專利名稱：：2,4-二氨基-吡啶并嘧啶衍生物及其作為mTOR抑制劑的用途的制作方法2,4-二氨基-吡p定并嘧p定衍生物及其作為mTOR抑制劑的用途本發(fā)明涉及用作mTOR抑制劑的化合物、其用途及其合成。技術背景生長因子/對磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)AKT信號途徑的促有絲分裂的激活最終產生關鍵的細胞周期和生長控制調節(jié)因子mTOR，雷帕霉素的哺乳動物靶標(可選地稱作FRAP(FKBP12和雷帕霉素關聯(lián)蛋白)、RAFT1(雷帕霉素和FKBP12靶標1)、RAPT1(雷帕霉素乾標1)-全部來源于與FK-506-結合蛋白FKBP12和SEP(西羅莫司效應子蛋白)的相互作用)。mTOR是一種約289kDa大小的哺乳動物的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其為進化的經保存的真核TOR激酶中的一員(參考文獻1-4)。mTOR蛋白是類似P13-激酶的蛋白激酶(PIKK)家族中的一員，這是因為其C-末端與P13-激酶和其它該族成員，例如DNA-PKc(DNA依賴型蛋白激酶)、ATM(共濟失調-毛細管擴張變異)同源。除了C-末端的催化域之外，mTOR還含有FKBP12/雷帕霉素絡合物結合域(FRB)。在N-末端上發(fā)現(xiàn)了高達20HEAT(亨庭頓、EF3、PP2A和TOR的a調節(jié)亞組)的單元，而更多的C-末端為FAT(FRAP-ATM-TRRAP)域，在蛋白質的極端C-末端處發(fā)現(xiàn)了額外的FAT域(FAT-C)(參考文獻5、6)。已經證明TOR是細胞生長(大小)和增殖的中心調節(jié)因子，其在某種程度上受到起始轉譯的控制。S6-激酶(S6K1)的TOR依賴型磷酸化作用使包括細胞周期進化的核糖體蛋白可以發(fā)生轉譯(參考文獻7-9)。帽子-依賴型轉譯受到真核轉譯起始因子4E(elF4E)-結合蛋白1(4E-BP1(PHAS-1))的磷酸化作用的調節(jié)。該變型防止PHAS-1與elF4E結合，從而可以形成活性的elF4F轉i奪絡合物(由參考文獻10、11、12中綜述得到)。這些信號元素的激活取決于胰島素，其它生長因子和營養(yǎng)源只有在有利的環(huán)境條件下才在細胞周期進程的控制中起到為mTOR守門的作用。P13K/AKT信號級位于mTOR的上游，已經顯示其對某些癌癥不具有管制作用，從而導致在例如PTEN缺陷細胞中產生不依賴于生長因子的激活。mTOR位于該路徑的控制軸上，已經證實該激酶的抑制劑(例如，西羅莫司(雷帕霉素或RapamuneTM)和依維莫司(RAD001或Certica士M))具有免疫抑制作用并且是藥物洗脫支架(由參考文獻13、14綜述得到)，現(xiàn)在其作為癌癥治療的新試劑受到了特別關注。肺瘤細胞的生長起因于正常生長控制機理的反常作用，例如胂瘤抑制功能的喪失。一種該腫瘤抑制劑就是從染色體IO(PTEN)中刪除的磷酸酯酶和張力蛋白同系物。該基因也稱作多種晚期癌癥(MMAC)的變異基因，已經表明其在細胞周期的停止中起非常重要的作用，而且是p53之后的最高級的變異腫瘤抑制劑。高達30%的神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌和前列腺癌具有該基因座的體內變異或刪除(參考文獻15、16)。P13K將磷脂酰肌醇4,5,雙磷酸酯(PIP2)轉化為磷脂酰肌醇3,4,5,三磷酸酯(PIP3),PTEN負責從PIP3中除去3'磷酸酯以制備PIP2。P13-K和PTEN用于維持適當?shù)腜IP3水平，PIP3得到恢復并因此可以激活AKT(也稱作PKB)和隨后開始的下游信號級。缺少PTEN時就會對該級進行不當調節(jié)，則AKT被有效組成激活并且細胞生長反常。用于解釋該細胞信號過程的反?，F(xiàn)象的可選機理就是最近的對于P13K對碘氧基苯甲醚，pllOa的變異形式的鑒定(參考文獻17)。人們認為，該突變異種活性的明顯提高導致產生PIP3的能力增大，大概因為其超出了PTEN功能所能夠抗衡的范圍。這樣，來自P13K的增強的信號會導致傳遞至mTOR以及其下游活化劑的信號增加。除了有證據顯示mTOR與細胞周期的調節(jié)(從Gl至S-相)相關聯(lián)，抑制mTOR導致對這些調節(jié)過程產生抑制之外，還表明對于mTOR活性的下游調節(jié)會導致對細胞生長的抑制(綜述在參考文獻7、18、19中)。已知的mTOR抑制劑，雷帕霉素有力地抑制衍生自諸如平滑肌、T-細胞等組織類型的細胞，以及衍生自下述多種肺瘤類型的細胞的增殖或生長，所述腫瘤類型包括橫紋肌肉瘤、成神經細胞瘤、神經膠母細胞瘤和成神經管細胞瘤、小細胞癌、骨肉瘤、胰腺癌以及乳腺癌和前列腺癌(綜述在參考文獻20)。已經證實雷帕霉素是一種免疫抑制劑并且將其用于臨床應用，其成功地防止了器官排異性，與之前的療法相比其副作用小得多(參考文獻20、21)。雷帕霉素及其類似物(RAD001、CCI-779)對mTOR的抑制是通過藥物與FK506結合蛋白、FKBP12之間的在先的相互作用而產生的。隨后，F(xiàn)KBP12/雷帕霉素絡合物結合至mTOR的FRB域上并且抑制mTOR向下游發(fā)送信號。有效但非-特效的P13K、LY294002和渥曼青霉素抑制劑也顯示出抑制mTOR激酶功能的能力，但其是通過耙向于蛋白質的催化域而作用的(參考文獻21)?？梢圆捎冒邢蛴诩っ赣虻男》肿訉TOR功能作進一步抑制，這就說明激酶死亡的mTOR不能將上游激活信號傳送到mTOR、PHAS-1或p70S6激酶的下游效應子中(參考文獻22)。還顯示并非所有的mTOR功能都對雷帕霉素敏感，這可能與觀察到的雷帕霉素改變mTOR基質特性而非抑制其自身活性的特性有關(參考文獻23)。因此，人們提出指向激酶域的mTOR抑制劑可能是更有效的mTOR抑制劑。除了雷帕霉素本身具有誘導抑制生長(細胞生長抑制)的能力之外，雷帕霉素及其衍生物還對許多化療藥物包括順鉑、喜樹堿和阿霉素的細胞毒性顯示出增強作用(綜述在參考文獻20)。抑制mTOR之后還可以觀察到其對離子輻射所誘導的細胞殺死現(xiàn)象具有增強作用(參考文獻24)。試驗和臨床證據表明雷帕霉素類似物單獨或與其它療法結合使用時對于癌癥的治療都有效(見參考文獻10、18、20)。迄今為止，大部分mTOR藥理學都集中在通過雷帕霉素或其類似物來抑制mTOR的研究上。但是，如上所注意到的，已報導的唯一通過輩巴向激酶域的機理來抑制mTOR活性的非雷帕霉素試劑就是小分子LY294002和天然產物渥曼青霉素(參考文獻21)。發(fā)明概述本發(fā)明人已經鑒定了具有下述性質的化合物，其為mTOR的ATP-竟爭抑制劑，并因此其作用機理不同于雷帕霉素。因此，本發(fā)明的第一方面提供一種式I的化合物及其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前體藥物，其中X1、X2和X3之一為N,其它基團為CH;RN1和RN2與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜RN3和RN4與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。本發(fā)明的第二方面提供一種藥物組合物，其包括第一方面的化合物和藥物可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的第三方面提供一種第一方面的、用在治療人體或動物體的方法中的化合物。本發(fā)明的第四方面提供式II化合物及其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前體藥物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療通過抑制mTOR可以得到改善的疾病X1、X2、X3和X4之一為N,其它基團為CH;RN1和R^與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)；RN3和RN4與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。本發(fā)明的進一步方面提供在本發(fā)明的第四方面中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療癌癥、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎癥、骨損失、腸紊亂、肝纖維化、肝壞死、類風濕性關節(jié)炎、再狹窄(restinosis)、心臟同種移植血管病變、牛皮癬、P-地中海貧血和眼部病癥，例如千眼癥。mTOR抑制劑還可以有效地用作抗真菌劑。本發(fā)明的另一個方面提供在本發(fā)明的第四方面中定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用作癌癥治療中的輔助劑或者用于增強離子輻射或化療試劑對癌細胞的治療作用。本發(fā)明的其它更進一步的方面提供對于通過抑制mTOR可以得到其中:改善的疾病的治療，其包括向需要治療的受體給藥治療-有效量的、如第四方面中定義的化合物，優(yōu)選其為藥物組合物的形式，癌癥的治療包括向需要治療的受體給藥治療-有效量的如第四方面中定義的化合物，優(yōu)選其為藥物組合物的形式，并同時或者依次結合采用離子輻射或者化療試劑。定義具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)如本文中所用的，術語"具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)"指含有至少一個氮環(huán)原子的4-8元雜環(huán)。這些基團的例子包括但不限于N1:氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫化吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氫吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯，異吡咯)(C5)、哌啶(QO、二氫吡啶(。6)、四氫吡啶(C6)、吖庚因(C力；N2:咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(Cs)、咪唑啉(C5)、二吡唑啉(二氳敗唑)(C5)、哌嗪(QO;^01:四氫嚙唑(C5)、二氫w惡唑(C5)、四氫異"惡唑(C5)、二氫異"惡唑(C5)、嗎啉(C6)、四氳嚙嗪(C6)、二氫噔、嗪(C6)、嚅嗪(Qs);N^1:噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6);N201:氧雜二嗪(C6);N!C^Si:鄰氧石克雜環(huán)丁烷(C6)。烷基如本文中所用，術語"烷基"相當于從具有1-20個碳原子(除非另外說明)的烴化合物的碳原子上除去氫原子而得到的單價部分，其可以為脂肪族或者脂環(huán)族，并且可以為々包和或者不々包和的(例如，部分不飽和、完全不飽和)。因此，術語"烷基"包括下述子類鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基等，下面對這些基團定義進行了討論。在烷基的范圍內，前綴(例如Cw、d-7、d-20、C2-7、Cw等)意指碳原子數(shù)，或者碳原子數(shù)的范圍。例如，如本文中所用的，術語"C^4烷基"相當于具有1-4個碳原子的烷基。烷基組的例子包括CM烷基("低級烷基，，)、Cw烷基和d-2Q烷基。應該注意到第一個前綴可以根據其它限制而變化；例如，對于不飽和烷基，第一個前綴必須至少為2;對于環(huán)烷基，第一個前綴必須至少為3;等等。(未取代)飽和烷基的例子包括但不限于，甲基(C0、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)、庚基(C力、辛基(Cs)、壬基(C9)、癸基(Ck))、十一烷基(Cn)、十二烷基(Cu)、十三烷基(Cn)、十四烷基(C14)、十五烷基(d5)和二十烷基(C2Q)。(未取代)飽和直鏈烷基的例子包括但不限于，曱基(Q)、乙基(C力、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(C5)、正己基(C6)、正庚基(C》。(未取代)飽和支鏈烷基的例子包括但不限于，異丙基(C3)、異丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、異戊基(C5)和新戊基(C5)。鏈烯基如本文中所用的，術語"鏈烯基"相當于具有一個或多個碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基組的例子包括C2-4鏈烯基、Cw鏈烯基、C2-20鏈烯基。(未取代)飽和鏈烯基的例子包括但不限于，乙烯基(乙烯基，-CH=CH2)、l-丙烯基(-CHK:H-CH3)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH=CH2)、異丙烯基(l-甲基乙烯基、-C(CH3)=CH2)、丁烯基(CO、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基如本文中所用的，術語"炔基"相當于具有一個或多個碳-碳三鍵的烷基。炔基組的例子包括C2-4炔基、C2-7炔基、C2-2Q炔基。丙炔基(炔丙基、隱CHt-C三CH)。、土土環(huán)烷基如本文中所用的，術語"環(huán)烷基"相當于同時還是環(huán)基的烷基；也就是，從碳環(huán)化合物碳環(huán)的脂肪環(huán)原子上除去氫原子而得到的單價部分，該碳環(huán)可以為飽和或者不々包和環(huán)(例如，部分不飽和、完全不飽和)，該部分具有3-20個碳原子(除非另外說明)，包括3-20個環(huán)原子。因此，術語"環(huán)烷基"包括子類環(huán)烯基和環(huán)炔基。優(yōu)選，每個環(huán)上具有3-7個環(huán)原子。環(huán)烷基組的例子包括。3-20環(huán)烷基、。3-15環(huán)烷基、C3-10環(huán)坑基、C3-7環(huán)坑基o環(huán)烷基的例子包括但不限于衍生自下列化合物的基團飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烷(C3)、環(huán)丁烷(C4)、環(huán)戊烷(Cs)、環(huán)己烷(C6)、環(huán)庚烷(C7)、甲基環(huán)丙烷(CO、二甲基環(huán)丙烷(C5)、曱基環(huán)丁烷(Cs)、二曱基環(huán)丁烷(C6)、曱基環(huán)戊烷(C6)、二曱基環(huán)庚烷(C7)、曱基環(huán)己烷(C7)、二曱基環(huán)己烷(C8)、薄荷烷(do);不飽和單環(huán)烴化合物環(huán)丙烯(Q)、環(huán)丁烯(C4)、環(huán)戊烯(C5)、環(huán)己烯(C6)、甲基環(huán)丙烯(C0、二甲基環(huán)丙烯(C5)、曱基環(huán)丁烯(C5)、二曱基環(huán)丁烯(C6)、甲基環(huán)戊烯(C6)、二甲基環(huán)戊烯(C7),曱基環(huán)己烯(C7),二甲基環(huán)己烯(C8);飽和多環(huán)烴化合物側柏烷(C一、蒈烷(Cu))、蒗烷(C!o)、莰烷(C一、降蒈烯(C力、降蒎烷(C7)、降莰烷(C力、金剛烷(Cw)、萘烷(十氫化萘)(C!o);不飽和多環(huán)烴化合物莰烯(d。)、苧烯(d。)、蒎埽(do);具有芳環(huán)的多環(huán)烴化合物茚(。9)、茚滿(例如，2,3-二氫-lH-茚)(C9)、四氫化萘(1,2,3,4國四氫萘)(C一、苊(C12)、芴(C13)、非那烯(Cl3)、乙?；?acephenanthrene)(C15)、醋蒽(016)、膽蒽(。20)。雜環(huán)基如本文中所用的，術語"雜環(huán)基"相當于從雜環(huán)化合物的環(huán)原子上除去氬原子而得到的單價部分，該部分具有3-20個環(huán)原子(除非另外說明)，其中的1-IO個原子為環(huán)雜原子。優(yōu)選，每個環(huán)具有3-7個環(huán)原子，其中的1-4個為環(huán)雜原子。在本文中，前綴(例如C3-2Q、C3-7、C5-6等)意指環(huán)原子數(shù)，或者包括碳原子或者雜原子的環(huán)原子數(shù)的范圍。例如，如本文中所用的，術語"。5-6雜環(huán)基"相當于具有5或6個環(huán)原子的雜環(huán)基。雜環(huán)基組的例子包括C3-20雜環(huán)基、C5-2。雜環(huán)基、C3-15雜環(huán)基、C5-15雜環(huán)基、C3-12雜環(huán)基、C5-12雜環(huán)基、C3-K)雜環(huán)基、C5-K)雜環(huán)基、Cw雜環(huán)基、Cw雜環(huán)基和C5-6雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基的例子包括但不限于衍生自下列物質的基團N1:氮丙啶(C3)、氮雜環(huán)丁烷(C4)、吡咯烷(四氫化吡咯)(C5)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2，5-二氬吡咯)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)(C5)、哌啶(QO、二氫吡啶(C6)、四氫吡啶(QO、吖庚因(C);01:環(huán)氧乙烷(C3)、氧雜環(huán)丁烷(C4)、二氧雜環(huán)戊烷(四氬呋喃)(C5)、氧雜環(huán)戊二烯(二氬呋喃)(C5)、氧丙烷(四氬吡喃)(C6)、二氫吡喃(C6)、p比喃(QO、氧雜罩(C力；S1:硫雜丙環(huán)(C3)、硫雜環(huán)丁烷(CO、硫雜環(huán)戊烷(四氫噻吩)(C5)、噻烷(四氫噻喃)(QO、硫雜環(huán)庚烷(C);〇2:二氧戊環(huán)(C5)、二嘈、烷(C6)和二氧雜環(huán)庚烷(C7);〇3:三嗜烷(C6);N2:咪唑烷(C5)、吡唑烷(二唑烷)(C5)、咪唑啉(C5)、二吡唑啉(二氫他峻)(C5)、哌嗪(C6);N!Ch:四氫嗜唑(C5)、二氫嗜唑(C5)、四氳異w惡唑(C5)、二氫異嗜唑(C5)、嗎啉(Cs)、四氫嗜嗪(QO、二氫嗜嗪(C6)、嗜嗪(C6);NiSr.噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代嗎啉(C6);N201:氧雜二嗪(C6);C^S!:氧硫雜環(huán)戊烷(C5)和氧硫雜環(huán)己烷(噻哺烷)(C6);和，NiC^S"鄰氧硫雜環(huán)丁烷(oxathiazine)(C6)。取代的(非-芳族)單環(huán)雜環(huán)基包括衍生自下列環(huán)形式的糖類的基團，例如五環(huán)糖(C5),如阿拉伯呋喃糖、呋喃來蘇糖、呋喃核糖和呋喃木糖，和吡喃糖(C6),如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃型葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、石典代吡喃糖、吡喃半乳糖和吡喃塔羅糖。螺-Cg-7環(huán)烷基或者雜環(huán)基如本文中所用的，術語"螺-。3-7環(huán)烷基或雜環(huán)基"指通過兩個環(huán)公用的單一原子與另一個環(huán)相連的C3-7環(huán)烷基或Cw雜環(huán)基。C5-2Q芳基如本文中所用的，術語"C5-20芳基"相當于從Cwo芳族化合物的芳環(huán)原子中除去氫原子得到的單價部分，所述化合物具有一個環(huán)，或者兩個或多個環(huán)(例如，稠環(huán))，并且具有5-20個環(huán)原子，其中至少一個所述的環(huán)為芳環(huán)。優(yōu)選，每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子。正如在"碳芳基"中所述的，環(huán)原子可以全部為碳原子，這種情況下可以方便地將基團稱作"C5-2Q碳芳基"。不含有環(huán)雜原子的Cwo芳基(即，C5-2Q碳芳基)的例子包括但不限于衍生自下述物質的基團:苯(即，苯基)(C6)、茶(CkO、蒽(d4)、菲(Cm)和芘((316)?？蛇x地，環(huán)原子可以包括一個或多個雜原子，包括但不限于氧、氮和硫，如在"雜芳基"中。在這種情況下，可以方便地將基團稱作"Cs-20雜芳基"，其中"C5-2Q"表示無論是碳原子還是雜原子的環(huán)原子。優(yōu)選，每個環(huán)具有5-7個環(huán)原子，其中的0-4個為環(huán)雜原子。C5-2Q雜芳基的例子包括但不限于衍生自下列物質的C5雜芳基呋喃(氧雜環(huán)戊二烯)、噻吩(硫雜茂)、吡咯(吡咯)、咪唑(l,3-二唑)、吡唑(1,2-二唾)、三唑、p惡峻、異"惡唾、p塞唑，異p塞峻，-惡二唾，四哇和^惡三唾；和衍生自下列物質的C6雜芳基異吖"秦、吡啶(吖溱)、噠溱(l，2-二,)、嘧啶(l,3-二嗪；例如，胞嘧啶、胸腺嘧咬、尿嘧，定)、吡嗪(l,4-二嗪)和三嗪。雜芳基可以通過碳或雜環(huán)原子鍵合。包括稠和環(huán)的C5-2Q雜芳基的例子包括但不限于衍生自下列物質的C9雜芳基苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、巧1咮、異吲哚；衍生自下列物質的Cw雜芳基喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶；衍生自吖啶和P占噸的d4雜芳基。上述烷基、雜環(huán)基和芳基無論為單獨基團或者為另一個取代基的一部分，其本身都可以被一個或多個選自本身和下面所列的附加取代基所取代。卣素-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。醚-OR,其中R為醚的取代基，例如Cw烷基(也稱作Cw烷氧基)、C3-20雜環(huán)基(也稱作C3-20雜環(huán)氧基)或C5-2Q芳基(也稱作C5-20芳氧基)，優(yōu)選Ci—7坑基。賄基-N02.氰基(腈，碳腈)-CN。酰基(酮)-C(O)R,其中R為?；娜〈?，例如H、Cw烷基(也稱作Cw烷基?；駽!-7鏈烷?；?、C3-2Q雜環(huán)基(也稱作C3-2Q雜環(huán)?；?或C5-2Q芳基(也稱作C5-2Q芳?；?，優(yōu)選Cw烷基。?；睦影ǖ幌抻?C(-0)CH3(乙?；?、-(3(=0)012013(丙酰基)、-CeO)C(CH3)3(丁酰基)和-C(-O)Ph(苯甲?；⒈郊淄?。羧基(羧酸)-COOH。酉旨(羧酸根，羧酸酯，氧羰基)-C(=0)OR，其中R為酯的取代基，例如Cw烷基、C3、2Q雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選Cw烷基。酯基的例子包括但不限于-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3、-C(=0)OC(CH3)3和-C(=0)OPh。酰胺基(甲氨?；被柞；?、氨基羰基、羧酰胺基)-C(^0)NR^R2,其中R^和R、蟲立地為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義。酰胺基的例子包括但不限于-Q^O)NH2、-C(=0)NHCH3、-C(=0)N(CH3)2，-0(=0)服012013和國0:=0^(012013)2,以及其中R1和R2與其相連的氮原子一起形成雜環(huán)結構的酰胺基，例如在哌啶子基羰基、嗎啉代羰基、硫嗎啉代羰基和哌溱基羰基中。氨基-NR1112，其中R^和R"獨立地為氨基的取代基，例如氫、d-7烷基(也稱作Cw烷基氨基或二-Cw烷基氨基)、C3-2G雜環(huán)基或(:5-20芳基，優(yōu)選H或Cw烷基，或者在"環(huán)"氨基的情況下，R^和R"與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基的例子包括但不限于-NH2，-NHCH3,-NHCH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)^p-NHPh。環(huán)氨基的例子包括但不限于吖丙啶基(氮雜環(huán)丙烯基)、氮雜環(huán)丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、全氫二氮雜草基、嗎啉代和硫代嗎啉代。環(huán)氨基的環(huán)上可以被此處定義的任何取代基取代，例如羧基、羧酸酯基和酰胺基。?；０被?amido)(?；被?-NR^CCK^R2,其中R^為酰胺的取代基，例如氫、C^烷基、C3-2Q雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或d—7烷基，最優(yōu)選H,R2為?；娜〈?，例如Cw烷基、C3-2Q雜環(huán)基或C5-2()芳基，優(yōu)選烷基。酰氨基的例子包括但不限于-NHC(=0)CH3、-NHQ^O)CH2CH3)和-NHC(-0)Ph。R^和R2可以一起形成環(huán)結構，如在例如，琥珀酰亞胺基、馬來酰亞胺基和鄰苯二酰亞胺基中。脲基-N(R/)CONR"R3,其中R^和R獨立地為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義，W為脲基的取代基，例如氫、Cw烷基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或Cw烷基。脲基的例子包括但不限于-NHCONH2、-NHCON畫e、陽麗CONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeC〇NH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、-畫eCONEt2和國NHC(喝NHPh。酰氧基(反酯基)-〇C(=0)R,其中R為酰氧基的取代基，例如Cw烷基、C3-2Q雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C!-7烷基。酰氧基的例子包括但不限于-OC(二0)CH3(乙酰氧基)、-OC(=0)CH2CH3、-OC(=0)C(CH3)3、-0:^NyOC^N)-0《》琥珀酰亞胺基馬來酰亞胺基鄰苯二酰亞胺基oc(=o)Ph、-0<2(=0)0:61^和-0(^(=0)01211。硫醇基-SH。疏醚(sulfide):-SR,其中R為硫醚的取代基，例如C^烷基(也稱作Cw烷硫基)、C3-2。雜環(huán)基和C5-20芳基，優(yōu)選Cw烷基。Cw烷硫基的例子包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。亞砜(亞硫?；?-S(-O)R,其中R為亞砜的取代基，例如Cw烷基、C3-2Q雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選Cw烷基。亞砜的例子包括但不限于-S(=0)CH*-S(=0)CH2CH3。磺?；?砜)-S(=〇)2R，其中R為磺?；娜〈?，例如Cw烷基、C3-2Q雜環(huán)基或Cwo芳基，優(yōu)選Cw烷基。磺?；睦影ǖ幌抻?S(-0)2CH3(甲磺酰基，甲基磺?；?、-S(=0)2CF3、-3(=0)2(^12(^13和4-甲基苯磺?；?曱苯磺酰基)。硫代酰氨基(硫代氨基曱酰基)-C(-S)NR1！12,其中Ri和R^蟲立地為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義。疏代酰胺基的例子包括但不限于-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2和-C(=S)NHCH2CH3?；酋０被?NR^S^OhR,其中W為氨基的取代基，所述取代基如在氨基中所作的定義，R為磺酰氨基的取代基，例如C^烷基、C3-20雜環(huán)基或C5—20芳基，優(yōu)選Cw烷基?；酋０被睦影ǖ幌抻?NHS(=0)2CH3、-NHS(=0)2P1^p-N(CH3)S(=0)2C6H5。如上所述，形成上面所列的取代基的基團，例如Cw烷基、C3-20雜環(huán)基和Cwo芳基本身可以被取代。因此，上述定義覆蓋了被取代的取代基。進一步的優(yōu)選如果可以，下列優(yōu)選方案可以適用于本發(fā)明的各個方面。只要適當，每個基團的優(yōu)選方案可以與任意或所有其它基團的優(yōu)選方案相結合。X7,X2.力W優(yōu)選X1、XZ和X、如果存在)之一為N,更優(yōu)選X^口X匸之一為N。最優(yōu)選X、N。R^和R^與其相連的氮原子一起優(yōu)選形成具有5-7個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。優(yōu)選的任選取代的基團包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基(優(yōu)選N-取代的)、高哌。秦基(優(yōu)選N-取代的)和吡咯烷基。其它優(yōu)選的任選取代的基團為氧雜氮雜環(huán)庚基(oxazepanyl)。對于哌嗪基和高哌。秦基，優(yōu)選的N-取代基包括酯基，尤其是含有Cw烷基作為酯取代基的酯基，例如-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3和國C(=0)OC(CH3)3。更優(yōu)選的含N的Cw雜環(huán)基為嗎啉代和哌啶基，最優(yōu)選的為嗎啉代。這些基團優(yōu)選未被取代。在一些實施方案中，其可以被一種或多種Cw烷基(例如，曱基)取代。優(yōu)選的基團可以為(3-甲基-嗎啉-4-基)。R^和RW與其相連的氮原子一起優(yōu)選形成具有5-7個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。優(yōu)選的任選取代的基團包括但不限于嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌。秦基(優(yōu)選N-取代的)、高哌嗪基(優(yōu)選N-取代的)和吡咯烷基。該基團的優(yōu)選的取代基包括Cw烷基(例如，甲基)、酰氨基(例如，-C(=0)NH2)、幾基、醚、氨基和酯，其中更優(yōu)選的是曱基-C(K))NH2和羥基。該基團可以含有l(wèi)、2或多個取代基而且這些取代基可以在任意位置上。對于哌溱基和高哌嗪基，優(yōu)選的N-取代基包括酯基，尤其是含有Cw烷基作為酯取代基的酯基，例如-C(=0)OCH3、-C(=0)OCH2CH3和-C(=0)OC(CH3)3。更優(yōu)選的基團為嗎啉代(例如，3,5-二曱基-嗎啉代)和哌啶基(例如，4-酰氨基-哌啶基、2-甲基-哌啶基、4-羥基-哌啶基)。特別優(yōu)選的一組基團為式III所定義的那些基團其中，R^為(i)NRN5RN6，其中R^和R^獨立地選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C3-20雜環(huán)基和任選取代的C5-2Q芳基，或者與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)；或者(ii)OR01，其中R^選自任選取代的Cw烷基、任選取代的C3-2Q雜環(huán)基和任選取代的C5-20芳基。R^和R^可以與R^和R^具有相同的優(yōu)選形式，除了不能為式II/37頁另一個基團。R01優(yōu)選選自任選取代的C5-20芳基。特別優(yōu)選的化合物如實施例中所示。其它感興趣的化合物可以包括其中，R選自包括的其它形式上述范圍還包括公知的離子、鹽、溶劑化物和這些取代基的保護形式。例如，羧酸(-COOH)的范圍還包括其陰離子(羧酸鹽)形式(-COO-)，鹽或溶劑化物，以及常規(guī)的保護形式。類似地，氨基的范圍包括氨基的質子化形式(-N+HR1112)、鹽或溶劑化物，例如鹽酸鹽，以及氨基的常規(guī)保護形式。類似地，羥基的參考形式包括其陰離子形式(-CT)、鹽或溶劑化物，以及羥基的常規(guī)保護形式。異構體、鹽、溶劑化物、保護形式和前體藥物某些化合物可能以一種或多種特定的幾何異構體、光學異構體、對映異構體、非對映異構體、差向異構體、立體異構體、互變異構體、構象異構體或異頭異構體形式存在，其包括但不限于順-和反-式；E-和Z-式；c-、t-和r一式；內國和夕卜-式；R-、S-和內消》走-式；D-和L-式；d-矛口l一式；(+)和(-)式；酮-、烯醇-和烯醇化物-式；共-和抗-式；向斜-和背斜-式；a-和卩-式；軸向和水平式；船-、椅-、扭-、信封-和半椅-式；及其組合，下文中將其合起來稱作"異構體"(或"異構體形式")。如果化合物為結晶形式，則其可以以不同的多晶型形式存在。應該注意到，除了下面討論的互變異構形式之外，從術語"異構體"中特別排除的是本文中所用的結構(或組成)異構體(即，由于原子之間的連接位置不同所形成的異構體，而非只是由于原子在空間上的位置不同所形成的異構體)。例如，甲氧基-OCH3不應作為羥甲基-CH20H的結構異構體。類似地，鄰氯苯基不應作為間氯苯基的結構異構體。但是，一類結構的范圍完全可以包括落在該類范圍之內的結構異構形式(例如，Cw烷基包括正丙基和異丙基；丁基包括正-、異-、仲-和叔-丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-和對-甲氧基苯基)。上述排除的情況不涉及互變異構體，例如酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，正如在例如下列互變異構體對中的情況酮/烯醇、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基氮雜和硝基/酸性-硝基。應該注意，特別地包括在術語"異構體"中的化合物是帶有一個或多個同位素的化合物。例如，H可以為任何同位素形式，包括111、2H(D)、和SH(T);C可以為任何同位素形式，包括12。、"C和"C;O可以為任何同位素形式，包括160和180;等等。除非另外指出，否則特定化合物的范圍包括所有這種異構體形式，包括(完全或部分)外消旋化合物及其它混合物。制備(例如不對稱合成)和分離(例如分步結晶和色譜法)這種異構形式的方法為本領域已知的方法，或者通過對其中教導的方法進行變化就可以很容易地獲得，或者為已4口方式的已4口方法。除非另外指出，否則特定化合物的范圍還包括其離子、鹽、溶劑化物和保護形式，例如，如下面所討論的情況，及其不同的多晶型形式?？梢苑奖愕鼗蛘甙凑障Ｍ麃碇苽?、純化和/或處理活性化合物的對應鹽，例如，藥物可接受的鹽。藥物可接受的鹽的例子在參考文獻25中進行了討論。例如，如果化合物為陰離子或者具有可以成為陰離子的官能團(例如，-COOH可以為-COO-),則可以與適當?shù)年栯x子形成鹽。適當?shù)臒o才幾陽離子的例子包括但不限于堿金屬離子，例如Na+和K+，堿土金屬陽離子，例如Ca"和Mg2、及其它陽離子例如A1"。適當?shù)挠袡C陽離子的例子包括但不限于銨離子(即，NH4+)和取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適當?shù)娜〈匿@離子例如衍生自乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、。底溱、苯甲基胺、苯基苯甲基胺、膽堿、甲基葡胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的例子是N(CH3)4+。如養(yǎng)化合物為陽離子或者具有可以成為陽離子的官能團(例如，-NH2可以為-NH3+)，則可以與適當?shù)年庪x子形成鹽。適當?shù)臒o機陰離子的例子包括但不限于衍生自下列無機酸的離子鹽酸、氫浹酸、氫石典酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適當?shù)挠袡C陰離子的例子包括但不限于衍生自下列有機酸的離子乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、雙羥萘酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、丁氨二酸、安息香酸、肉桂酸、焦葡萄酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯曱酸、富馬酸、甲苯^黃酸、曱石黃酸、乙石黃酸、乙二石黃酸、草酸、羥乙磺酸、戊酸和葡糖酸。適當?shù)亩嘣庪x子的例子包括但不限于衍生自下列多元酸的離子鞣酸和羧曱基纖維素。可以方便地或者按照希望來制備、純化和/或處理活性化合物的相應的溶劑化物。本文中所用的術語"溶劑化物"通常指溶質(例如，活性化合物、活性化合物的鹽)與溶劑的絡合物。如果溶劑為水，則溶劑化物可以方便地稱作水合物，例如，單水合物、二水合物、三水合物，等等。可以方便地或者按照希望來制備、純化和/或處理化學保護形式的活性化合物。如本文中所用的，術語"化學保護形式"指如下化合物對其中的一個或者多個反應性官能團進行保護，使其不發(fā)生不希望的化學反應，也就是，其為被保護的或者保護的基團(也稱作掩蔽或者掩蔽基團，或者受阻或阻擋基團)。通過對反應性官能團進行保護，就可以使包括其它未保護的反應性官能團的反應得以進行，而不會影響被保護的基團；可以在基本上不影響其它剩余分子的情況下除去保護基團，該過程通常在隨后的步驟仲進行。參見，例如參考文獻26。例如，可以將羥基保護為醚(-OR)或酯(-OC(O)R),例如生成叔丁基醚；千基、二苯基(二苯基甲基)或三苯甲基(三笨基曱基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二曱基甲硅烷基醚；或者乙酰基酯(-0C(^O)CH3、-OAc)。例如，可以將醛或酮基分別保護為縮醛或縮酮，其中的羰基(〉00)通過與例如伯醇反應而被轉化為二醚(〉C(OR)2)。在酸存在下使用大量過量的水可以很容易地使醛或者酮恢復。例如，可以將胺基保護為，例如酰胺或尿烷，例如生成甲酰胺(-NHCO-CH3);千氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz);叔丁氧基酰胺(曙NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc);2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)、9-藥基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜,基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基曱硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-Alloc)、2(-苯磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec);或者在適當?shù)那闆r下生成N-氧化物(〉NO-)。例如，可以將羧酸保護為酯，例如生成Cw烷基酉旨(例如，曱基酯、叔丁基酯)；d-7卣代烷基酯(例如d—7三卣代烷基酯)；三Cw烷基曱硅烷基-Cw烷基酯；或者C5-2o芳基-d-7烷基酯(例如，千基酯；硝基千基酯)；或者生成酰胺，例如曱基酰胺。例如，可以將硫醇基團保護為硫醚(-SR)，例如生成千基硫醚；乙酰胺基曱基硫醚(-S-CH2NHC(K))CH3)?？梢苑奖愕鼗蛘甙凑障Ｍ麃碇苽?、純化和/或處理前體藥物形式的活性化合物。如本文中所用的，術語"前體藥物"涉及在代謝(例如在體內)時產生希望的活性化合物的化合物。通常，前體藥物不具有活性或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的處理、給藥或代謝性質。例如，一些前體藥物是活性化合物的酯(例如，生理可接受的易于代謝的酯)。在代謝過程中，酯基(-C(^0)OR)裂解產生活性藥物。這種酯可以通過，例如對母體化合物中的任意的羧酸(-C(K))OH)進行酯化來形成，其中如果適當則在酯化反應之前對母體化合物中存在的任何其它反應性基團進行保護，之后根據需要進行脫保護。這種易于代謝的酯包括其中R為Cwo烷基(例如，-Me、-Et)的酯；Cw氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N,N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C^烷基(例如，酰氧基曱基；酰氧基乙基；例如，新戊酰氧基曱基；乙酰氧基甲基；l-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基-l-曱基)乙基-羰氧基乙基；l-(苯曱酰基氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基曱基；l-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；l-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基；l-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基曱基；1-(4-四氫吡喃氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基曱基；和l-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。此外，適當?shù)那绑w藥物形式包括膦酸酯和乙醇酸酯。尤其，可以通過與氯二節(jié)基亞磷酸酯反應，之后加氫形成膦酸酯基團-0-P(=0)(OH)2而在膦酸酯前體藥物中引入羥基(-OH)。這種基團可以在代謝過程中被磷酸酶清除，從而得到帶有羥基的活性藥物。而且，一些前體藥物可以經酶活化得到活性化合物，或者得到經進一步化學反應可以生成活性化合物的化合物。例如，前體藥物可以為糖衍生物或者其它糖苷配合物，或者可以為氨基酸酯衍生物。縮寫為了方便起見，許多化學部分采用公知的縮寫形式代表，包括但不限于曱基(Me),乙基(Et)，正丙基(nPr),異丙基(iPr),正丁基(nBu)，叔丁基(tBu),正己基(nHex)，環(huán)己基(cHex),苯基(Ph),聯(lián)苯基(biPh),千基(Bn)，萘基(naph)，曱氧基(MeO),乙氧基(EtO)，苯甲酰基(Bz),和乙?；?Ac)。為了方便起見，許多化合物采用公知的縮寫形式代表，包括但不限于曱醇(MeOH)，乙醇(EtOH),異丙醇(i-PrOH)，曱乙酮(MEK),乙醚或二乙醚(Et20),醋酸(AcOH)，二氯曱烷(亞甲基氯，DCM)，三氟乙酸(TFA),二曱基曱酰胺(DMF),四氫呋喃(THF)和二曱基亞砜(DMSO)。一般合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式I和II化合物可以用式1表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式i其中，在式i中，x4=ch，1^代表NRW3和rW4，R2代表NRW和RW2。式1化合物可以通過式2化合物與hnrwr^(he)反應，之后再與hnr^RW(hr"反應來合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>人式2式2化合物可以通過，例如用POCl3和n,n-二異丙基胺處理式3化合物來合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式3,式3化合物可以通過，例如用氰酸鉀和氯化銨處理式4化合物來合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式4'用途本發(fā)明提供了活性化合物，具體地說，提供對mTOR活性具有抑制活性的化合物。如本文中所用的，術語"活性"指能夠抑制mTOR活性的化合物，具體地說，包括具有固有活性的化合物(藥物)以及這種化合物的前體藥物，該前體藥物本身顯示極少的活性或者不具有固有活性。下述實施例中描述了一種可以方便地用于評價特定化合物對于mTOR的抑制作用的試驗。本發(fā)明進一步提供一種抑制細胞中的mTOR活性的方法，其包括使所述細胞與活性化合物接觸，該活性化合物優(yōu)選為藥物可接受的組合物形式。這種方法可以用于體外或體內。例如，可以在體外培植細胞試樣并使活性化合物與所述細胞接觸，觀察化合物對那些細胞的作用效果。作為"作用效果"的例子，可以觀察到其在某一時間內抑制細胞生長或者經某一時間抑制細胞在細胞周期的G1相內聚集。如果發(fā)現(xiàn)活性化合物對細胞施加了影響，則在對攜帶同樣細胞類型的細胞的病人的治療中，其可以用作化合物的預防或診斷標記。如本文中所用的，術語"治療"在用作治療病癥的意義時，通常指處理和治療，無i侖對人還是動物(例如，為獸醫(yī)所用)都可以，在治療中獲得一些希望的治療效果，例如抑制病癥的發(fā)展，包括降低發(fā)展速度、使病癥停止發(fā)展、緩解病癥和治療病癥。還包括作為預防措施(即，預防)的治療。如本文中所用的，術語"輔助(adjunct)"涉及活性化合物與已知治療方式的結合使用。這種方式包括用在治療不同癌癥類型中的藥物和/或離子輻射的細胞毒素方案?？梢耘c本發(fā)明的化合物結合使用的輔助抗癌試劑例如包括但不限于下列物質烷基化試劑；氮芥類、二氯甲二乙胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥亞硝基脲亞硝脲氮芥(BCNU);環(huán)己亞硝脲(CCNU)、甲基環(huán)己亞硝脲(曱基-CCNU)、環(huán)乙亞胺/甲基蜜胺、三亞乙基蜜胺(TEM)、三乙烯硫代磷酰胺(硫替派)、六曱三聚氰胺(HMM,六甲蜜胺)烷基磺酸酯；馬利蘭；三嗪、氮烯唑胺(DTIC):抗代謝物；葉酸類似物、氨曱蝶呤、三曱曲沙、嘧啶類似物、5-氟尿嘧啶、氟脫氧尿苷、吉西他濱、阿糖胞苷(AraC,阿糖胞苷)，5-氮胞苷，2,2'-二氟脫氧胞苷"票呤類似物；6-巰基噤呤、6-硫代鳥嘌呤、咪唑硫嘌呤、2'-脫氧柯福霉素(噴司他丁、赤羥基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟達拉賓、2-氯脫氧腺苷(克拉曲濱，2-CdA):局部異構酶I抑制劑；喜樹堿、托樸替康、伊利替康、若比替康(rubitecan):天然產物；抗有絲分裂的藥物、紫杉醇、長春花生物堿、長春花堿(VLB)、長春新堿、長春瑞濱、TaxotereTM(多西他塞)、雌氮芥、雌氮芥磷酸鹽；表鬼臼毒素類、依托泊苷、替尼泊苷抗生素；放線菌素d、柔毛霉素(紅比霉素)、亞德利亞霉素(阿霉素)、米托蒽醌、去甲氧柔紅霉素、博來霉素、普卡霉素(米拉霉素)、絲裂霉素C、放線菌素酶；L-左旋天冬酰胺、RNAseA:生物響應調節(jié)劑；干擾素國oc、IL-2,G國CSF,GM畫CSF:分化試劑；維生素A酸衍生物放射致敏劑；甲硝噠唑、迷索硝唑、去曱迷索硝唑、派莫硝唑、依他硝哇、尼莫哇、RSU1069、E09、RB6145、SR4233、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷、5-碘脫氧尿苷、溴脫氧胞苷鉑配位絡合物；順鉑、卡柏蒽二酮；米托蒽醌、AQ4N取代的尿素、鞋基脲；甲基肼衍生物、N-曱基肼(MIH)、普魯節(jié)肼；腎上腺皮質抑制劑、米托坦O.戶'-ddd)、氨魯米特細胞活素；干擾素(oc、0、y)、白細胞間接素；激素和拮抗劑；腎上腺類固醇/拮抗劑、潑尼松及等效物，地塞米松，氨魯米特；孕激素，己酸羥孕酮，安宮黃體酮，曱地孕酮；雌激素，已烯雌酚，乙炔基雌甾二醇/等效物；抗雌激素藥、他莫西芬；雄激素，丙酸睪酮，氟烴曱基睪丸素/等效物；抗雄激素、氟他胺、促性腺激素釋放激素類似物、亮丙瑞林；非甾族抗雄激素、氟他胺；EGFR抑制劑，VEGF抑制劑；蛋白酶體抑制劑。例如，為了使細胞對已知的體內用化療試劑或離子輻射治療敏感化，還可以將活性化合物用作抑制mTOR的細胞培植添加劑。例如，為了確定候選宿主是否能從討論的化合物中受益，還可以將活性化合物用作體外試驗的一部分。癌本發(fā)明提供作為抗癌試劑或癌癥治療的輔助劑的活性化合物。所屬領域技術人員很容易就能夠確定候選化合物單獨或者結合起來是否能夠治療任意細胞類型的癌癥。癌的例子包括但不限于肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、陰嚢癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波濟氏肉瘤、黑素瘤和白血病?？梢灾委熑魏晤愋偷募毎╦旦不限于肺、胃腸(包括例如腸、結腸)、乳腺(mammary)、卵巢、前列腺、肝(肝臟)、腎(腎臟)、膀胱、胰腺、腦和皮膚。給藥可以以任何方便的途徑將活性化合物或包括活性化合物的藥物組合物給藥于受體，無論全身/外部或給藥于希望的作用位置上都可以，包括但不限于，口服(例如，吞咽)；局部(包括例如，經皮膚、鼻內、眼睛、頰和舌下)；肺(例如，使用如氣霧劑經由嘴或鼻進行吸入或吹入療法);直腸；鞘；腸道外，例如通過注射，包括皮下、真皮內、肌內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內嚢內、嚢下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節(jié)內、蛛網膜下和膜內；在例如，皮下或肌肉內移植儲液槽。受體可以為真核生物、動物、脊推動物、哺乳動物、嚙齒類動物(例如，天竺鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如，小鼠)、犬齒科動物(例如，狗)、貓科動物(例如，貓)、馬(例如，馬)、靈長類動物、類人猿(例如，猴或猿)、猴(例如，絨、狒狒)、猿(大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或者人。制劑雖然活性化合物可以單獨給藥，但是優(yōu)選其以藥物組合物的形式提供，其組合物包括至少一種上述活性化合物，以及一種或多種藥物可接受的載體、助劑、賦形劑、稀釋劑、填料、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或其它本領域技術人員/>知的物質以及任選的其它治療或預防試劑。因此，本發(fā)明進一步提供如上所述的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，該方法包括使至少一種上述的活性化合物與一種或多種藥物可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、助劑、穩(wěn)定劑或本文中描述的其它物質。如本文中所用的，術語"藥學可^l妄受的"指在合理的醫(yī)療判斷范圍內，適合用于與受體(例如，人)的身體組織接觸的化合物、物質、組合物和/或劑型，而沒有過量的毒性、輻射、過敏反應或其它適應性問題，具有合理的利益/風險比。從與制劑的其它成分相容的角度考慮，各種載體、賦形劑等也必須"可接受"。適當?shù)妮d體、稀釋劑、賦形劑等可以在標準藥物文獻中找到。參見，例如，參考文獻27-29?？梢苑奖愕匾詥挝粍┝啃问教峁┲苿铱梢砸运帉W領域公知的方法制備制劑。這種方法包括使活性化合物與作為一種或多種輔助成分的載體相結合的步驟。通常，通過使活性化合物與液體載體或者精細分散的固體載體或二者均勻和密切結合，之后如果必要對產物進行成型來制備制劑。制劑可以為液體、溶液、懸浮液、乳化液、酏劑、沖唐漿、片劑、4定劑、顆粒、粉末、膠嚢、扁嚢劑、藥丸、安瓿、栓劑、陰道栓劑、軟膏、凝膠劑、糊劑、乳、噴霧、霧、泡沫、洗液，油、大丸藥、干藥糖劑或氣霧劑的形式。適于口服給藥(例如，吞咽)的制劑可以為不連續(xù)的單元，例如膠嚢、藥包或片劑，每個單元含有預定量的活性化合物；所述活性化合物為粉末或顆粒；在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液；或者水包油型液體乳化液或油包水型液體乳化液；大丸劑；干藥糖劑；或糊劑。片劑可以以常規(guī)方式，例如壓制或塑模方式制備，其任選結合一種或多種附加成分。壓制片劑可以通過在適當?shù)臋C器中壓制自由-流動形式，例如粉末或顆粒狀的活性化合物來制備，其任選混合一種或多種粘結劑(例如，聚烯吡酮、凝膠、阿拉伯樹膠、山梨醇、黃芪膠、羥丙甲基纖維素)；填料或稀釋劑(例如，乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如，^J旨酸鎂、滑石、二氧化硅)；崩解劑(例如，淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉)；表面活性劑或分散或潤濕劑(例如，月桂硫酸鈉)；和防腐劑(例如，對羥基苯甲酸曱酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。塑模片劑可以通過在適當?shù)臋C器中對經惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物塑模而制得。片劑可以任選涂覆糖衣或者進行修整，而且可以使用，例如各種比例的羥丙基曱基纖維素配制制劑以提供希望的釋放特點，從而緩慢或受控地釋放其中的活性化合物。片劑可以任選帶有腸溶衣，用以使藥物在腸道的一部分而非胃里釋放。適于局部給藥的制劑(例如，皮下、鼻內、眼睛、頰和舌下)可以制成油膏、乳、懸浮液、洗液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧、氣霧劑或油?？蛇x地，制劑還可以包括小塊或敷料，例如綳帶或浸漬了活性化合物和任選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的粘性薄貼。適于由嘴局部給藥的制劑包括錠劑，其包括混在有味基質中的活性化合物，所述基質通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠；軟錠劑，其包括混在惰性基質，例如凝膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的活性化合物；和包4舌溶于適當液體載體中的活性化合物的漱口液適于眼睛局部給藥的制劑包括滴眼液，其中的活性化合物溶解或懸浮在適當?shù)妮d體，尤其是用于活性化合物的含水溶劑中。其中的載體為固體的情況下，適于鼻部給藥的制劑包括粒度例如為約20-約500微米的粗粉末，其采用吸入方式給藥，即將裝有粉末的容器接近鼻部，將粉末從容器中迅速吸過鼻腔。當其中的載體為液體時，作為例如鼻部噴霧、滴鼻液給藥或借助噴霧器以氣霧劑形式給藥的適當制劑包括活性化合物的含水或油狀溶液。出的氣霧;'j制劑r所述;進劑例如為二氯二一氟甲烷、二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當?shù)臍怏w。適于通過皮膚局部給藥的制劑包括油膏、乳和乳化液。當制成油膏時，活性化合物可以任選與烴或者水溶液油膏基質一起使用。可選地，活性化合物可以與水包油基質一起制成乳制劑。如果希望，乳基質的水相中可以包^",例如，至少約30%w/w的多元醇，即，具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可以根據希望包括能夠提高活性化合物吸附性和透過皮膚或其它區(qū)域的滲透性的化合物。這種皮膚滲透增強劑的例子包括二甲基亞砜和相關的類似物。當配制成局部用乳液時，油相可以任選僅包括乳化劑還已知為利泄藥，或者其可以包括至少一種乳化劑與脂肪或油或者與脂肪和油二者的混合物。優(yōu)選，親水性乳化劑與用作穩(wěn)定劑的親脂性一起包括在內。還優(yōu)選油和脂肪二者都包括。總的來說，帶有或者不帶有穩(wěn)定劑的乳化劑構成所謂的乳化蠟，該蠟與油和/或脂肪一起構成所謂的乳化油膏基質，其形成乳膏制劑的油狀分散相。適當?shù)睦顾?乳化劑)(emulgent)和乳化穩(wěn)定劑包括Tween60、Span80、十六醇十八醇混合物、十四烷醇、甘油單硬脂酸酯和月桂硫酸鈉。由于活性化合物在大部分可能用于藥物乳化制劑的油中的溶解性非常低，因此對于用于制劑的適當?shù)挠突蛑镜倪x擇要基于可以實現(xiàn)希望的潤膚性質。因此，乳膏應該優(yōu)選為非-脂性、非-著色和可洗滌的產品，并具有適當?shù)臐舛纫员苊鈴墓芑蚱渌萜髦行孤??？梢允褂弥辨溁蛑ф湣?或二元烷基酯，例如二異己二酸酯、硬脂酸異辛酯、可可脂肪酸的丙二醇二酯、十四烷酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯，或者可以使用稱作CrodamolCAP的支鏈酯的混合物，最后三個物質為優(yōu)選的酯。取決于要求的性質，這些物質可以單獨或者結合使用。可選地，可以使用高熔點的脂類，例如白色軟烴和/或液體烴或其它無才幾油。適于直腸給藥的制劑可以為具有適當基質的栓劑，該基質包括例如，可可油或水楊酸酯。適于陰道給藥的制劑可以為陰道栓劑、止血墊、乳、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑，其除了含有活性化合物之外，還含有適當?shù)谋绢I域已^口的載體。適于腸道外給藥(例如注射，包括經皮膚、皮下、肌肉內、靜脈內和真皮內)的制劑包括含水和非水的等滲、不含熱源的無菌注射液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、抑菌劑和溶質，該溶質使制劑與意圖用藥的受者的血液等滲；含水和非水的無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑，和經設計用以使化合物靶向于血液成分或者一種或多種器官的脂質體或其它微粒體系。用于這種制劑中的適當?shù)牡葷B載體的例子包括氯化鈉注射液、林格式溶液或乳酸鹽林格式注射液。通常，溶液中的活性化合物的濃度為約lng/ml-約10pg/ml，例如約IOng/ml-約l|Lig/ml。制劑可以作為單位-劑量或多-劑量的密封容器形式提供，例如，安瓿和小瓶，并且可以保存在凍干(凍干)條件下，只需在即將使用之前加入注射用的無菌液體載體，例如水。臨時注射溶液和懸浮液可以由無菌姊分末、顆粒和片劑制得。制劑可以為脂質體形式或其它微粒體系，對其進行設計使活性化合物靶向于血液組分或者一個或多個器官。劑量應該理解，活性化合物和含有活性化合物的組合物的適當劑量根據病人不同而不同。最佳劑量的確定通常包括平衡治療效果相對于任何風險或者相對于本發(fā)明的有害的治療副作用的水平。所選的劑量水平取決于各種因素，包括但不限于特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的排泄速率、治療持續(xù)時間、其它藥物、化合物和/或結合使用的物質，以及病人的年齡、性別、體重、癥狀、健康狀況和之前的醫(yī)療史。化合物的量和給藥途徑最終將根據醫(yī)師的判斷，雖然通常的劑量是要達到作用位置處的局部濃度，該濃度可以獲得希望的效果但不會導致實質上的傷害或者有毒的副作用。在整個治療過程中，體內給藥可以按照一劑、連續(xù)或間歇(例如，按照適當?shù)臅r間間隔給藥分開的藥劑)。確定最有效的給藥方式和劑量的方法對本領域熟練技術人員而言是公知的，而且其可以根據治療所用的制劑、治療目的、治療的靶向細胞和治療的受體而變化?？梢圆捎脝未位蚨啻谓o藥，劑量水平和形式由治療醫(yī)師選擇。通常，活性化合物的適當劑量為約100pg-約250mg/kg受體體重/天。其中活性化合物為鹽、酯、前體藥物等，給藥量基于母體化合物計算，因此所用的實際重量要按比例地增加。實施例一4殳試,驗方法使用MerckKieselgel60F254玻璃背板進行薄層色譜分析。使用UV燈(254nm)觀察色譜板。將E.M.Merck提供的硅膠60(粒度40-63]am)用于閃蒸(flash)色譜(快速色譜)。在BrukerDPX-300儀上記錄300MHz下的&NMR譜?；瘜W位移參考四曱基硅烷。實驗室試樣的純化和鑒定在GilsonLC單元上純化試樣。流動相A-0.1。/。的含水TFA,流動相B-乙腈；流速6ml/min;梯度-通常開始于90%A/10%B并保持l分鐘，15分鐘后升至97%,保持2分鐘，然后返回初始條件。柱Jones色譜Genesis4(im,C18柱，10mmx250mm?；赨V檢測法在254nm處檢測峰值。在FinneganLCQ^義上以正離子方式記錄質譜。流動相A-0.1%的含水曱酸。流動相B-乙腈；流速2ml/min;梯度-開始于95%A/5%B并保持1分鐘，5分鐘之后升至98%B并保持3分鐘，之后恢復到初始條件。柱變化的，1旦總是C1850mmx4.6mm(目前的GenesisC184jim,Jones色譜柱)。PDA檢測Waters996，掃描范圍210-400nm。微波合成使用帶有機械臂的PersonalChemistryEmrysOptimiser微波合成單元進行反應。功率范圍為0-300W，頻率2.45GHz。壓力范圍為0-20巴；溫升為2-5。C/秒；溫度范圍60-250。C。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>原料la:X"N,X2=CH，X3=CH，X4=CH;2陽氨基煙酸lb:X!=CH,X2=CH,X3=N,X4=CH;3-氨基異煙酸lc:X!=CH,X2=CH,X3=CH，X4=N;3-氨基-吡咬-2-羧酸(i)l-H-p比啶并嘧啶-2,4-二酮(2)將適當?shù)陌被?l)(l當量)、氰酸鉀(5當量)和氯化銨(10當量)懸浮在水中。加熱漿液(16(TC)并手動混合2小時，此時水蒸汽從反應器中排出。然后將反應溫度升至200。C保持40分鐘，之后冷卻至9(TC,同時加入熱水，之后使混合物冷卻至室溫。過濾除去冷卻過程中形成的沉淀物，用水(兩次)和乙醚(一次)洗滌，之后在干燥器中干燥，得到適當純度的希望的產物，其無需進一步純化即可使用。2a:l-H-吡啶并[2,3-d]嘧咬-2,4-二酮m/z(LC-MS,ESP):未離子化R/T=0.76分鐘2b:l-H-吡咬并[3,4-d]嘧咬-2,4-二酮m/z(LC-MS,ESP):164[M-K+H]+,R/T-0.38分鐘2b:l-H-吡咬并[3,2國d]嘧咬國2,4-二酮m/z(LC-MS,ESP):164[M-K+H]+，R/T:0.45分鐘(ii)2,4-二氯-p比啶并嘧啶(3)將適當?shù)膌-H-吡咬并嘧咬-2,4-二酮(2)(l當量)溶解在POCl3(44當量)中。向該混合物中滴加N,N-二異丙基胺(2.8當量)。在惰性氣氛下，于室溫下攪拌反應5小時。之后真空濃縮混合物，同時小心地將溫度保持在低于3(TC。將所得的黑色剩余物傾注在碎冰上。用CH2Cl2(x2)萃取混合物，然后水洗有機萃取物，干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮，得到焦油狀物質，其對應于產物，該產物為適當純度，無需進一步純化即可使用。3a:2,4-二氯-吡咬并[2,3-d]嘧咬m/z(LC-MS,ESP):200[M+H]+，R/T-3.60分鐘3b:2,4-二氯-吡咬并[3,4-d]嘧咬m/z(LC-MS,ESP):200[M+H]+,R/T-3.82分鐘3c:2,4-二氯-吡咬并[3,2-d]嘧咬m/z(LC醫(yī)MS,ESP):200[M+H]+,11/丁=3.80分鐘(iii)吡咬并嘧"定-2,4-二胺(4)將適當?shù)?,4-二氯-吡啶并嘧啶(3)(l當量)懸浮在CH2Cl2(4ml溶劑/摩爾物質)中，并向該混合物中加入三乙胺(l當量)。然后將所得的橙色溶液冷卻至0。C并經5分鐘滴加適當?shù)陌?R211)(l當量)，所述胺為溶于CH2Cl2中的0.1M溶液。再攪拌混合物45分鐘，之后用水稀釋混合物并用CH2Cl2(x2)萃取。使用MgS04干燥有機萃取物，過濾并真空濃縮得到粗固體，其經閃蒸色譜純化(Si02)，所用洗脫液為己烷EtOAc(2:3)，得到希望的產物(l當量)，將產物稀釋在二曱基乙酰胺中(0.7M)并加入適當?shù)陌?WH)(2.5當量)。將混合物加熱至60。C保持16小時。結束后將反應混合物送至制備性HPLC純化，得到希望的吡啶并嘧咬-2,4-二胺，如下面詳細描述的X1X2X3X4R1R2純度%m/zM+H*RT(分鐘>43NCHCHCH、0〔?！?53172,514bNCHCHCH;:〕993143."4cNCHCHCH^/。0、903302.97<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例2(a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>向2-(2-氯曱基-嗎啉-4-基)-4-((S"-甲基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2，3-d]嘧梵(4aj)(36mg，O.lmmol)和溶于二曱基乙酰胺(2.5ml)的適當?shù)陌返娜芤褐辛谌隢aI(3mg,0.02mmol)械2(303(14mg，0.1mmol)。密封反應器并在微波輻射的影響下加熱反應器(低吸收設置，20(TC,10分鐘)。之后真空濃縮粗反應混合物并用制備HPLC純化，得到希望的產物(5)。NR'R"純度%m'M+HfRT(分鐘>53100.0461.33.915b99.0451.43.435c、087.1520.63.545d、。96.0485.53.315e、JBr97.0513.5'4.8136<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>向2-(2-氯曱基-嗎啉-4-基)-4-((S)-3-曱基-嗎啉-4-基)-吡啶并[2,3-d]嘧咬(4aj)(36mg，O.lmmol)(llmg,0.03mmol)的無水二曱基乙酰胺(0.5ml)溶液中力口入a又畫BuOK(6.8mg，06mmol)和18-冠-6國醚(0.006mmo1,1.6mg)。然后向反應混合物中加入適當?shù)拇疾⒏鞣磻訜嶂?10°C保持15小時。之后真空濃縮粗反應混合物并用制備HPLC純化，得到希望的產物(5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例3:生物試驗為了進行mTOR酶活性試驗，經免疫沉積從HeLa細胞胞漿中分離mTOR蛋白，使用重組細胞PHAS-1作為底物基本按照之前的描述確定活性(參考文獻21)。所有的試驗化合物均顯示出小于15^M的IC50值。下列化合物顯示出小于1.5^iM的IC5o值4c，4d，4h，4n，4o，4y,4ab,4af,4ag,4ah，5e,5g，5h,5k，5m,5z。參考文獻下列文獻引入本文作為參考。I寸.寸66!--uo一一！paPUN-ssajd!0x3IsjlnaoeEJeqclPJlooqpuB工，，(620002分UPJI!M1.002-(MSV.一fee_4SV,sps)UOSP3PU2.S3>SPP<leuj卄rs。eiend10乂ooqpueH,-(卜2(6661.)suospueAal一M(卜z6061--I--99rps.Cfc2/d.rr/es-96」aa(g2(2002)"9-S^/.50§Gr/es-Uemal4s3(寸2(9660Z9S-99Z9Vosse,7e3-uunjg(l.z(SON)寸0e-96z")ic/c、u、czo.§0-JH6noHpue6屋H(oz(￡002)9寸s-e寸e>7/SO」gceo-SJ9AMBW(61(§2)卜卜e-ueV03sifc2zcy復0.§0-uo蕓noHpueinH(9t(寸oos)寸9S>0￡:/ea-s一Qmtes(zl(0002)06e-卜8s-2H-//so-ulopuedpueoueicns!.-o(91-(寸ooz)8ZT691--M_PSAV>SKclv-SHJespueSPOOM(寸l,(50Z)寸8寸-￡卜寸7-Je!/e/sil.;a/v7-7B3-iqn9N{￡1-(寸sz)8寸e-9et:-寸..so§c>ZSJ:Z苗w-uolqBSHpue;SUJOfg(ot-(寸660SH一-卜卜H，-5-psPs5e/Vop/d-7ea-BPBJ91(9(8661.)ze寸T2et4-S6-psps義/;eA;。sc;r/e3-i仁Jngp(0002)Ss-es2-sl.7/8-IIBHpceaz一3Eqos(9(9661.)2S-SZ8-o卜z-usyo/OS「-7e3-ssqes(寸(寸66089卜-99z-69￡-a/sez<r/e;a-USSJg(_權利要求1.式I化合物及其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前體藥物，其中X1、X2和X3之一為N，其它為CH；RN1和RN2與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)；RN3和RN4與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。2.根據權利要求1的化合物，其中Xi和X"之一為N。3.根據權利要求2的化合物，其中X1為N。4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中R^和R^與其相連的氮原子一起形成選自下列的任選取代的基團嗎啉代、氧雜氮雜環(huán)庚基、硫代嗎啉代、哌啶基、哌溱基、高哌噢基和吡咯烷基。5.根據權利要求4的化合物，其中R""和R^與其相連的氮原子一起形成嗎啉代或3-甲基-嗎啉-4-基。6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R^和rW與其相連的氮原子一起形成選自下列的任選取代的基團嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、高派參基和吡咯烷基。7.根據權利要求6的化合物，其中rw和rw與其相連的氮原子一起形成選自下列的任選取代的基團嗎啉代和哌啶基。8.根據權利要求7的化合物，其中R^和RW與其相連的氮原子一起形成式III的基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中，W為:(i)NRN5RN6，其中RN5和R^獨立地選自H、任選取代的Cw烷基、任選取代的C3-20雜環(huán)基和任選取代的Cwo芳基，或者與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)；或者(ii)OR01,其中R^選自任選取代的Cw烷基、任選取代的C3-2q雜環(huán)基和任選取代的Cwq芳基。9.一種藥物組合物，其包括權利要求1-8中任一項的化合物和藥學可接受的載體或稀釋劑。10.用在治療人體或動物體的方法中的權利要求1-8中任一項的化合物。11.式II化合物或其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前體藥物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療通過抑制mTOR可以得到改善的疾病X1、X2、X3和X4之一為N，其它為CH;RN1和RN2與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)；RN3和RN4與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。12.根據權利要求11的用途，其中化合物如在權利要求1-8的任一項中所定義。13.根據權利要求11或12的用途，其中通過抑制mTOR可以得到改善的疾病選自癌、免疫-抑制、免疫耐受、自身免疫疾病、炎癥、骨損失、腸紊亂、肝纖維化、肝壞死、類風濕性關節(jié)炎、再狹窄、心臟同種移才直血管病變、牛皮癬、(3-地中海貧血和眼部病癥。14.式II化合物或其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前體藥物用于制備藥物的用途，所述藥物用作癌癥治療中的輔助劑或者用于其中:增強離子輻射或化療試劑對癌細胞的治療作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中X1、X2、X3和X4之一為N，其它為CH;RN1和RN2與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)；RN3和RN4與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)。15.根據權利要求14的用途，其中化合物如在權利要求1-8的任一項中所定義。全文摘要式(I)化合物及其異構體、鹽、溶劑化物、化學保護形式和前體藥物，其中X¹、X²和X³之一為N，其它為CH；R^N1和R^N2與其相連的氮原子一起形成具有4-8個環(huán)原子的含氮雜環(huán)，及其在治療通過抑制mTOR可以得到改善的疾病中的用途。文檔編號C07D471/04GK101128204SQ200680005991公開日2008年2月20日申請日期2006年2月24日優(yōu)先權日2005年2月25日發(fā)明者G·C·M·史密思,K·A·梅尼爾,M·G·胡默索恩,P·愛德華茲,S·戈梅茨,V·J·M·L·洛,X·-L·F·科克羅夫特申請人:庫多斯藥物有限公司