.1Hz，1H)，6.64(d，J=2.6Hz，1H)，6.60(dd，J=8.1，2.6Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，1H)，2.86(t，J=8.8Hz，2H)，2.55(d，J=8.8Hz，2H)，2.26(s，3H)。MS計算值CnH"Na03(M+Na^217.1,實測值217.1。步驟A一"O加步驟s"咖;U0H525354中間體54:(±)-3-(4-羥基-苯基)-2-曱基-丙酸曱酯。步驟A:將4-溴苯酚(3.55g，20.5mmol)溶解于乙腈(50mL)中。在攪拌的同時向其中加入粉狀碳酸鉀(3.86g，27.9mmol)，然后滴加千基溴(2.4mL，20.2mmol)。將該混合物在氮氣下強烈攪拌6小時。過濾，濃縮，得到油狀物形式的4-爺氧基-溴苯52(5.52&定量的)，其緩慢固化'H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.37(m，7H)，6.87(m，2H)，5.07(s，2H)。步驟B:將4-爺氧基-溴苯52(1.30g，5.2mmol)、三-鄰-曱苯基-膦(0.98g，3.2mmol)、乙基二異丙基胺(2mL，12.1mmol)和甲基丙烯酸甲酯(2.20mL，20.7mmol)溶解于丙腈(100mL)中。將該混合物用氬氣脫氣。加入固體醋酸把(II)(0.26g，1.2mmol)并將該混合物加熱至100。C達18小時。將該混合物冷卻并將其用Cdite545塞進行過濾。濃縮并用硅膠進行純化(IO-60%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的異構(gòu)烯烴53的1:1的混合物。將該混合物直接用于下一步驟MS計算值C18H1903(M+H+)283.1，實測值283.1。步驟C:將得自上面步驟B的1:1的烯烴混合物53溶解于乙酸乙酯(50mL)和乙醇(10mL)中。將該溶液用氮氣脫氣，然后用催化量5%鈀黑披碳(0.50g，7mol。/。)處理。將該溶液在60psi氫氣下振搖15小時。過濾，濃縮，得到油狀物形式的(±)-3-(4-羥基-苯基)-2-曱基-丙酸甲酯54:^-NMR(400MHz，CDC13)5=7.01(d，J=8.6Hz，2H)，6.74(d，J=8.6Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.94(dd，J=13.1，6.7Hz,1H)，2.69(dqd，J=7.4，6.8，6.7Hz，1H)，2.60(dd,J=13.1,7.4Hz，1H)，1.14(d，J=6.8Hz,3H)。MS計算值CuH"Na03(M+Na+)217.1,實測值217.1。55中間體5S:(±)-3-(4-羥基-苯基)-丁酸甲酯。按照中間體54的操作，只是在步驟B中用巴豆酸甲酯代替曱基丙烯酸甲酯，制得澄清液體形式的標題化合物^-NMR(400MHz，CDC13)5=7.08(d，J=8.9Hz，2H),6.75(d,J=8.6Hz，2H)，4.91(s，1H)，3.62(s，3H)，3.22(m，1H),2.55(m，2H)，1.27(d，J=7.0Hz，3H)。MS計算值CuH"NaO;j(M+Na+)217.1，實測值217.1。步驟步驟57步驟TBDMSCI步驟邁60'paS9步驟DWO中間體60:3-(2-環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-丙酸甲酯。步驟A:將3-(3-幾基-苯基)-丙酸(24.88g,149.7mmol)溶解于曱醇(50mL)中。在強烈攪拌的情況下向其中滴加亞硫酰氯(5mL，68.7mmol)。將該混合物在60。C下攪拌3小時。將其冷卻，濃縮，得到油狀物形式的3-(3-羥基-苯基)-丙酸曱酯56(29.26g，定量的)，H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.15(dd，J=8.4，7.6Hz,1H)，6.75(d，J=7.6Hz，1H)，6.69(m，2H)，3.68(s,3H)，2.90(t，J=7.6Hz，2H),2.63(t,J=7.6Hz，2H)。步驟B:將3-(3-羥基-苯基)-丙酸曱酯56(3.16g，17.5mmol)溶解于DCM(40mL)中。向其中加入粉狀碳酸4丐(2.27g,22.7mmol)。在將該溶液強烈攪拌的同時，滴加溴(0.卯mL，17.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在完全加入后，將該混懸液用0.2g位于水(5mL)中的亞石克酸氫鈉進行處理。將有機層用MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到無色油狀物形式的3-(2-溴-5-羥基-苯基)-丙酸甲酯57。iH-NMR(400MHz,CDC13)5=7.36(d，J=8.6Hz,1H)，6.76(d，J=3.0Hz，1H)，6.60(dd，J=8.6，3.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.69(s，3H)，3.00(t，J=7.9Hz,2H)，2.65(t,J=7.9Hz，2H)。步驟C:將3-(2-溴-5-羥基-苯基)-丙酸曱酯57(4.45g，17.2mmol)溶解于DCM(80mL)中。加入咪唑(1.45g，21.3mmol)并將該混合物在室溫下攪拌至其變?yōu)榫?。加入?丁基二甲基氯硅烷(2.66g，17.7mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮，得到油狀物形式的3-[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基-丙酸曱酯58:^-NMR(400MHz,CDC13)(存在兩種主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；給出的數(shù)據(jù)是含量最多的異構(gòu)體的數(shù)據(jù))5=7.35(d，J=8.6Hz，1H)，6.74(d，J=2.9Hz，1H)，6.58(dd，J=8.6，2.9Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.99(t,J=8.2Hz，2H)，2.63(t，J=8.2Hz，2H)，0.97(s，9H)，0.18(s,6H)。MS計算值C16H26Br03Si(M+H+)373.1,實測值373.1。步驟D:將3-[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基-丙酸曱酯58(5.74g，15.4mmol)溶解于甲苯(165mL)中。加入環(huán)丙基硼酸(2.22g，25.8mmol)、磷酸鉀(11.71g，55.2mtno1)、三環(huán)己基-膦(1.81g，6.5mmol)，然后加入水(IOmL)。將該混合物用氬氣脫氣。加入醋酸鈀(II)(0.70g，3.1mmol)。將該混合物加熱至95。C達3.5小時。冷卻，將有機層分離出來，用MgS04干燥并對其進行濃縮，然后用硅膠色鐠進行處理(0-25%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的3-[5-0T又-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-環(huán)丙基-苯基-丙酸甲酯59:iH-NMR(400MHz，CDC13)5=6.84(d，J=8.3Hz，1H),6.63(d,J=2.5Hz，1H)，6.59(dd，J=8.3,2.5Hz，1H),3.70(s，3H)，3.08(仁J=7.8Hz，2H)，2.64(t，J=7.8Hz，2H)，1.83(m,1H)，0.97(s，9H)，0.88(m，2H)，0.58(m，2H)，0.16(s,6H)。MS計算值C19H3103Si(M+H+)335.2，實測值335.2。步驟E:將3-[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-環(huán)丙基-苯基-丙酸甲酯59(2.87g，8.6mmol)溶解于THF(30mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)銨在THF中的溶液(IOmL，10mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時。將其濃縮至干燥并用硅膠色譜進行純化(10-60%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到3-(2-[環(huán)丙基-5-羥基-苯基)-丙酸曱酯60:^-NMR(400MHz，CDC13)5=6,87(d,J=8.3Hz，1H)，6.65(d，J=2.7Hz，1H),6.60(dd，J=8.3,2.7Hz，1H)，4.96(s，1H)，3,70(s，3H)，3.09(t，J=7.8Hz，2H)，2.65(t，J=7.8Hz，2H)，1.82(m，1H)，0.88(m，2H)，0.58(m，2H)。MS計算值C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>中間體64:3-(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-曱基-苯基)-丙酸甲酯。步驟A:將3-(4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸曱酯51(2.50g，12.9tnmol)溶解于DCM(60mL)中并將其冷卻至0'C。加入粉狀碳酸鈣(2.27g，22.7mmol)。在將該溶液強烈攪拌的同時，向其中滴加溴(0.90mL，17.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在完全加入后，將該混懸液加溫至室溫并用0.2g亞硫酸氫鈉和5mL水對其進行處理，然后將其用MgS04干燥，過濾，濃縮，從而得到無色油狀物形式的3-(5-溴-4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯61(3.67g，定量的)，其緩慢固化。'H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.21(s，1H),6.82(s,1H)，5.30(s，1H)，3.69(s，3H)，2.85(t，J=7.5Hz，2H)，2.54(t，J=7.5Hz，2H)，2.24(s，3H)。步驟B:將3-(5-溴-4-羥基-2-甲基-苯基)-丙酸曱酯61(得自上面的步驟A)溶解于DCM(45mL)中。加入咪唑(1.12g，16.5mmol)并將該混合物在室溫下攪拌至其變?yōu)榫?。加入?丁基二曱基氯硅烷(2.10g，13.9mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，將有機相用MgS04進行干燥，濃縮，得到油狀物形式的3-[5-溴-4-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基曙丙酸曱酯62:^-NMR(400MHz,CDC13)5=7.25(s，1H)，6.65(s，1H)，3.68(s，3H)，2.83(t，J=7.6Hz，2H)，2.54(t，J=7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.03(s，9H)，0.23(s，6H)。步驟C:將3-[5-溴-4-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基-丙酸甲酯62(4.67g，12.1mmol)溶解于曱苯(70mL)中。加入環(huán)丙基硼酸(1.95g，22.7mmol)、磷酸鉀(9.15g,43.1mmol)和三環(huán)己基畫膦(1.44g，5.13mmol)，然后加入水(10mL)。將該混合物用氬氣脫氣。加入醋酸把(II)(0.55g，2.45mmol)。將該混合物加熱至95'C達3.5小時。冷卻，將有才幾層分離出來，用MgS04干燥并對其進行濃縮，然后用硅膠色傳進行處理(0-20%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的3-[4-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-5-環(huán)丙基-2-曱基-苯基-丙酸甲酯63:^-NMR(400MHz,CDC13)5=6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，3.67(s，3H)，2.81(t，J=7.7Hz，2H)，2.51(t，J=7.7Hz，2H)，2.21(s，3H),1.76(m，1H)，1.01(s，9H)，0.85(m,2H)，0.57(m，2H)，0.22(s，6H)。MS計算值C2oH3303Si(M+H+)349.2,實測值349.2。步驟D:將3-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯基-丙酸甲酯63(4.23g，12.1mmol)溶解于THF(60mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)銨在THF中的溶液(18mL，18mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時。將其濃縮至干燥并用硅膠色譜進行純化(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到3-(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-曱基-苯基)-丙酸曱酯64:^-NMR(400MHz,CDC13)5=6.84(s，1H)，6.67(s，1H)，5.30(s，1H)，3.68(s，3H)，2.84(t，J=7.7Hz,2H)，2.53(t，J=7.7Hz，2H)，2.24(s,3H)，1.74(m,1H)，0.93(m，2H)，0.60(m，2H)。MS計算值C14H1903(M+H+)235.1，實測值235.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>中間體69:3-(2-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯。步驟A:將N-溴琥珀酰亞胺(7.56g，42.5mmol)混懸于DCM(50mL)中。向其中一次性加入叔-丁基胺(5mL，47.5mmol)。在45分鐘后，將白色沉淀濾出并將澄清的濾液直接使用。將3-(3-羥基-苯基)-丙酸甲酯(7.56g，42mmol)溶解于DCM(25mL)中并將其冷卻至-78。C。在攪拌的情況下滴加上面制得的澄清的濾液。在30分鐘后，將該混合物加溫并濃縮，從而得到65和66的混合物。用DCM研磨，產(chǎn)生二溴化副產(chǎn)物的沉淀，將其濾出。用硅膠色鐠對濾液進行純化(10-100%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-(2-溴-3-羥基-苯基)-丙酸曱酯65和3-(4-溴-3-羥基-苯基)-丙酸曱酯66。65:iH-醒R(400MHz,CDC13)5=7.14(t，J=7.8Hz，1H)，6"0(dd，J=8.2，1.4Hz，1H)，6.82(dd，J=7.4，1.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.69(s，3H)，3.07(t，J=8.0Hz，2H)，2.65(t，J=8.0Hz，2H)。66:^-醒R(400MHz,CDC13)5=7.35(d，J=8.4Hz，1H)，6.87(d，J=2.0Hz，1H)，6.66(dd，J=8.4，2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.67(s,3H)，2.88(t,J=7.6Hz，2H)，2.61(t，J=7.6Hz，2H)步驟B:將3-(2-溴-3-羥基-苯基)-丙酸曱酯65(0.86g，3.32mmol)溶解于DCM(15mL)中。加入咪唑(0.36g，5.3mmol)并將該混合物在室溫下攪拌至其變?yōu)榫?。加入?丁基二甲基-氯硅烷(0.55g，3.6mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮，得到油狀物形式的3-[2-溴-3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基-丙酸甲酯67:'H-匪R(400MHz，CDC13)5=7.07(t，J=7.6Hz，1H)，6.83(dd，J=7.6，1.2Hz，1H)，6.28(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.06(t,J=7.6Hz，2H)，2.63(t，J=7.6Hz，2H)，1.03(s，9H),0.34(s，6H)。MS計算值C16H26Br03Si(M+H+)373.1，實測值372.6。步驟C:將3-2-溴-3-(叔-丁基-二曱基-硅烷氧基)-苯基卜丙酸甲酯67(1.18g，3.16mmol)溶解于曱苯(25mL)中。加入環(huán)丙基硼酸(0.55g，6.4mmol)、砩酸鉀(2.60g，12.2mmol)和三環(huán)己基-膦(0.38g，1.36mmol)，然后加入水(5mL)。將該混合物用氬氣脫氣。加入醋酸4巴(H)(0.16g，0.71mmol)并將該混合物加熱至95。C達4小時。冷卻，將有機層分離出來，用MgS04干燥并對其進行濃縮，然后用硅膠色鐠進行處理(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-環(huán)丙基畫苯基國丙酸甲酯68:1H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.01(t，J=7.8Hz，1H)，6.75(d，J=7.6Hz，1H)，6.64(d，J=8.0,Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.17(t，J=7.9Hz，2H)，2.63(t，J=7.9Hz,2H),1.54(m，1H)，1.03(s,9H)，0.96(m，2H)，0.62(m，2H)，0.34(s，6H)。MS計算值C19H3103Si(M+H+)335.2，實測值335.2。步驟D:將3-[3-0k-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-環(huán)丙基-苯基卜丙酸甲酯68(0.72g，2.2mmol)溶解于THF(3mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)銨在THF中的溶液(4mL，4mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。將其濃縮至干燥并用硅膠色傳進行純化(5-50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到3-(2-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-丙酸曱酯69:iH-NMR(400MHz，CDC13)5=7.09(t，J=7.9Hz，1H)，6.76(dd，J=8.1，0.9Hz，1H)，6.72(d，J=7.6Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.69(s，3H)，3.15(t，J=7.8Hz，2H)，2.63(t，J=7.8Hz，2H),1.59(m，1H)，1.14(m，2H)，0.65(m，2H)。MS計算值C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.1。中間體70:3-(4-環(huán)丙基-3-羥基-苯基)-丙酸甲酯。按照中間體69的操作，只是在步驟B中用中間體66代替中間體65,制得澄清油狀物形式的標題化合物^-NMR(400MHz，CDC13)5=6.99(d，J=7.7Hz，1H)，6.71(d，J=1.5Hz,1H)，6.69(dd，J=7.7，1.5Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.67(s，3H)，2.88(t，J=7.6Hz，2H)，2.61(t，J=7.6Hz，2H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.62(m，2H)。MS計算值C13H1703(M+H+)221.1，實測值221.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>中間體76:2-(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。步驟A:將4-爺氧基-苯酚(32.04g，160mmol)溶解于DCM(550mL)和曱醇(20mL)中。將粉狀碳酸鉤(21.83g，218mmol)混懸于該溶液中。在強烈攪拌的情況下，滴加溴(8.30mL，162mmol)在DCM(50mL)中的溶液。在完全加入后，將該混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然后將固體濾出。將濾液用固體NaHC03和MgS04干燥，然后將其過濾，濃縮，從而得到一種油狀物。將其用乙醚/石油醚在-20。C下重結(jié)晶，得到無色油狀物形式的4-千氧基-2-溴-苯酚71，其緩慢固化'H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.38(m，5H)，7.10(d，J=2.8Hz，1H)，6.94(d，J=8.9Hz，1H)，6.87(dd，J=8.9，2.8Hz,1H)，4.99(s，2H)。步驟B:將4-千氧基-2-溴-苯酚71(43.6g，156mmol)溶解于DCM(400mL)中。加入咪唑(14.9g，219mmol)并將該混合物在室溫下攪拌至其變?yōu)榫?。加入?丁基二甲基氯硅烷(23.6g，156.6mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用水洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮，得到油狀物形式的(4-芐氧基-2-溴-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷72:iH-NMR(400MHz，CDC13)5=7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.79(s，2H),4.98(s，2H)，1.03(a，9H)，0.22(s,6H)。步驟C:將(4-爺氧基-2-溴-苯氧基)-叔-丁基-二曱基-硅烷72(10.05g，25.6mmol)溶解于二曱基甲酰胺(45mL)中。將該混合物用氬氣脫氣。加入二氯二(三苯膦基)鈀(II)(3.49g，4.97mmol)，然后加入四甲基錫(5.0mL，36.3mmo1)。將該混合物加熱至IOO'C達3小時，其后，其變?yōu)榫唷⑵淅鋮s，濃縮，并用硅膠色語對其進行純化(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到白色固體形式的(4-爺氧基-2-甲基-苯氧基)-叔-丁基-二曱基-硅烷73:^-NMR(400MHz,CDC13)5=7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.31(m，1H)，6.79(d，J=2.2Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.99(s，2H)，2.18(s，3H)，1.01(s，9H),0.18(s，6H)。MS計算值C2。H2902Si(M+H+)329.2,實測值329.2。步驟D:將(4-爺氧基-2-甲基-苯氧基)-叔-丁基-二曱基-硅烷73(5.03g，15.3mmol)溶解于THF(30mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)銨在THF中的溶液(18mL，18mmol)。然后，將該混合物在室溫下攪拌4小時。將其濃縮至干燥并用硅膠色譜進行純化(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到4-爺氧基-2-曱基-苯酚74:iH-NMR(400MHz,CDC13)5=7.42(m，4H)，7.31(m，1H)，6.78(s，1H)，6.69(s，2H)，4.99(s,2H)，2.27(s，3H)。步驟E:將4-節(jié)氧基-2-曱基-苯酚74(3.06g，14.3mmol)溶解于乙腈(60mL)中。向強烈進行攪拌的該溶液中加入粉狀碳酸銫(8.71g，26.7mmol)。加入2-溴-2-曱基-丙酸甲酯(2.20mL，17.0mmol)并將該混合物在60。C下攪拌6小時。過濾，濃縮，得到油狀物形式的2-(4-節(jié)氧基-2-甲基-笨氧基)-2-甲基-丙酸甲酯75(5.11g，定量的)H-NMR(400MHz,CDC13)5=7.37(m，5H)，6.80(d，J=2.4Hz，1H)，6.65(d,J=2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.98(s，2H)，3.80(s,3H),2.21(s，3H)，1.54(s，6H)。MS計算值C19H22Na04(M+Na+)337.2,實測值337.2。步驟F:將2-(4-節(jié)氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯75(5.11g，14.3mmol)溶解于乙醇(120mL)中。將該溶液用氮氣脫氣，然后用催化量的5%鈀黑披碳(1.50g，4mol。/。)處理。將該溶液在60psi氫氣下振搖15小時。過濾，濃縮，得到一種油狀物。用硅膠色譜進行處理(己烷至60%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油狀物形式的2-(4-羥基-2-甲基7苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯76(3.42g，定量的)'H-匪R(400MHz,CDC13)5=6.64(d，J=3.0Hz，1H)，6.59(d，J=8.7Hz，1H)，6.51(dd，J=8.7，3.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.80(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H)。MS計算值C12H16Na04(M+Na+)247.1,實測值247.1。中間體77:2-(4-羥基-2-曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。將2-甲基-氫醌(1.01g，8.13mmol)溶解于乙腈(15mL)中。向強烈攪拌的該溶液中加入粉狀碳酸銫(2.86g，8.78mmol)。向其中滴加溶解于乙腈(5mL)中的2-溴-2-曱基-丙酸曱酯(1.10mL,8.50mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6小時。過濾，濃縮，然后用硅膠色鐠進行純化(10-70%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯77:，H-醒R(400MHz，CDC13)5=6.61(m，3H)，4.53(s，1H)，3.73(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H)。用NOESY實驗確認其結(jié)構(gòu)(在1.53ppm處的共振具有中等強度的陽性nOe,在約6.61ppm處有芳族信號，在2.19ppm下沒有觀察到甲基的nOe)。MS計算值C13H1704(M+H+)225.1,實測值225.1。78中間體78:2-(4-羥基-2，3-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸曱酯。按照中間體77的操作，只是用適宜的氫醌進行替代，制得澄清液體形式的標題化合物力畫NMR(400MHz,CDC13)5=6.50(s，2H)，4.55(s，1H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)，1.52(s，6H)。MS計算值C13H18Na04(M+Na+)261.1，實測值261.1。。w。:h。yv。一h,coq^^步驟a7980中間體80:2-(4-羥基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙酸甲酯。步驟A:將2，5-二曱基醌(5.41g，39.7mmol)混懸于乙醚(70mL)中。加入水(100mL)，然后加入固體連二亞硫酸鈉(20.30&116.6mmol)。將所得的混合物強烈振搖。最初的黃色混合物變?yōu)樯罴t色，然后變?yōu)闊o色。將有機層分離出來，用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥并將其濃縮，得到白色固體形式的2,5-二甲基氬醌79:^畫NMR(400MHz,DMSO-d6)5=8.32(s，2H)，6.45(s，2H),1.99(s，6H)。步驟B:將2，5-二甲基氫醌79(3.73g，27mmol)溶解于二甲基曱酰胺(20mL)和乙腈(60mL)中。向強烈攪拌的該溶液中加入粉狀碳酸銫(9.16g,28.1g)，然后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(3.50mL，27.0tnmo1)。將該混合物在75C下攪拌18小時。過濾，濃縮，然后用硅膠色鐠進行純化(5-30%乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫)，得到油狀物形式的2-(4-羥基-2，5-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯80。由該色譜法還獲得了回收的氫醌79。80:力-匪R(400MHz，CDC13)5=6.57(s，1H)，6.50(s，1H),4.44(s，1H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H)，1.52(s，6H)。MS計算值C13H18Na04(M+Na+)261.1,實測值261.1。81中間體81:(4-羥基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。按照中間體80的操作，只是用適宜的溴代乙酸酯進行替代，制得透明玻璃狀物形式的標題化合物'H-NMR(400MHz,CDC13)5=6.60(s，1H)，6.53(s，1H),4.58(s，2H)，3.80(s，3H),2.22(s,3H)，2.19(s,3H)。Vy_h。TV'.."卿x。v^r二硫蘇糖醇輕？^^"步驟A"scn八從m入雙,8283a4中間體84:2-(4-巰基-2，5-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。步驟A:將2，5-二甲基苯酚(10.04g，82.2mmol)溶解于甲醇(40mL)中。加入硫氰酸鈉(15.87g，195.8mmol)和溴化鈉(7.37g，71.6mmol)并將該混合物在0。C下進行攪拌。在強烈攪拌的同時向其中滴加溶解于甲醇(40mL)中的溴(4.50mL，87.6mmo1)。在完全加入時，將該混合物在50°C下攪拌1小時。將該混合物冷卻，濃縮。將殘余物吸收于乙酸乙酯中，過濾。將濾液用飽和NaHC03水溶液、水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥并對其進行濃縮，得到油狀物形式的2，5-二曱基-4-氰硫基-苯酚82，其在高真空下千燥時固化iH國NMR(400MHz,CDC13)5=7.38(s，1H)，6.73(s，1H)，5.22(s,1H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H)。步驟B:將2，5-二曱基-4-氰硫基-苯酚82(5.75g，32.1mmol)溶解于乙腈(25mL)中。加入粉狀碳酸銫(15.32g，47.0mmol)。然后，加入2-溴-2-曱基-丙酸甲酯(4.50mL，34.8mmol)并將該混合物在60。C下攪拌18小時。過濾，濃縮，然后用硅膠色鐠進行處理(0-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油狀物形式的2-(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯83:JH-NMR(400MHz，CDOb)(存在旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；給出的數(shù)據(jù)是含量最高的異構(gòu)體的數(shù)據(jù))5=7.39(s，1H)，6.50(s，1H)，3.78(s，3H)72.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62(s，6H)。MS計算值C"H"NNa03S(M+Na,302.1，實測值302.1。步驟C:將2-(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯83(3.88g，13.9mmol)溶解于曱醇(50mL)中。加入磷酸二氫鉀(0.23g，1.69mmol)、水(6mL)和二硫蘇糖醇(2.80g，18.2mmol)并將該混合物在回流下攪拌3小時。在冷卻和濃縮后，將殘余物吸收于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，濃縮，得到一種油狀物。用珪膠色鐠進行純化(0-65%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到無色油狀物形式的2-(4-巰基-2，5-二曱基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯84:，H-匿R(400MHz，CDC13)5=7.09(s，1H)，6.47(s，1H)，3.79(s，1H)，3.10(s，1H)，2.24(s，3H),2.15(s，3H)，1,56(s，6H)。85中間體85:(4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸曱酯。按照中間體84的操作，只是用適宜的溴代乙酸酯進行替代，制得澄清液體形式的標題化合物！H-NMR(400MHz，CDCI3)5=7.11(s，1H)，6.53(s，1H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，3.11(s，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。,0CH3鳴畫H。c。sC^^CH,、。AC^^S)H86中間體86:(4-羥基-3-甲氧基-苯基)畫乙酸甲酯。將(4-乙酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸(2.0g,8.9mmol)溶解于甲醇(15mL)中。在強烈攪拌的情況下滴加亞硫酰氯(1.5mL，20.6mmo1)。將該混合物在50'C下攪拌過夜。冷卻，濃縮，得到油狀物形式的(4-羥基-3-甲氧基-苯基)國乙酸甲酯86(1.8g，定量的)'H-NMR(400MHz,CDC13)5=6.86(d，J=8.0Hz，1H)，6.80(d，J=1.7Hz，1H)，6.76(dd，J=8.0，1.8Hz，1H)，5.10(br.s，1H)，3.88(s，3H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)。07中間體87:(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。將(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(5.0g，27.4mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在強烈攪拌的情況下滴加亞硫酰氯(2.0mL，27.5mmol)。將該混合物在5(TC下攪拌過夜。冷卻，濃縮，得到油狀物形式的(3-羥基-4-曱氧基-苯基)-乙酸甲酯87:!H國醒R(400MHz,CDC13)5=6.86(d，J=2.0Hz，1H),6,80(d，J=8.2Hz，1H)，6.75(dd，J=8.2，2.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)，3.53(s,2H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>中間體89:2-(4-羥基-2，5-二甲基-^^克基)-2-甲基-丙酸甲酯。步驟A:將2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚82(1.50g，8.4mmol)溶解于甲醇(30mL)中。加入磷酸二氫鉀(0.32g，2.35mmol)、水(4mL)和二硫蘇糖醇(2.17g，14.1mmol)并將該混合物在回流下攪拌3小時。在冷卻和濃縮后，將殘余物吸收于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗涂，用Na2S04干燥，濃縮，得到一種油狀物。用硅膠色鐠進行純化(0-65%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到無色蠟狀物形式的4-巰基-2，5-二曱基-苯酚88:^-NMR(400MHz,CDC13)5=7.10(s，1H)，6.63(s，1H)，4.81(s，1H)，3.08(s，1H)，2.28(s,3H)，2.17(s，3H)。MS計算值C8H02S(M+H+)155.1，實測值155.0。步驟B:將4-巰基-2，5-二甲基-苯酚88(0.44g，2.85mmol)溶解于乙腈(5mL)中。加入粉狀碳酸銫(1.55g，4.8mmo1)。然后，加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.350mL，2.7mmol)并將該混合物在25。C下攪拌3小時。過濾，濃縮，然后用硅膠色譜進行處理(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到蠟狀物形式的2-(4-羥基-2，5-二曱基-^5克基)-2-曱基-丙酸甲酯89:1H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.17(s，1H)，6.66(s，1H)，4.94(s，1H),3.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.46(s，6H)。MS計算值C13H1903S(M+Na+)255.1,實測值255.1。中間體95:3-(4-羥基-2，5-二曱基-苯基)-2,2-二曱基-丙酸甲酯。步驟A:將4-甲氧基-2，5-二甲基-苯曱醛(1.24g，7.55mmol)溶解于無水二氯曱烷(12mL)中。在攪拌的情況下向其中滴加三溴化硼(1.75g，18.5mmol)。開始形成一種黃褐色沉淀。將該混懸液在室溫下攪拌5天。將該均相的混合物傾倒到150g水上。在冰熔化后，通過過濾分離出固態(tài)的苯酚90并將其干燥(1.28g，定量的)。，H-NMR(400MHz,dmso-d6)5=10.40(s，1H),9.98(s，1H)，7.54(s，1H)，6.68(s，1H)，3.36(s，1H)，2.49(s,3H)，2.13(s，3H)。步驟B:將4-羥基-2，5-二甲基-苯甲醛卯(30.56g，0.2mol)溶解于乙腈(150mL)中。加入爺基溴(24mL，0.2mol),然后加入粉狀碳酸鉀(36.92g，0.27mol)。將該混合物在60。C下攪拌18小時。冷卻，濃縮，然后用珪膠色i普進行處理(0-20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到無色油狀物形式的4-千氧基畫2,5-二甲基-苯甲醛91。力-NMR(400MHz,CDC13)5=10.13(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，5H)，6，72(s，1H)，5.15(s，2H)，2.63(s，3H)，2.28(s，3H)。MS計算值C^Hn02(M+H+)241.1，實測值241.1。步驟C:將4-千氧基-2，5-二曱基-苯甲酪91(4.77g，20mmol)溶解于乙醚(30mL)中。一次性加入硼氫化鈉(1.0g，27mmo1)，然后加入5mL無水乙醇。將該混合物在室溫下強烈攪拌3小時，然后將其小心傾倒到100mL1N含水HC1上。用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，然后將其濃縮，得到柔軟固體形式的(4-千氧基-2，5-二曱基-苯基)-曱醇92。^-NMR(400MHz,CDC13)5=7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s,2H)，4.61(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)。步驟D:將(4-芐氧基-2，5-二甲基-苯基)-甲醇92(4.79g，19.7mmol)和乙基二異丙基胺(6.0mL，34.4mmol)溶解于二氯曱烷(80mL)中。一次性加入乙酸酐(2.5mL，26.4mmol)并將該混合物在室溫下攪拌18小時。用1NHC1、水、飽和NaHC03水溶液、飽和NH4C1水溶液和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥并將其濃縮，得到油狀物形式的乙酸4-節(jié)氧基-2，5-二曱基-節(jié)基酯93(4.93g，定量的)。^-NMR(400MHz,CDC13)5=7.39(m，5H)，7.11(s,1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，5.04(s，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)。步驟E:將乙酸4-芐氧基-2，5-二甲基-千基酯93(0.56g，2mmol)溶解于無水二氯甲烷(5mL)中。加入(1-曱氧基-2-甲基-丙烯氧基)-三甲基硅烷(1mL，5mmol)和高氯酸鎂(0.09g，0.4mmol)并將該混懸液攪拌過夜。過濾，用硅膠色譜進行純化(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油狀物形式的3-(4-芐氧基-2,5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯94。力-NMR(400MHz，CDC13)5=7.37(m，5H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)，5.02(s，2H)，2.82(s，3H),2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.18(s，6H)。步驟F:將3-(4-芐氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸曱酯94(0.45g，1.4mmol)溶解于乙醇(20mL)中。加入鈀黑披碳(5%;0.16g，5mol%)并將該混合物在latm氫氣下強烈攪拌18小時。過濾，濃縮，得到油狀物形式的3-(4-羥基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二曱基-丙酸甲酯95(0.11g，34%)。^-醒R(400MHz,CDC13)5=6.75(s，1H)，6.56(s，1H)，3.67(s,3H)，2.80(s，2H)，2.20(s,3H)，2.16(s，3H)，1.17(s，6H)。96中間體96:(±)-2-甲氧基-3-(4-羥基-2-曱基-苯基)-丙酸乙酯。按照中間體46的操作，只是用適宜的甲氧基乙酸酯進行替代，制得澄清油狀物形式的標題化合物^-NMR(400MHz，CDC13)5=7.04(d，J=8.4Hz，2H)，6.73(d，J=8.4Hz，2H),5.35(s,1H)，3.96(dd，J=5.4，7.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.35(s，3H)，2,96(m，2H)。MS計算值CuH"Na04(M+Na+)233.1,實測值233.1。步驟A8097中間體97:2-4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基j-2-甲基-丙酸曱酯。步驟A:將中間體80(0.25g，1.05mmol)、1，2-二溴乙烷(0.90mL，10.5mmol)和Cs2C03(1.7g，5.25mmol)混懸于無水乙腈(7mL)中。將該混合物加熱至80。C過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并在真空下除去溶劑。將剩余物用快速柱色譜進行純化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基l-2-甲基-丙酸甲酯97(0.24g，66%):H-NMR(400MHz，CDC13)5=6.59(s，1H),6.52(s,1H)，4.22(t，J=6.2Hz,2H)，3.80(s，3H)，3.62(t，J二6.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，1.53(s，6H)。MS計算值ClsH22Br04(M+H+)345.1，實測值345.0。98中間體98:2-[4-(3-溴-丙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基-2-曱基-丙酸曱酉旨。按照中間體97的操作，只是用1，3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷，制得澄清油狀物形式的標題化合物1H-NMR(400MHz,CDC13)5=6.49(s，1H)，6.40(s，1H)，3"0(t，J=5.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.49(t，J=6.5Hz，2H)，2.18(m，2H)，2.07(s，3H)，1.99(s，3H)，1.40(s，6H)。MS計算值C16H24Br04(M+H+)359.1，實測值359.0。中間體102.4-聯(lián)苯-4-基-2-氯曱基-瘞唑。步驟A:將苯甲酰氧基乙腈(IOg，62mmol)和硫代乙酰胺(11.6g，155mmol)溶解于DMF(40mL)中。加入HC1(60mL4N的二哺烷溶液，235mmol)并將該混合物在100'C下加熱達2小時。將該混合物冷卻并將其傾倒到水(IOOmL)中，用EtOAc(80mL)萃取。將有機層用水(IOOmL)、飽和NaHC03(2x100mL)然后用鹽水(IOOmL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并對其進行蒸發(fā)，從而得到苯甲酸硫代氨基曱?；鶗貂?00粗品，將其不進行進一步純化地用于步驟B。MS計算值C9H1()N02S(M+H+)196.0，實測值196.0。步驟B:將苯曱酸硫代氨基甲酰基甲酯100(2.8g，14.3mmol)和l-聯(lián)苯-4-基-2-溴-乙酮(3.9g，14.3mmol)溶解于MeOH(20mL)中并將其在回流下加熱16小時。加入濃H2S(Xj(2mL)并繼續(xù)回流24小時。將該混合物冷卻并將其傾倒到水(100mL)中，用EtOAc(2x80mL)進行萃取。將有機層合并，用水(IOOmL)、飽和NaHC03(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)，用快速柱色傳進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基)-曱醇101(0.86g，23%)。MS計算值C15H14NOS(M+H+)268.1，實測值268.1。步驟C:將(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基)-曱醇101(860mg，3.22mmol)溶解于無水THF(20mL)中，然后加入亞硫酰氯(0.47mL，6.43mmol)并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物傾倒到飽和NaHC03溶液(20mL)中并用EtOAc(20mL)進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并對其進行蒸發(fā)，從而得到米色粉末形式的4-聯(lián)苯-4-基-2-氯曱基-噻唑102(0.50g，55%)。iH畫NMR(400MHz，CDC13)7.96(d，J=8.4Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.55(s，1H)，7.46(t，J=8.0Hz，2H)，7.37(t，J=8.8Hz，1H)，4.94(s，2H)。MS計算值C，6H"ClNS(M+H+)286.0，實測值286.0。步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步驟D中間體106.甲磺酸3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-瘞唑-2-基卜丙酯。步驟A:將氰化鉀(25.4g，0.39mol)混懸到乙醇(120mL)和水(40mL)的混合物中。加入3-氯丙醇(26.8mL，0.32mol)并將該混合物加熱至回流達卯分鐘。在將不溶性物質(zhì)濾出后，將剩余的油狀物蒸餾(100mTorr，75。C)，從而得到無色油狀物形式的4-羥基-丁腈103(10g，37%):^-NMR(400MHz，CDC13)3.69(t，J=5.8Hz，2H)，2.46(t，J=7.1Hz，2H)，L84(五重峰，J=6.5Hz，2H)。74步驟B:將4-羥基-丁腈103(7.5g,卯mmol)溶解于吡啶(60mL)中。加入三乙胺(25mL)并將該溶液用氮氣充溢。然后，用減/f匕氫氣體穩(wěn)定向該溶液中鼓泡3.5小時。濃縮，得到黃色油狀物形式的4-羥基-硫代丁酰胺104:H畫匪R(400MHz，CDCb)3.78(t，J=5.8Hz，2H)，2.51(t，J=7.1Hz，2H)，1.91(五重峰，J=6.5Hz，2H)。步驟C:將4-羥基-硫代丁酰胺104(7.0g，59mmol)和2-溴-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(15,7g，59mmol)溶解于EtOH(50mL)中并加熱至80。C達5小時。將該混合物濃縮并用快速柱色鐠進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色固體形式的3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙-l-醇MS計算值C13H13F3NOS(M+H+)288.1，實測值288.1。步驟D:將3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基l-丙-l-醇105(2.5g,8.7mmol)和乙基二異丙基胺(3.5mL，21.2mmol)溶解于二氯甲烷(35mL)中。滴加曱磺酰氯(0.85mL，11.0mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將該混合物用DCM稀釋并用H20和鹽水洗滌。將有機層千燥(MgS04)，過濾，濃縮，得到淡褐色油狀物形式的甲磺酸酯MS計算值C14H15F3N03S2(M+H+)366.0，實測值366.1。j___^h;so,cf,c'步驟A107步驟:108步驟c109中間體109.3-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基]-丙-l-醇。步驟A:將3-氰基-丙酸甲酯(3.0g，2.7mmol)溶解于甲醇(6mL)中并將其在冰浴中進行攪拌。緩慢加入濃硫酸(12mL),然后除去冰浴并將該混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入固體NaHC03和水將酸中和，用EtOAc萃取產(chǎn)物并將其千燥，從而得到白色固體形式的琥珀酰胺酸甲酯107:'H-匪R(400MHz，CDC13)5,64(s，br，NH2)，3.51(s，3H)，2.49(t，J=6.7Hz，2H)，2.39(t，J=6,1Hz，2H)。步驟B:將琥珀酰胺酸甲酯107(0.7g，5.3mmol)和2-溴-l-(4-三氟甲基畫苯基)-乙酮(0.71g，2.7mmol)直接在80。C下攪拌4小時。然后，將該混合物溶解于EtOAc中并用H20和鹽水進行洗滌。將有機層干燥(MgS04),過濾，濃縮。將該混合物用快速柱色鐠進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的3-[4-(4-三氟甲基-苯基)J惡唑-2-基-丙酸甲酯108:^國醒R(楊MHz，CDC13)7，84(s，1H)，7.76(d，J=8.2Hz，2H),7.58(d，J=8.2Hz,2H),3.67(s，3H)，3.10(t,J=7.5Hz，2H)，2.83(t，J=7.5Hz，2H)。MS計算值C"HuF3N03(M+H+)300.1，實測值300.0。步驟C:將3-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基-丙酸曱酯108(0.26g,0.87mmol)放置在一個火焰干燥的燒瓶中，將其溶解于THF/DCM1:1(5mL)中并用氬氣充溢。在冷卻至0。C后，在45分鐘內(nèi)向其中滴加四氫化鋁鋰(0.87mL1MTHF溶液，0.87mmol)。分批緩慢加入硫酸鈉十7jC合物(0.28g，0.87mmo1)，除去冰浴并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后，將該混合物用硅藻土過濾并用DCM和EtOAc進行洗滌。在真空下除去溶劑，從而得到無色玻璃狀物形式的3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑-2-基I-丙-l-醇109(0.24g，定量的)'H誦NMR(400MHz，CDC13)7.84(s，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，2H)，7.57(d，J=8.2Hz，2H)，3.73(t，J=5.6Hz,2H)，2.91(t，J=7.1Hz，2H)，2.02(m，2H)。MS計算值C13H13F3N02(M+H+)272.1,實測值272.0。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>步驟A步驟:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>中間體111.2-[4-(4-三氟曱基-苯基H惡唑-2-基-乙醇。步驟A:將丙酰胺酸甲酯(22.0g,187mmol)和2-溴-l-(4-三氟曱基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)加熱至130°C，攪拌2小時。加入水(30mL)并用EtOAc(2x40mL)對產(chǎn)物進行萃取。將有機層合并，用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮，用快速柱色傳對其進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的[4-(4-三氟甲基-苯基)-喝唑-2-基卜乙酸甲酯110:iH-NMR(400MHz，CDC13)7.98(s，1H)，7.83(d,J=8.0Hz，2H)，7.65(d，J=8.0Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.78(s，3H)。MS計算值C13HF3N03(M+H+)286,1，實測值286.1。步驟B:將[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基l-乙酸曱酯110(1.8g，6.31mmol)溶解于無水THF(40mL)中。加入硼氬化鈉(377mg，10.1mmol)并將該混合物在回流下加熱16小時。將該反應(yīng)傾倒到1NHC1(20mL)中并用EtOAc(2x50mL)進行萃取。將有機層合并，用1NHC1洗涂，干燥(MgS04),過濾，蒸發(fā)，得到標題化合物111:^-NMR(400MHz，CDC13)7.94(s，1H)，7.82(d,J=8.0Hz，2H)，7.65(d，J=8.0Hz,2H)，4.10(m，3H)，3.77(s，lH)。MS計算值d2H"F3N02(M+H+)258.1，實測值258.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>中間體112.2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-哺唑-2-基-乙醇。按照中間體lll的操作，只是用2-溴-l-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮代替2-溴-l-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮，制得紅色油狀物形式的標題化合物。H隱醒R(400MHz，CDC13)7.78(s,1H)，7.66(d，J=8.0Hs，2H)，7.17(d，J=8.0Hz，2H)，4.01(t，J=5.6Hz，2H)，2.98(t，J=5.6Hz，2H)。MS計算值C12HF3N03(M+H+)274.1，實測值274.1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>中間體115.2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)嚅唑-2-基I-丙-l-醇。步驟A:將氰基-二甲基-乙酸乙酯(3g，21.2mmol)溶解于EtOH(5mL)中，然后加入濃H2SO4(20mL)并將該混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)傾倒到水(100mL)中并向其中滴加NaHC03至中性pH。然后，將該混合物用EtOAc(3x60mL)進行萃取。將有機層合并，用鹽水洗滌，干燥(MgS04),過濾并對其進行蒸發(fā)，得到澄清油狀物形式的2，2-二曱基-丙酰胺酸乙酯113。1H-NMR(400MHz,CDC13)4.11(q，J=7.2Hz，2H)，1.38(s，6H)，1.20(t，J-7.2Hz，3H)。步驟B:在強烈攪拌的情況下，將2，2-二曱基-丙酰胺酸乙酯113(3.0g，11.4mmol)和2畫溴陽1畫(4-三氟甲基畫苯基)-乙酮(2.7g，17.1mmol)加熱至130。C達2小時。然后，加入水(30mL)并用EtOAc(2x40mL)對產(chǎn)物進行萃取。將有機層合并，用水(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，濃縮，用快速柱色語對其進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的2-甲基-2-4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基卜丙酸乙酯114。MS計算值C16H17F3N03(M+H+)328.1，實測值328.1。步驟C:將2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基卜丙酸乙酯114(2.6g，7.94mmol)溶解于無水THF(40mL)中。加入硼氬化鈉(1.5g，40.2mmol)并將該混合物在回流下加熱64小時。將該反應(yīng)傾倒到1NHC1(20mL)中并用EtOAc(2x50mL)對其進行萃取。將有機層合并，用1NHC1洗滌，干燥(MgS04)，過濾并對其進行蒸發(fā)，得到標題化合物115:，H-NMR(400MHz,CDC13)7.85(s，1H)，7.74(d，J=8.0Hz，2H),7.57(d，J=8.0Hz,2H)，3.69(s，2H)，1.32(s，6H)。MS計算值C14H15F3N02(M+H+)286.1，實測值286.1。步驟AUA1H4步驟117118中間體118:2-4-(4-三氟甲基-苯基)-瘞唑-2-基卜乙醇。步驟A:將氰基-乙酸千酯(2g，11.4mmol)和硫代乙酰胺(2.14g，28.5mmol)溶解于DMF(7mL)中。加入HC1(10.8mL4N的二喏烷溶液，43.3mmol)并將該混合物在IOO'C下加熱2小時。將該混合物冷卻，傾倒到水(30mL)中并用EtOAc(50mL)進行萃取。將有機層用水(20mL)、飽和NaHC03(2x20mL)、然后用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并對其進行蒸發(fā)，從而得到硫代氨基甲?；宜崆?16粗品，將其不進行進一步純化地用于步驟B中。MS計算值C10H12NO2S(M+H+)210.1，實測值210.0。步驟B:將硫代氨基甲?；?乙酸節(jié)酯116(0.8g，3.8mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(1.0g，3.81mmol)溶解于EtOH(20mL)中并將其在回流下加熱2小時。將該混合物冷卻并過濾，得到[4-(4-三氟甲基-苯基)-瘞唑-2-基卜乙酸乙酯117。MS計算值C14H13F3N02S(M+H+)316.1,實測值316.0。步驟C:將[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酸乙酯117(397mg，1.26mmol)溶解于無水THF(10mL)中，然后加入LiAlEU(1.26mL1MTHF溶液，1.26mmol)并將該混合物在室溫下攪拌1小時。通過加入水(5mL)將該反應(yīng)淬熄并用EtOAc(20mL)對其進行萃取。將有機層用1NHC1(10mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，蒸發(fā)并用快速柱色譜法進行純化(EtOAc/己烷梯度洗脫)，得到白色粉末形式的2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-蓉唑畫2-基-乙醇118。！H-NMR(400MHz，CDC13)7.97(d，J=8.0Hz，2H)，7.66(d，J=8.0Hz，2H),7.48(s，1H)，5.47(m，1H),4.09(t，J=5.6Hz，2H)，3.28(t，J=6.0Hz，2H)。MS計算值d2H"F3NOS(M+H+)274.0，實測值274.0。中間體119:4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-硫醇。將2-溴-1-(4-三氟曱基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)和二硫代氨基甲酸銨(4.2g，37.4mmol)溶解于無水丙酮(100mL)中并將其在回流下加熱2小時。將該溶液冷卻并將其在室溫下攪拌2小時，然后過濾并用丙酮洗滌，從而得到白色固體形式的4-(4-(三氟曱基)苯基)瘞唑-2-硫醇119:^-NMR(400MHz,DMSO-d6)5=7.99(d，J=8.4Hz，2H)，7.79(d，J=a.4Hz，2H)，7.47(s，lH)。MS計算值C15H13N2S(M+H+)262.1，實測值262.0。實施例Al.(5-環(huán)丙基-2-曱基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸。步驟A:將中間體105(25mg，0.09mmol)、中間體24(26mg，0.11mmol)和三苯膦(35mg，0.14mmol)溶解于無水DCM(1mL)中并將其冷卻至0°C。在緩慢加入偶氮二甲酸二乙酯(29jiL，0.18mmol)后，將該溶液在室溫下攪拌過夜。除去溶劑，得到(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸曱酯粗品，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。步驟B:將(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基卜苯氧基)-乙酸甲酯粗品溶解于THF(1.8mL)中，加入1MLiOH在H20中的溶液(0.6mL)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用1MHC1(0.7mL)酸化，加入DCM(10mL)并將有機層用H20(3x5mL)洗滌。將有機層千燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到無色玻璃狀物形式的標題化合物Al:iH-NMR(400MHz，CD3OD)5=7.77(d,J=7.9Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz，2H),7.24(s,1H)，6.45(s，1H),6.09(s，1H)，4.36(s，2H)，3.86(t，J=6.0Hz，2H)，3.11(t，J=7.7Hz，2H)，2.16(m，2H)，2.01(s，3H)，1.91(m，1H),0.69(m，2H)，0.37(m，2H)。MS計算值C25H25F3N04S(M+H+)492.1，實測值492.2。通過重復(fù)上面實施例中所述的操作，使用適宜的起始材料，獲得如表1中所確定的如下式I的化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>化合物編號化合物結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)iHNMR和/或MS(m/z)A18N、H-NMR(柳MHz^CDC'3)&=7.78(s,1H),7.67(d,J=8.8H:^2H),7-18(d,J-8.4他,2H),7.08(t,J-7.6Hz,1H),6.73(m,3H),4.37(W"-SHa2H),3>53(s,2H)，3.29(t，/=6,8Hz,2H),t"8(m,IH),0.76(m,2H>,O.50(m,2H〉.MS計算值CMHF3NOs(M+H1)448.1,實觀'j值448.1.a19r**1^^^n乂'h-nmr(400MHz'CDCl，)8=7.90(s,IH),7,84(d,8.02H),7.63(d,/=8.4Hz,2H)，7.14(t,Hz,IH),6.81(t,/=7.2Hz,2H),4.13(s,2H),3.89(s,2印,1.60(s,6H),1.49〔m,IH),0.84(m,2H),0.44(m,2H).MS計算值C2SHF3N04柳.2,實觀'!值460.2.A20。S0r^iw、、H-NMR(400MHzCDC13)5=7.78(s,IH),7,72(d,>8.0Hz>2H),7.52(d,■/=8.4Hz,2H),6.67'(m，3H)，4.05(s'2H),3.49(s,2H),1.87(m,IH),1,49(s,6H),0.66(m,2H),0.41(m,MS計算值QssHm&NC^(M+JT)4S0.2,實測值4肌1.<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</table<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>實施例Bl.2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-2-曱基-丙酸。步驟A:將甲磺酸3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙酯106(37mg，0.10mmol)和2-(4-羥基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-曱基-丙酸甲酯78(23.8mg,0.10mmol)溶解于無水乙腈(2mL)中。加入粉狀碳酸銫(50mg，0.16mmol)并將該溶液在55'C下強烈攪拌6小時。過濾，濃縮，得到2-(2，3-二甲基_4_{3_4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯粗品，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。步驟B:將2-(2，3-二甲基-4-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯氧基)-2-曱基-丙酸甲酯粗品溶解于二嚅烷(1.5mL)中。加入氫氧化鋰一水合物(0.10g，過量的)和水(0.5mL)。將該混合物在60C下攪拌2小時。冷卻至室溫，濃縮，用1NHC1酸化，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的標題化合物Bl:JH-NMR(400MHz，CDC13)5=7.99(d，J=8.1Hz，2H)，7.67(d，J=8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，6.72(d，J=8.8Hz，1H)，6.61(d，J=8.7Hz，1H)，4.05(t，J=6.0Hz，2H)，3.30(t，J=7.4Hz，2H)，2.37(m，2H)，2.18(s，6H)，1.54(s，6H)。19FNMR(376MHz,CDC13)5=-62.49。MS計算值C25H27F3N04S(M+H+)494,2，實測值494.2。通過重復(fù)上面實施例中所述的操作，使用適宜的起始材料，獲得如表2中所確定的如下式I的化合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>實施例Cl:(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸。步驟A:將[2-甲基-4-(2-硫代氨基甲?；?乙氧基)-苯氧基-乙酸甲酯31(22mg,0.08mmol)和2-溴-1-(4-三氟曱基-苯基)-乙酮(20mg，0.075mmol)溶解于MeOH(1mL)中并將其在密封管中用微波輻射在160。C下加熱達10分鐘，得到(2-曱基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯粗品。將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。步驟B:向位于MeOH中的(2-曱基-4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸曱酯粗品中加入THF(2mL)和1NLiOH(1mL)。將該混合物在室溫下攪拌16小時，然后將其用1NHC1酸化并用EtOAc(10mL)進行萃取。將有機層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到無色玻璃狀物形式的標題化合物Cl:'H-NMR(400MHz，CDC13)5=8.21(d，J=7.6Hz，2H)，7.88(d，J=7.6Hz，2H)，7.71(s，1H),7.03(s，1H)，6.93(s，2H)，4.84(s，2H)，4.55(t，J=6.4Hz，2H)，3.74(t，J=6.4Hz，2H)，2.39(s，3H)。MS計算值C2iH18F3N04S(M+H+)438.1，實測值438.1。通過重復(fù)上面實施例中所述的操作，使用適宜的起始材料，獲得如表3中所確定的如下式I的化合物。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>實施例Dl:{4'-甲氧基-4-甲基-6-14-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸。步驟A:將{2-甲基-4-硫代氨基甲?；鶗跹趸?苯氧基)-乙酸甲酯40(315mg,1.17mmol)和2-溴誦1-(4畫三氟曱基-苯基)-乙酮(298mg，1.11mmol)溶解于EtOH(5mL)中并將其在回流下加熱2小時。將該混合物冷卻，通過過濾收集所得的沉淀，用MeOH洗滌，并將其真空干燥，從而得到{2-甲基_4-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基卜苯氧基}-乙酸乙酯,H畫NMR(400MHz，CDC13)8.01(d，J=8.0Hz，2H)，7.68(d，J=8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.89(d，J=2.4Hz，1H)，6.76(dd,J=2.8，8.4Hz，1H)，6.67(d，J=8.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.59(s，2H)，4.25(q，J=7.2Hz,2H)，2.29(s，3H)，1.29(t,J=7.2Hz，3H)。MS計算值C22H21F3N04S(M+IT")452.1，實測值452.4。步驟B:將{2-甲基-4-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸乙酯(220mg，0.48mmol)溶解于二氯曱烷(3mL)中。將溴(62iiL，1.2mmol)預(yù)先溶解于AcOH(0.2mL)中，然后將其加入到上述溶液中。將該混合物在室溫下攪拌3小時，然后將其傾倒到水(IOmL)中并用二氯甲烷(10mL)進行萃取。將有機層依次用飽和NHC03溶液和亞硫酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgS04),過濾，濃縮。將殘余物用己烷研磨，過濾，得到{5-溴-2-曱基_4_[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸乙酯^-NMR(400MHz，CDC13)7.95(d，J=8.0Hz，2H)，7.62(d，J=8.0Hz,2H),7.58(s，1H)，6.88(s,1H),6.83(s，1H)，5.37(s,2H),4.53(s，2H)，4.20(q，J=7.2Hz,2H)，2.19(s，3H)，1.24(t，J=7.2Hz，3H)。MS計算值C22H2。BrF3N04S(M+H+)530.0，實測值530.2。步驟C:將{5-溴-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基1-苯氧基}-乙酸乙酯(20mg，0.04mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(7.2mg，0.05mmol)和碳酸鈉(13mg，0.12mmol)溶解于水(120iuL)、乙醇(90iiL)和1，2-二曱氧基乙烷(36(HiL)的混合物中。將該混合物用氬氣脫氣2分鐘。加入Pd(PPh3)4(10mor/。)并將該混合物在密封管中用微波輻射(180。C)5分鐘，從而得到{4'-曱氧基-4-曱基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基l-聯(lián)苯-3-基氧基卜乙酸乙酯粗品，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。MS計算值C29H27F3N05S(M+H^558.2，實測值558.3。步驟D:向得自步驟C的{4-4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟曱氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基卜2-甲基-苯氧基》-乙酸曱酯的溶液中加入THF(1mL)和1M的LiOH水溶液(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時，然后用1MHC1(0.3mL)酸化。加入EtOAc(20mL)并將有機層用鹽水(IOmL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到白色固體形式的標題化合物'H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.97(d,J=8.0Hz，2H)，7.67(d，J=8.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.49(d，J=8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.94(d,J=8.4Hz，2H)，6.78(s，1H),5.29(s，2H),4.69(s，2H)，3.85(s，3H)，2.33(s，3H)。MS計算值C27H23F3N05S(M+H+)530.1，實測值530.3。通過重復(fù)上面實施例中所述的操作，使用適宜的起始材料，獲得如表4中所確定的如下式I的化合物。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>實施例El:{4，-甲氧基-4-曱基-6-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸。步驟A:將(5-溴-2-甲基-4-硫代氨基曱?；鶗跹趸?苯氧基)-乙酸曱酯43(50mg，0.14mmol)和2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(40mg，0.17mmol)溶解于EtOH(1mL)中并將其在回流下加熱2小時。將該混合物冷卻，將所得的沉淀濾出，洗滌，得到白色粉末形式的{5-溴-2-曱基-4-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基l-苯氧基}-乙酸乙酯，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。MS計算值C2,H2oBrN206S(M+H+)507.1，實測值506.9。步驟B:將{5-溴-2-甲基-4-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸乙酯(26mg，0.053mmol)、4-曱氧基苯基硼酸(8mg，0.053mmol)和碳酸鈉(17mg，0.16mmol)溶解于水(120pL)、乙醇(卯^L)和1，2-二甲氧基乙烷(360nL)的混合物中。將該混合物用氬氣脫氣2分鐘。加入Pd(PPh3)4(10mol。/。)并將該混合物在密封管中用微波輻射(lSOX:)5分鐘，從而得到{4'-甲氧基-4-曱基-6-4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯粗品，將其直接用于步驟C中。MS計算值C28H27N207S(M+H+)535.2,實測值535.1。步驟C:向得自步驟B的{4'-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸乙酯溶液中加入THF(1mL)和1M的LiOH水溶液(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，將其用1MHCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并將有機層用鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到白色固體形式的標題化合物El:iH-NMR(400MHz，DMSO-d6)5=8.21(s，1H)，8.07(d，J=8.8Hz，2H)，7.97(d，J=8.8Hz，2H)，7.26(d，J=8.4Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.75(d，J=8.8Hz，2H)，6.55(s，1H),5.18(s，2H),4.48(s，2H)，3.55(s，3H)，1.99(s，3H)。MS計算值C26H23N207S(M+H+)507.1，實測值507.1。通過重復(fù)上面實施例中所述的操作，使用適宜的起始材料，獲得如表5中所確定的如下式I的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>碘曱烷(10.4jLiL,0.129mmol)和(2-曱基-4-i4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸曱酯(30mg,0.06mmol，見實施例D4)并將該混合物在回流下加熱3小時。然后，將其冷卻，過濾，濃縮，從而得到{5-環(huán)丙基-2-曱基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基卜苯氧基}-乙酸甲酯，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。MS計算值C24H23F3N04S(M+H+)478.1,實測值478.1。步驟B:將{5-環(huán)丙基-2-曱基-4-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸甲酯溶解于THF(1mL)中并向其中加入1M的LiOH水溶液(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，將其用1MHC1(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并將有機層用鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到白色固體形式的標題化合物Fl:，H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5=8.39(s，1H),8.19(d，J=8.0Hz，2H)，7.83(d，J=8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.35(s，1H)，5.46(s，2H)，4.63(s，2H)，2.15(s，3H)，0.91(m，2H)，0.64(m，2H)。MS計算值C23HnF3N04S(M+H+)464.1，實測值464.0。(31實施例Gl:{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸。步驟A:將{2-曱基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸甲酯(40mg，0.09mmol)和1，4-環(huán)己二烯(40iJL，0.43mmol)溶解于無水MeOH(5mL)中。加入鉭披炭(IOmg)并將該混合物在室溫下攪拌16小時。將該混合物過濾，濃縮，得到{5-乙基-2-曱基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基卜苯氧基}-乙酸甲酯，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。MS計算值C23H23F3N04S(M+H+)466.1，實測值466.1。步驟B:將{5-乙基-2-甲基-4-14-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基-苯氧基}-乙酸甲酯溶解于THF(1mL)和中并向其中加入1M的LiOH水溶液(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌1小時。然后，將其用1MHC1(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并將有機層用鹽水洗滌。將有機層千燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到白色固體形式的標題化合物Gl:1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5=8.38(s，1H)，8.19(d，J=8.0Hz，2H)，7.82(d,J=8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.72(s，1H),5.44(s，2H)，4.63(s,2H)，2.60(q,J=7.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.16(t，J=7.2Hz，3H)。MS計算值C22H21F3N04S(M+H+)452.1,實測值452.1。實施例HI:[4-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-環(huán)丙基-2-曱基-苯氧基l-乙酸。步驟A:將(5-環(huán)丙基-4-羥基-2-曱基-苯氧基)-乙酸曱酯24(40mg,0.17mmol)和4-聯(lián)苯-4-基-2-氯甲基-噻唑102(48mg，0.17mmol)溶解于無水乙腈(5mL)中。加入Cs2C03(110mg，0.34mmol)并將該混合物在回流下加熱1小時，得到[4-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯氧基卜乙酸甲酯，將其在不進行進一步純化的情況下用于步驟B中。MS計算值C29H28N04S(M+H+)486.2，實測值486.1。步驟B:向得自步驟A的[4-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基曱氧基)-5-環(huán)丙基-2-曱基-苯氧基-乙酸曱酯溶液中加入11^(1ml)和lM的LiOH水溶液(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌l小時。然后，將其用1MHC1(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并將有機層用鹽水洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾，濃縮，在反相HPLC上進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到白色固體形式的標題化合物H1:'H-NMR(400MHz，CDC13)5=7.98(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(d，J=8.4Hz，2H)，7.65(d,J=7.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.46(t，J=7.2Hz，2H)，7.36(t，J=7.2Hz，1H)，6.81(s,1H)，6.38(s，1H)，5.43(s，2H)，4.61(s，2H)，2.26(s,3H)，2.21(m，1H)，0.97(m，2H),0.64(m，2H)。MS計算值C2sH26N04S(M+HT)472.2，實測值472.1。實施例II:2-(2，5-二甲基-4-{2-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基1-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。步驟A:將巰基蓬唑119(0.65g，2.49mmol)、溴化物97(0.55g,1.66mmol)和K2CO3(0.28g，1.99mmol)在密封管中混懸于無水乙腈(15mL)中。將該混合物強烈攪拌并加熱至回流過夜。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并在真空下除去溶劑。將剩余物溶解于EtOAc中并用水洗滌兩次，將有機層干燥(MgS04),濃縮。將剩余物用快速柱色鐠進行純化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脫)，得到無色油狀物形式的2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基硫基1-乙氧基}-苯氧基)-2-曱基-丙酸曱酯。步驟B:將THF(3mL)和1NLiOH(1mL)加入到得自步驟A的溶液中。將該混合物在50。C下攪拌5小時，然后用1NHC1(約1.5mL)酸化。將該反應(yīng)混合物用DCM(3mL)進行萃取，將有機層分離出來并將其真空濃縮。將剩余物吸收于DMSO(1mL)中，在反相HPLC上對其進行純化(H20/MeCN梯度洗脫)，得到白色固體形式的標題化合物II:，H-NMR(600MHz,CDC13)5=7.96(d，J=8.0Hz，2H),7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，6.68(s，1H)，6.64(s，1H)，4.32(t，J=6.4Hz，2H)，3.71(t，J=6.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.14(s，3H),1.54(s，6H)。MS計算值C24H25F3N04S2(M+H+)512.1,實測值512.0。通過重復(fù)上面實施例中所述的操作，使用適宜的起始材料，獲得如表6中所確定的如下式I的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>轉(zhuǎn)錄測定用轉(zhuǎn)染測定來評估本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)PPAR轉(zhuǎn)錄活性的能力。簡言之，(其中螢光素酶基因處于GAL4結(jié)合位點的控制之下)，所述嵌合蛋白含有與PPARS、PPARot或PPARy的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域。一旦暴露于PPAR調(diào)節(jié)劑，PPAR轉(zhuǎn)錄活性改變，借助螢光素酶水平的改變可以監(jiān)測這一點。如果轉(zhuǎn)染細胞暴露于PPAR激動劑，則PPAR-依賴性轉(zhuǎn)錄活性增加且螢光素酶水平上升。在實驗開始前一天，將293T人胚胎腎細胞(8xlO"接種在175112燒瓶中的10。/。FBS、1。/o青霉素/鏈霉素/兩性霉素(Fungizome)、DMEM培養(yǎng)基中。用PBS(30mL)洗滌收獲細胞，然后用胰蛋白酶(0.05。/。；3mL)分離。加入測定培養(yǎng)基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5。/。))使胰蛋白酶失活。將細胞離心，重新懸浮至170,000個細胞/mL。制備GAL4-PPARLBD表達質(zhì)粒(lpg)、UAS-螢光素酶報道基因質(zhì)粒(lpg)、Fugene(比例3:1;6nL)和無血清培養(yǎng)基(200nL)的轉(zhuǎn)染混合物，將其在室溫下培養(yǎng)15-40分鐘。向細胞中加入轉(zhuǎn)染混合物，得到0.16M細胞/mL，然后將細胞(50iLiL/孔)平板接種到384孔白色實底的經(jīng)過TC-處理的平板中。將細胞在37°C和5.0%C02下進一步培養(yǎng)5-7小時。制備每種供試化合物在DMSO中的12點系列稀釋液(3倍系列稀釋)，起始化合物濃度為10|iM。向測定平板中的每孔細胞中加入供試化合物(500nL)，將細胞在37。C和5.0%C02下培養(yǎng)18-24小時。向每孔加入細胞溶解產(chǎn)物/螢光素酶測定緩沖液Bright-GloTM(25%;25|iL;Promega)。在進一步于室溫下培養(yǎng)5分鐘后，測量螢光素酶活性。通過將原始熒光值除以各平板上的DMSO對照值對其進行標準化。分析標準化數(shù)據(jù)并用Prizm圖形擬合程序擬合量效關(guān)系曲線。ECso被定義為引起最大響應(yīng)與最小響應(yīng)之間的一半時的化合物濃度。通過將由化合物引起的響應(yīng)與參比PPAR調(diào)節(jié)劑所得最大值進行比較，計算相對功效(或功效百分比)。游離或可藥用鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價值的藥理性質(zhì)，例如如本申請所述的體外試驗所示。本發(fā)明化合物優(yōu)選對PPARS和/或PPARa和/或PPARY具有小于5pM、更優(yōu)選小于ljaM、仍更優(yōu)選小于500nM、更優(yōu)選小于100nM的ECso。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物對PPAR5的ECso低于或等于對PPARot的EC50，而對PPARa的ECS0又比PPARy的ECS0低至少10倍。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的實施方案和實施例僅用于說明性的目的，各種根^^實施方案和實施方案的修改和變化將對本領(lǐng)域技術(shù)人員有所啟示并且包括在本申請的宗旨和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文引用的所有出版物、專利和專利申請以所有目的引入本文作為參考。權(quán)利要求1.式I的化合物以及其可藥用的鹽、水合物、溶劑化物、異構(gòu)體以及前體藥物id="icf0001"file="S2006800414960C00011.gif"wi="55"he="19"top="60"left="82"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中n選自0、1、2和3；p選自0、1、2和3；Y選自O(shè)、S、NR7a和CR7aR7b；其中R7a和R7b獨立地選自氫和C1-6烷基；Z選自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b獨立地選自氫和C1-6烷基；W選自O(shè)和S；R1選自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2獨立地選自鍵和C1-4亞烷基；并且R9和R10獨立地選自氫、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10同R9和R10與之相連的碳原子一起形成C3-12環(huán)烷基；R11選自氫和C1-6烷基；各R2獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中R2的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基團所取代；其中R14a和R14b獨立地選自氫和C1-6烷基；R3和R4獨立地選自氫和C1-6烷基；R5和R6獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-12環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C6-10芳基和C5-13雜芳基；其中R5和R6的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷氧基、C3-12環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C6-10芳基、C5-13雜芳基、-XS(O)0-2R12、-XS(O)0-2XR13、-XNR12R12、-XNR12S(O)0-2R12、-XNR12C(O)R12、-XC(O)NR12R12、-XNR12C(O)R13、-XC(O)NR12R13、-XC(O)R13、-XNR12XR13和-XOXR13的基團所取代；其中任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基取代基任選地進一步被1至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；其中X是鍵或C1-4亞烷基；R12選自氫和C1-6烷基；并且R13選自C3-12環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、C6-10芳基和C5-10雜芳基；其中R13的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代-C1-6烷基和鹵代-C1-6烷氧基的基團所取代；條件是R5和R6中必需有一個是氫或甲基，但是R5和R6不能都是氫或甲基。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中n選自0、1、2和3;p選自0、1和2;Y選自O(shè)和S;Z選自CR8aR8b和S;其中R8a和R8b獨立地選自氫和烷基；W選自O(shè)和S;R1選自X，CR9R，oX2C02Rn、-X^CRqR^XzCC^Ru和-X,OCR9Rk)X2C02Rh;其中X，和乂2獨立地選自鍵和d_4亞烷基；并且R9和R!0獨立地選自氫、d-4烷基和d—4烷氧基；或R9和Rk)同R9和R,0與之相連的碳原子一起形成Cm環(huán)烷基；Ru選自氫和C^烷基；各R2獨立地選自Cw烷基、C2-6鏈烯基、d-4烷氧基、d-4烷硫基、Cm環(huán)烷基、C3-s雜環(huán)烷基、Cwq芳基和Cs—h)雜芳基；其中R2的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基任選地被1至3個獨立地選自囟素、d.6烷氧基、C^6烷硫基、鹵代-Cw烷氧基、-C(O)R"a和NR"aRwb的基團所取代；其中Rwa和R"b獨立地選自氫和d-6烷基；R3和R4獨立地選自氫和Cl6烷基；Rs是任選地被l至3個獨立地選自鹵素、硝基、氰基、d—6烷基、d.6烷氧基、C,-6烷硫基、羥基-d—6烷基、囟代-C^6烷基、囟代-d-6烷氧基、Cm環(huán)烷基、C3-s雜環(huán)烷基、Cwo芳基、Cs_13雜芳基和-XNR"R12的基團取代的Cw。芳基；其中R12選自氫和C"烷基；并且R6選自氫和曱基。3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R，選自-CH2CRsR6C02H、-OCR5R6C02H、-SCR5R6C02H、-CR5R6CH2C02H和畫CRsR6C02H;其中Rs和R6獨立地選自氫、甲基、甲氧基和乙氧基；或Rs和R6同Rs和R6與之相連的碳原子一起形成環(huán)戊基。4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中各R2獨立地選自曱基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基、呋喃基、苯基、p比咬基、噻吩基、吡咯烷基和苯并1，3間二氧雜環(huán)戊烯基；其中所述R2的吡咬基或苯基任選地被1至3個獨立地選自鹵素、曱基-羰基、二甲基-氨基、曱氧基、鹵代-甲氧基、曱硫基、乙烯基、己烯基和丙氧基的基團所取代。5.權(quán)利要求1所述的化合物，其選自(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-曱基-2-(4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基卜苯氧基)-丙酸；(2-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-瘞唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-2-甲氧基-3-(4-{3-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；(3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基),惡唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基卜丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基H惡唑-2-基I-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基卜丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-嗝唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{3-4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基K惡唑-2-基卜乙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-嚅唑-2-基1-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-環(huán)丙基-3-{2-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嗜唑-2-基-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-[4-(4-三氟曱氧基-苯基)-嚅唑-2-基-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-環(huán)丙基-3-{2-曱基-2-4-(4-三氟甲基-苯基)-嚅唑-2-基-丙氧基卜苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哺唑-2-基]-丙氧基)-苯基)-乙酸；3-(2-曱基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基卜苯基)-丙酸；3-(2-環(huán)丙基_5-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基卜苯基)-丙酸；3-(4-環(huán)丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-曱基-2-(3-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(±)-2-甲基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-3-(4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯基)-丁酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(2，3-二曱基4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基國丙酸；(±)-2-乙氧基-3國(2-曱基-4畫{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基畫丙氧基卜苯基)-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基I-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜丙硫基}-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-甲氧基-3-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-瘞唑-2-基-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-3-(2，5-二曱基-4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜丙氧基}-苯基)-2,2-二曱基-丙酸；2-(2，5-二曱基_4-{3-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯疏基)-2-甲基-丙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基卜乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4—{2-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基一4-{2-[5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4-{2-[4-(3-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基卜乙氧基}-2-曱基-苯氧基)-乙酸；{2-曱基—4-[2-(4-萘-2-基-嚷唑-2-基)-乙氧基-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{3-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基1-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-曱基-4-{3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基卜苯氧基)-乙酸；(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-3-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丙氧基-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{4-[4-(4-曱氧基-苯基)-噻唑-2-基l-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-曱基-4-[4-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丁氧基1-苯氧基}-乙酸；(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；{5-環(huán)丙基-2-甲基-4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基-苯氧基}-乙酸；(5-環(huán)丙基-2-甲基-4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3國(2畫[4曙(4畫三氟甲基畫苯基)-噻唑-2畫基卜乙氧基}-苯基)-乙酸；{3-[2誦(4-萘-2曙基-噻唑-2-基)-乙氧基1-苯基}-乙酸；(3-{2-[5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-環(huán)丙基-3-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基卜苯基)-乙酸；{2-環(huán)丙基-3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基l-苯基}-乙酸；(2-環(huán)丙基-3-{2-[5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1_乙氧基}-苯基)-乙酸；{4-環(huán)丙基-3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基-苯基}-乙酸；(4-環(huán)丙基-3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯基)-乙酸；2-曱基-2-(4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-曱基-2-{4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基卜苯氧基}-丙酸；2-曱基-2-(4-{2-5-曱基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基1-乙氧基卜苯氧基)-丙酸；{4'-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4-曱基-4'-三氟甲氧基-6-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4，-甲硫基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸；{5-己-1-烯基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基-苯氧基卜乙酸；{5-呋喃-3-基-2-甲基-4-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；{5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-曱基_4-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸；{4-甲基-4'-丙氧基-6-4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{3'-氯-4'-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{5-苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-2-曱基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基1-苯氧基}-乙酸；{4'-乙?；?4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4'-二甲基氨基-4-曱基一6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-5-漆吩-2-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-甲基_4'_甲硫基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{3'-曱氧基-4-曱基-6-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{2-曱基-5-吡咯烷-l-基-4-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；(±)-(4'-甲氧基一曱基-6-{1-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙酸；(4'-曱氧基-4-甲基-6-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-聯(lián)苯-3-基氧基)-乙酸；(2-甲基_4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基-乙氧基}-5-乙烯基-苯氧基)-乙酸；{4'-甲氧基-4-曱基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基卜聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{4'-曱氧基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-4-曱基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；[4'-甲氧基-4-甲基-6-(4-對-甲苯基-噻唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基氧基-乙酸；{6-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基曱氧基]-4'-曱氧基-4-甲基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-二乙基氨基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基H，-曱氧基-4-曱基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基-4'-曱氧基-4-曱基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；[6-(4-聯(lián)苯-4-基-瘞唑-2-基曱氧基)-4'-曱氧基-4-曱基-聯(lián)苯-3-基氧基-乙酸；[4'-曱氧基-4-甲基-6-(4-萘-2-基-噻唑-2-基甲氧基)-聯(lián)苯-3-基氧基p乙酸；{4，-曱氧基-6-4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基卜4_甲基-聯(lián)苯-3-基氧基}-乙酸；{5-環(huán)丙基-2-曱基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基-苯氧基}-乙酸；{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基曱氧基-苯氧基}-乙酸；[4-(4-聯(lián)苯-4-基-噻唑-2-基曱氧基)-5-環(huán)丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；2-(2，5-二曱基-4-{2-[4-(4-三氟曱基-苯基)-噻唑-2-基硫基1-乙氧基}-苯氧基)-2-曱基-丙酸；和2-(2，5-二曱基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。6.—種在動物中治療其中PPAR活性的調(diào)節(jié)可以預(yù)防、抑制或改善所述疾病病理學(xué)和/或癥狀的疾病或病癥的方法，該方法包括給所述動物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。7.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述PPAR活性是至少一種選自PPARoc、PPAR5和PPARY的PPAR。8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述PPAR活性是PPARoc和PPAR5。9.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病或病癥選自血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化生成、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、惡病質(zhì)、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、厭食癥、神經(jīng)性厭食癥、食欲過盛、阿耳茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、l型糖尿病、2型糖尿病和X綜合征的治療或預(yù)防。10.權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疾病或病癥選自HIV衰竭綜合征、長期危相、肌肉質(zhì)量和/或肌肉強度降低、瘦體重降低、中老年肌肉強度和功能的維持、肌耐力和肌肉功能降低、和中老年的虛弱。11.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物在制備用于在動物中治療其中PPAR活性有助于所述疾病的病理學(xué)和/或癥狀的疾病的藥物中的應(yīng)用。12.權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所述PPAR活性是至少一種選自PPARa、PPAR5和PPARy的PPAR。13.權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述PPAR活性是PPARa和PPAR5。14.一種包含治療有效量權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。15.—種藥物組合產(chǎn)品，尤其是藥物組合物，其包含:l)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物或其可藥用的鹽；和2)至少一種選自如下的活性成分或其各自的可藥用鹽a)抗糖尿病藥如胰島素、胰島素衍生物和模擬物；胰島素促分泌劑如磺酰脲類，例如，格列吡嗪、格列本脲和瑪爾胰；促胰島素磺酰脲受體配體如氯茴苯酸類，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰島素敏化劑如蛋白酪氨酸磷酸酶-lB(PTP-1B)抑制劑如PTP-112;GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制劑如SB-517955、SB-4195052、SB畫216763、NN-57-05441和NN畫57-05445;RXR配體如GW-0791和AGN-194204;鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑如T-1095;糖原磷酸化酶A抑制劑如BAYR3401;雙胍類如曱福明；oc-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素樣肽-l)、GLP-1類似物如Exendin-4和GLP-l才莫擬物；二肽基肽酶IV抑制劑如DPP728、維達利汀、MK-0431、沙利普汀、GSK23A;AGE斷裂劑；瘞唑酮衍生物(格列酮)如吡格列酮、羅格列酮、或(11)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嗝唑-4-基甲氧基-苯磺酰基K,3-二氫-lH-吲哚-2-曱酸、非格列酮型PPARy激動劑例如GI-262570;b)降血脂藥如3-羥基-3-曱基-戊二?；o酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、維洛他汀、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和利伐他?。唤求蛳┖铣擅敢种苿?；FXR(法呢醇X受體)和LXR(肝X受體)配體；考來烯胺；貝特類；煙酸和阿司匹林；c)抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑，例如芬特明、來普汀、溴隱亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、西布曲明、奧利司他、右芬氟拉明、馬吲哚、芬特明、苯曱曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、節(jié)非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黃堿、偽麻黃堿或大麻素受體拮抗劑；d)抗高血壓劑，例如髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿劑，例如噻溱衍生物、氯噻溱、氫氯噻嘹、阿米洛利；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑，例如塞奧芬、特塞奧芬、SQ2卯72;ECE抑制劑例如SLV306;ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；腎素抑制劑，例如阿利吉侖、特拉吉侖、地替吉侖、RO66-1132、RO-66-1168;P-腎上腺素能受體阻滯劑，例如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾；影響收縮力的物質(zhì)，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；醛甾酮受體拮抗劑；和醛甾酮合成酶抑制劑；e)增加HDL的化合物；f)膽固醇吸收調(diào)節(jié)劑，例如Zetia⑧和KT6-971;g)Apo-Al類似物和模擬物；h)凝血酶抑制劑，例如希美加群；i)醛甾酮抑制劑，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；j)血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氫鹽；k)雌激素、睪酮、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑；i)化療劑，例如芳香酶抑制劑，例如弗隆、抗雌激素劑、拓樸異構(gòu)酶i抑制劑、拓樸異構(gòu)酶n抑制劑、微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選伊馬替尼或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟曱基-苯基卜3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和m)與5-HT3受體相互作用的物質(zhì)和/或與5-HT4受體相互作用的物質(zhì)，例如替加色羅、替加色羅馬來酸氫鹽、西沙必利、西蘭司瓊；和任選的可藥用載體。16.用于治療或預(yù)防血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿耳茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(腸易激綜合征)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、其中涉及葡萄糖耐量受損、高血糖癥和胰島素耐受性的病癥，如l型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量受損(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征的權(quán)利要求14所述的藥物組合物或權(quán)利要求15所述的組合產(chǎn)品o17.用作藥物的權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求10所述的藥物組合物或權(quán)利要求11所述的組合產(chǎn)品。18.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物或權(quán)利要求14所述的藥物組合物或權(quán)利要求15所述的組合產(chǎn)品用于制備治療或預(yù)防血脂障礙、高脂血癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、高甘油三酯血癥、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血壓、肥胖、炎癥、關(guān)節(jié)炎、癌癥、阿耳茨海默病、皮膚病癥、呼吸疾病、眼部病癥、炎性腸病、IBD(腸易激綜合征)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、其中涉及葡萄糖耐量受損、高血糖癥和胰島素耐受性的病癥，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代謝受損(IGM)、葡萄糖耐量受損(IGT)、空腹葡萄糖受損(IFG)和X綜合征的藥物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一些化合物、包含該類化合物的藥物組合物以及用該類化合物治療或預(yù)防與過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)族活性有關(guān)的疾病或病癥的方法。文檔編號C07D263/46GK101304983SQ200680041496公開日2008年11月12日申請日期2006年11月7日優(yōu)先權(quán)日2005年11月7日發(fā)明者C·考,M·阿奇米奧拉,R·埃波,R·魯索,興王,謝永平申請人:Irm責(zé)任有限公司