專利名稱：去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
去甲苯福林鹽酸鹽，或名鹽酸去甲苯福林，學(xué)名間羥基苯乙醇胺鹽酸鹽，英文名Norfenefrine Hydrochloride，為擬腎上腺素藥，是一類和腎上腺素類似的能使神經(jīng)興奮的藥物。腎上腺素受體分α-受體和β-受體兩種類型。α-受體主要存在于腺體、皮膚、粘膜和內(nèi)臟等血管的效應(yīng)細(xì)胞上。當(dāng)α-受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓升高。具有興奮α-受體的藥物，臨床上用于升高血壓和抗休克。鹽酸去甲苯福林臨床用于興奮α-受體，收縮血管，增加外周阻力，升高血壓。
目前對(duì)這一化合物合成已有許多的報(bào)道。鹽酸去甲苯福林最早的合成見(jiàn)1943年美國(guó)專利US2312916，專利采用間羥基苯乙酮為原料，經(jīng)過(guò)溴化、六亞甲基四胺胺化、鈀碳?xì)浠€原得到，這種合成方法收率低，而且得到的產(chǎn)品不容易純化。
早期也有用間羥基苯乙酮為原料經(jīng)過(guò)五、六步反應(yīng)得到鹽酸去甲苯福林的專利，比如法國(guó)專利FR856296，德國(guó)專利DE913779，這些路線都太長(zhǎng)，從而總的收率很低，約為20-30％。
德國(guó)專利DE50627采用間羥基苯甲酸和間羥基苯甲酰氯為原料經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)得到鹽酸去甲苯福林，總收率約為20-30％。
美國(guó)專利US3966813報(bào)道了一種新的合成方法采用間羥基苯乙酮為原料，通過(guò)與亞硝酸叔丁酯反應(yīng)得到肟，進(jìn)而通過(guò)氫化還原得到鹽酸去甲苯福林，兩步反應(yīng)的總收率在70-80％，但是亞硝酸叔丁酯由于價(jià)格昂貴和運(yùn)輸、使用存在安全性問(wèn)題從而限制了這個(gè)方法在合成鹽酸去甲苯福林上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，提供一種藥物去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法。該方法以間羥基苯甲醛為原料，以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，將其與硝基甲烷加成，然后進(jìn)行催化氫化以還原硝基，最后進(jìn)行鹽酸化，制得該目標(biāo)化合物。本發(fā)明原料易得，合成路線簡(jiǎn)潔方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法，按下列步驟進(jìn)行a、以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，在0℃下慢慢滴加入硝基甲烷，溫度0℃攪拌15-60分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛先溶于硝基甲烷后，緩慢滴加懸浮液中，升至室溫，攪拌，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，反應(yīng)式為 b、將中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，溶于無(wú)水甲醇中，加入鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌10-20小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮得到粗品，將粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。反應(yīng)式為
中間體2 目標(biāo)化合物具體實(shí)施方式
實(shí)施例1在50ml單口瓶中加入5ml甲醇，冷卻至0℃后加入0.75g金屬鈉，攪拌至溶解得到甲醇鈉，在0℃下緩慢滴加入10ml硝基甲烷，滴畢，溫度0℃攪拌15分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛1.0g，8.2mmol先溶于10ml硝基甲烷中，緩慢滴加入負(fù)離子懸浮液中，緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚1.104g，收率73.6％，或者基于實(shí)際利用原料收率為79.3％，并回收未反應(yīng)的原料72mg。
在25ml單口瓶中加入中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚200mg，1.09mmol，溶于15ml無(wú)水甲醇中，加入20mg鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌10小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮得到粗品158mg，收率95％，粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。
實(shí)施例2在50ml單口瓶中加入10ml硝基甲烷，冷卻至0℃后分批加入0.82g固體氫氧化鉀0.82g，20.5mmol，再加入2ml無(wú)水甲醇，溫度0℃攪拌60分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛1.0g，8.2mmol先溶于10ml硝基甲烷中，緩慢滴加入負(fù)離子懸浮液中，緩慢升至室溫，攪拌過(guò)夜，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到棕黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚1.06g，70.1％，或者基于實(shí)際利用原料收率為76.7％，并回收未反應(yīng)的原料80mg。
在25ml單口瓶中加入中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚200mg，1.09mmol，溶于15ml無(wú)水甲醇中，加入20mg鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌20小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮得到粗品158mg，收率95％，粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法，其特征在于按下列步驟進(jìn)行a、以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，在0℃下慢慢滴加入硝基甲烷，溫度0℃攪拌15-60分鐘，形成淺黃色負(fù)離子懸浮液，再將間羥基苯甲醛先溶于硝基甲烷后，緩慢滴加入懸浮液中，升至室溫，攪拌，加入飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯提取反應(yīng)液，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淺黃色油狀物，經(jīng)柱層析純化得到淺黃色固體中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，反應(yīng)式為 b、將中間產(chǎn)物3-(1-羥基-2-硝基)乙基苯酚，溶于無(wú)水甲醇中，加入鈀碳催化劑，室溫常壓加氫催化氫化，攪拌10-20小時(shí)，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮得到粗品，將粗品溶于干燥乙酸乙酯中通入干燥氯化氫氣體，成鹽，得到目標(biāo)化合物去甲苯福林鹽酸鹽。反應(yīng)式為
全文摘要
本發(fā)明涉及一種去甲苯福林鹽酸鹽的制備方法，該方法以間羥基苯甲醛為原料，以甲醇鈉或氫氧化鉀為堿，將其與硝基甲烷進(jìn)行加成反應(yīng)，然后進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，以還原硝基，最后進(jìn)行鹽酸化，制得該目標(biāo)化合物。本發(fā)明原料易得，合成路線簡(jiǎn)潔方便，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C215/60GK1824645SQ20061007090
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者彭新湘, 楊建宏, 劉勝洋, 廖立新 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所