一種鹽酸阿比朵爾的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸阿比朵爾的制備方法，本發(fā)明創(chuàng)新性的采用原料廉價(jià)易得的對硝基苯酚為原料，經(jīng)乙酰化、硝基還原、吲哚環(huán)反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、溴代、苯硫酚化和脫保護(hù)、Mannich反應(yīng)、成鹽得到鹽酸阿比朵爾；整個(gè)合成過程反應(yīng)條件溫和，原料來源方便，產(chǎn)品性狀好，收率高，副產(chǎn)物少，反應(yīng)選擇性和純度高，對環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)；避免了現(xiàn)有技術(shù)中的選擇性差、副產(chǎn)物多、收率較低、避免了使用貴重的催化劑以及環(huán)境污染大的試劑的弊端。
【專利說明】
-種鹽酸阿比朵爾的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種鹽酸阿比朵爾的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿比朵爾，英文名稱為arbidol hy化ochloride，中文化學(xué)名1-甲基-4-二甲 氨基甲基-5-徑基-6-漠-2-苯基硫甲基-1H-嗎I噪-3-簇酸乙醋鹽酸鹽一水合物，分子式為 。出258城2〇38.肥1.也0，分子量為531.90。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 鹽酸阿比朵爾1993年在俄羅斯首次上市。藥用為其一水合物，適用于成人和兒童 甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、嚴(yán)重的急性呼吸道疾病綜合癥W及并發(fā)支氣 管炎和肺炎的預(yù)防和治療。臨床應(yīng)用證明，鹽酸阿比朵爾副作用小，且不易產(chǎn)生耐藥性，是 具有良好臨床應(yīng)用前景的抗病毒藥物。
[0005] 阿比朵爾的合成方法已有報(bào)道：
[0006] 1、專利CN1687033和王純，吳秀靜，宮平等人在中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2004,35(8)中 "鹽酸阿比朵爾的合成"文獻(xiàn)中報(bào)道是W對苯釀、3-氨基己豆酸乙醋經(jīng)化nitzescu反應(yīng)、0- 酷化、N-甲基化制得關(guān)鍵中間體5-乙酷氧基-1,2-二甲基-1H-嗎隙-3-簇酸乙醋，再經(jīng)漠代、 縮合、Mannich反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，該方法合成嗎I噪環(huán)使用的化nitzescu反應(yīng)，該部反應(yīng) 收率低(30-60 % )，導(dǎo)致總收率較低(22.9 % )，且在中間體5-徑基-1，2-二甲基嗎I噪-3-簇基 乙醋和中間體6-漠-2-漠甲基-5-徑基嗎I噪-3-簇基乙醋的制備過程中分別使用了一類溶劑 1,2-二氯乙燒和四氯化碳，因其毒性較大，國家建議限制其使用，無法工業(yè)化生產(chǎn)。其合成 路線如下所示：
[0007]
[000引2、宋艷玲，趙燕芳，宮平等人在"鹽酸阿比朵爾的合成研究"文獻(xiàn)中報(bào)道先由苯硫 酪與氯代乙酷乙酸乙醋發(fā)生取代反應(yīng)，引入分子中的苯硫基片段，再與甲胺縮合，繼而與對 苯釀發(fā)生化nitzescu反應(yīng)，經(jīng)Mannich反應(yīng)引入二甲胺甲基，經(jīng)乙酷化保護(hù)反應(yīng)后進(jìn)行漠代 反應(yīng)，然后脫保護(hù)反應(yīng)，最后經(jīng)成鹽得到鹽酸阿比朵爾，該方法的化nitzescu反應(yīng)的收率只 有33.7 %，導(dǎo)致總收率較低（11.2 % );其合成路線如下所示：
[0009]
[0010] W上運(yùn)些鹽酸阿比朵爾的合成方法都是使用化nitzescu嗎I噪環(huán)合成法合成鹽酸 阿比朵爾的嗎隙環(huán)，導(dǎo)致總反應(yīng)收率偏低，約10~20%。
[0011] 4、陳樹云，高文在清遠(yuǎn)職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報(bào)2015,8(4)中"鹽酸阿比朵爾的合成工藝 改進(jìn)的研究"文獻(xiàn)、專利US5198552和W09008135報(bào)道的^5-?基-1,2-二甲基嗎I噪-3-甲酸 乙醋為原料，經(jīng)漠代、縮合、Mannich反應(yīng)及成鹽反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，該方法雖然合成步驟 較短，但是原料5-徑基-1,2-二甲基嗎I噪-3-甲酸乙醋不易得到，大規(guī)模應(yīng)用較困難;其合成 路線如下所示：
[0012]
[0013] 6八肥01110235221.3公開了鹽酸阿比朵爾的合成工藝：^3-艦-4-硝基苯酪為原 料，經(jīng)徑基保護(hù)，在堿作用下與乙酷乙酸乙醋發(fā)生取代反應(yīng)后經(jīng)還原-縮合反應(yīng)合成嗎I噪 環(huán)，甲基化，漠化，苯硫酪化，Mannich胺甲基化，鹽酸酸化，精制得鹽酸阿比朵爾；但本路線 存在3-艦-4-硝基苯酪原料昂貴，嗎I噪環(huán)合的步驟較長、處理繁瑣、收率低、副產(chǎn)物多等缺 點(diǎn)，其合成路線如下所示：
[0014]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種鹽酸阿比朵爾的制備方 法，其避免了現(xiàn)有技術(shù)中的選擇性差、副產(chǎn)物多、收率較低等弊病。
[0016] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0017] -種鹽酸阿比朵爾的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
[0018] 1)W對硝基苯酪(9)為原料，經(jīng)乙酷化保護(hù)反應(yīng)得到對硝基苯基乙酸醋(8);
[0019] 2)對硝基苯基乙酸醋(8)經(jīng)硝基還原反應(yīng)得到4-乙酷氧基苯胺(7);
[0020] 3)4-乙酷氧基苯胺(7)與乙酷乙酸乙醋(6)進(jìn)行嗎I噪環(huán)反應(yīng)得到5-乙酷氧基-2-甲 基嗎I噪-3-簇酸乙醋(5);
[0021] 4)5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（5)進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到5-乙酷氧基-1， 2-二甲基日引噪-3-簇酸乙醋(4);
[0022] 5)5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋(4)進(jìn)行漠代反應(yīng)得到1-甲基-2-(漠 甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎I噪-3-甲酸乙醋(3);
[0023] 6)1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎隙-3-甲酸乙醋（3)進(jìn)行苯硫酪化和脫 保護(hù)反應(yīng)得到6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)嗎I噪-3-甲酸乙醋(2);
[0024] 7)6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）日引噪-3-甲酸乙醋（2)進(jìn)行Mannidi反應(yīng) 得到阿比朵爾，成鹽得到鹽酸阿比朵爾（1);其合成路線如下：
[0025]
[0026] 作為優(yōu)選的，步驟1)中，對硝基苯酪(9)在堿催化下，用乙酷氯或乙酸酢進(jìn)行徑基 反應(yīng)得到對硝基苯基乙酸醋(8);所述堿為Ξ乙胺、正下胺或化晚;反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。
[0027] 作為優(yōu)選的，步驟2)中，采用氯化錠/還原鐵粉體系進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，對硝基苯 基乙酸醋(8)、還原鐵粉與氯化錠的摩爾比為1.0:2.5~3.5:2.5~3.5。
[002引作為優(yōu)選的，步驟3)中，4-乙酷氧基苯胺(7)與乙酷乙酸乙醋(6)在漠化銅In化3的 催化下生成相應(yīng)的締胺酬中間體，反應(yīng)溶劑為二氯甲燒;所述締胺酬中間體在堿、催化劑Pd (0Ac)2和氧化劑Cu(0Ac)2作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋 (5)，所述的堿為K2CO3或K3PO4,反應(yīng)溶劑為DMF。更進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟3)中，4-乙酷氧基苯 胺(7)與In化3的反應(yīng)摩爾比為1:0.01~0.05;4-乙酷氧基苯胺(7)、？(1(04(3)2、加((^(3)沸堿 的反應(yīng)摩爾比為1:0.05~0.10:2.5~3.5:2.5~3.5。
[0029] 作為優(yōu)選的，步驟4)中，5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（5)用硫酸二甲醋進(jìn) 行N-甲基化反應(yīng)制得5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（4);反應(yīng)溶劑為二甲基甲 酷胺;反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)。
[0030] 作為優(yōu)選的，步驟5)中，所述漠代反應(yīng)所用的漠代試劑為液漠或NBS;反應(yīng)溶劑為 氯仿;反應(yīng)時(shí)間為3-9小時(shí)。
[0031] 作為優(yōu)選的，步驟6)中，1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎I噪-3-甲酸乙醋 (3)在堿性條件下與苯硫酪反應(yīng)，酸化后制得6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）嗎|噪- 3-甲酸乙醋(2);所述的堿為氨氧化鐘或氨氧化鋼，反應(yīng)時(shí)間為1-6小時(shí)。
[0032] 作為優(yōu)選的，步驟7)中，采用固體酸氨基橫酸作催化劑，6-漠-5-徑基-1-甲基-2- (苯基硫甲基）日引噪-3-甲酸乙醋（2)、甲醒、二甲胺3組分在水溶液中發(fā)生Mannich反應(yīng)得到 阿比朵爾，反應(yīng)溫度為30~40°C，反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)。更進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟7)中，6-漠-5- 徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）嗎I噪-3-甲酸乙醋、二甲胺、甲醒與氨基橫酸的反應(yīng)摩爾比為 1:1.2~1.8:1.2~1.8:1.0~1.2。
[0033] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有W下的有益效果：
[0034] 1)本發(fā)明創(chuàng)新性的采用原料廉價(jià)易得的對硝基苯酪為原料，經(jīng)乙酷化、硝基還原、 嗎I噪環(huán)反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、漠代、苯硫酪化和脫保護(hù)、Mannich反應(yīng)、成鹽得到鹽酸阿比朵爾； 整個(gè)合成過程反應(yīng)條件溫和，原料來源方便，產(chǎn)品性狀好，收率高，副產(chǎn)物少，反應(yīng)選擇性和 純度高，對環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn);避免了現(xiàn)有技術(shù)中的選擇性差、副產(chǎn)物 多、收率較低、避免了使用貴重的催化劑W及環(huán)境污染大的試劑的弊端。
[0035] 2)在嗎I噪環(huán)合成中，本發(fā)明創(chuàng)新的采用催化劑漠化銅In化3將4-乙酷氧基苯胺(7) 與乙酷乙酸乙醋（6)高產(chǎn)率(收率95% W上）的生成相應(yīng)的締胺酬中間體，不經(jīng)分離直接將 所述締胺酬中間體在堿和催化劑Pd(0Ac)2、氧化劑Cu(0AcM乍用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到5-乙 酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋(5)，本發(fā)明該步驟收率80% W上，工藝步驟簡單，反應(yīng)條 件溫和，反應(yīng)區(qū)域性和選擇性高，無副產(chǎn)物產(chǎn)生;避免了Nenitzescu反應(yīng)環(huán)合反應(yīng)中反應(yīng)收 率較低(34~60% )，且使用有毒溶劑1,2-二氯乙燒的弊病。
舶
[0036]
[0037] 3)本發(fā)明采用固體酸氨基橫酸作催化劑，嗎I噪、甲醒、二甲胺3組分在水溶液中進(jìn) 行Mannich反應(yīng)，該Mannich合成方法綠色環(huán)保，成本低，產(chǎn)率高，條件溫和，工藝簡單，適合 工業(yè)化生產(chǎn);且氨基橫酸廉價(jià)易得，催化活性高且用量少，穩(wěn)定性好。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實(shí)施例來做進(jìn)一步的說明，但具體 的實(shí)施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0039] 實(shí)施例1-1:4-乙酷氧基苯胺(7)的制備
[0040] 對硝基苯酪（9，1 .Omol ,139. Ig)加入到丙酬lOOOmL中，加入S乙胺151.8g (1.5mo 1)，室溫滴加196.3g乙酷氯（2.5mo 1)，化內(nèi)滴完，回流反應(yīng)1小時(shí)，自然冷卻至室溫， 反應(yīng)液倒入2000g冰水中，攬拌，過濾，濾餅用水洗涂，真空干燥得對硝基苯基乙酸醋(8)粗 品183.2g。不需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[004。 將3000mL水和3000mL乙醇加入到反應(yīng)瓶中，攬拌下加入還原鐵粉（139.6邑， 2.5mol)和氯化錠（133.7g，2.5mol)，加熱回流化，分批加入上述所制得的對硝基苯基乙酸 醋（8,183.2g)，繼續(xù)回流反應(yīng)化后化C確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，濾液中加入 2000mL二氯甲燒，萃取，分出有機(jī)層用水洗涂(3 X 500mL)，有機(jī)層用無水硫酸鋼干燥。抽濾， 濾液減壓旋蒸除去溶劑得淺黃色固體，再W乙酸乙醋重結(jié)晶，干燥，得131.7g4-乙酷氧基苯 胺(7);總收率86.7%。
[0042] 實(shí)施例1-2:4-乙酷氧基苯胺(7)的制備
[0043] 對硝基苯酪(9，1. Omol，139. Ig)加入到丙酬lOOOmL中，加入化晚158.2g(2mol)，室 溫滴加196.3g乙酷氯（2.5mol )，化內(nèi)滴完，回流反應(yīng)3小時(shí)，自然冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入 2000g冰水中，攬拌，過濾，濾餅用水洗涂，真空干燥得對硝基苯基乙酸醋(8)粗品187.5g。不 需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0044] 將3000mL水和3000mL乙醇加入到反應(yīng)瓶中，攬拌下加入還原鐵粉（195.5邑， 3.5mol)和氯化錠（187.2g，3.5mol)，加熱回流化，分批加入上一步反應(yīng)制得的對硝基苯基 乙酸醋(8 )，繼續(xù)回流反應(yīng)化后化C確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，濾液中加入2000mL 二氯甲燒，萃取，分出有機(jī)層用水洗涂(3X500mL)，有機(jī)層用無水硫酸鋼干燥。抽濾，濾液減 壓旋蒸除去溶劑得淺黃色固體，再W乙酸乙醋重結(jié)晶，干燥，得137.9g化合物7;總收率 90.7%。
[0045] 實(shí)施例2-1:5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋(5)的制備
[0046] 將2000mL二氯甲燒加入到反應(yīng)瓶中，攬拌下加入4-乙酷氧基苯胺（7,120.9邑， 0.8111〇1)，加熱溶清，加入104.1旨乙酷乙酸乙醋（6,0.8111〇1)和催化劑漠化銅111化3(8,2.8邑， O.OOSmol)，回流反應(yīng)化后化C確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑 得締胺酬中間體203.7g;收率96.7%。不需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0047] 將上述締胺酬中間體203.7g加入裝有2000mLDMF的反應(yīng)瓶中，攬拌下分別加入 1(2〇)3(345.5邑，2.5111〇1)、催化齊化(1(0八。）2(9邑，0.04111〇1)、和氧化齊1]〇1(0八。）2(480邑，2.4111〇1)， 加熱至80°C反應(yīng)3小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，攬拌下加入水 SOOOmL，靜置析晶，抽濾，濾餅水洗后干燥，用甲醇重結(jié)晶，得到5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3- 簇酸乙醋(5)179. Ig，總收率85.7%。
[004引實(shí)施例2-2:5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋(5)的制備
[0049] 將2000mL二氯甲燒加入到反應(yīng)瓶中，攬拌下加入4-乙酷氧基苯胺（7,120.9g， 0.8mo 1)，加熱溶清，加入114.5g乙酷乙酸乙醋（6，0.88mo 1)和催化劑漠化銅In化3 (8， 14.2g，0.04mo 1)，回流反應(yīng)化后化C確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，濾液減壓旋蒸除去 溶劑得締胺酬中間體205.4g;收率97.5%。不需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
[0050] 將上述締胺酬中間體加入裝有2000mLDMF的反應(yīng)瓶中，攬拌下分別加入K2CO3 (276.4g，2mol)、催化劑Pd(0Ac)2(18g，O.OSmol)和氧化劑Cu(0Ac )2(399.3g，2mol)，加熱至 l〇〇°C反應(yīng)0.5小時(shí)，TLC確定反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至室溫，攬拌下加入水 SOOOmL，靜置析晶，抽濾，濾餅水洗后干燥，用甲醇重結(jié)晶，得到5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3- 簇酸乙醋（5)172.Og，總收率82.3%。
[0051] 實(shí)施例3-1:5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎隙-3-簇酸乙醋(4)的制備
[0化2] 將5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（5，156.7g，0.6mol)加至DMF1500mL中，加 入無水碳酸鐘138.2g( Imol)，攬拌下于100°C緩慢滴加硫酸二甲醋82g(0.65mol，液體），滴 畢保溫反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，攬拌下加入水2000mL，靜置析晶，抽濾，濾餅水洗后 干燥，用甲醇重結(jié)晶，得到5-乙酷氧基-1，2-二甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋(4) 150g，收率90.7%。 [0053]實(shí)施例3-2:5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎隙-3-簇酸乙醋(4)的制備
[0化4] 將5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（5，156.7g，ο. 6mol)加至DMF1500mL中，加 入無水碳酸鐘16 5.8 g (1.2mo 1)，攬拌下于100 °C緩慢滴加硫酸二甲醋7 5.7g (0.6mo 1，液體）， 滴畢保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)液冷卻至室溫，攬拌下加入水2000mL，靜置析晶，抽濾，濾餅水洗 后干燥，用甲醇重結(jié)晶，得到5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（4)152.8g，收率 92.5%。
[0055]實(shí)施例4-1:1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎隙-3-甲酸乙醋(3)的制備 [0化6] 將137.6g5-乙酷氧基-1，2-二甲基日引噪-3-簇酸乙醋（4，0.5mol)加入到lOOOmL氯 仿中，攬拌至溶清，加入催化量的過氧化苯甲酯，加熱回流，滴加64. OmL液漠（200邑， 1.25mol)，滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)化，冰水浴冷卻反應(yīng)液，抽濾，濾餅用少量甲醇洗涂，將固體 干燥，得1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎隙-3-甲酸乙醋（3)184.Og，收率:85.0%。 [0057]實(shí)施例4-2:1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎隙-3-甲酸乙醋(3)的制備 [0化引將137.6g5-乙酷氧基-1，2-二甲基日引噪-3-簇酸乙醋（4，0.5mol)加入到lOOOmL氯 仿中，攬拌至溶清，加入催化量的過氧化苯甲酯，加熱回流，滴加 NBS(222.5g，1.25mol)，滴 畢，繼續(xù)回流反應(yīng)8h，冰水浴冷卻反應(yīng)液，抽濾，濾餅用少量甲醇洗涂，將固體干燥，得1-甲 基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎隙-3-甲酸乙醋(3)180.8g，收率:83.5%。
[0059] 實(shí)施例5-1:6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)日引噪-3-甲酸乙醋(2)的制備
[0060] 在900mL甲醇中加入30g氨氧化鋼(0.75mol)，攬拌均勻，得澄清液，加入39.7g苯硫 酪(0.36mol)，攬拌化后，再加入130gl-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎I噪-3-甲酸乙 醋（3,0.3mol)，攬拌化，然后用醋酸中和反應(yīng)液至中性，有大量固體析出，靜置，抽濾，水洗 濾餅，用乙酸乙醋重結(jié)晶，干燥，得6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）嗎I噪-3-甲酸乙醋 (2)114.5g，收率:90.8%。
[0061] 實(shí)施例5-2:6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)嗎I噪-3-甲酸乙醋(2)的制備
[0062] 在750mL甲醇中加入30g氨氧化鋼(0.75mol)，攬拌均勻，得澄清液，加入30.1 g苯硫 酪(〇.3mol)，攬拌化后，再加入130gl-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎隙-3-甲酸乙 醋（3,0.3mol)，攬拌化，然后用醋酸中和反應(yīng)液至中性，有大量固體析出，靜置，抽濾，水洗 濾餅，用乙酸乙醋重結(jié)晶，干燥，得6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）嗎I噪-3-甲酸乙醋 (2)110.3g，收率:87.5%。
[0063] 實(shí)施例6-1:鹽酸阿比朵爾一水合物的制備
[0064] 將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，加入氨基橫酸19.4g(0.2mol)、30%二甲胺水溶液40.5mg (0.3mol)，然后滴加 37%甲醒水溶液22.5g(0.3mol)，再加入水1000血，最后分批加入6-漠- 5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）日引噪-3-甲酸乙醋（2,84.0邑，0.2111〇1)，在30~40°(：下攬拌 反應(yīng)化，將反應(yīng)物倒入一定量冰水中，W20%氨氧化鋼調(diào)pH值13W上，冰浴冷卻，過濾固體， 用蒸饋水洗涂至中性，經(jīng)石油酸/乙酸乙醋混合溶劑重結(jié)晶，得阿比朵爾純品。
[0065] 上述阿比朵爾純品加入丙酬，攬拌，控制反應(yīng)溫度60°C，緩慢滴加濃鹽酸至抑1.0， 滴加持續(xù)30min，滴畢后反應(yīng)2-化，冷卻，靜置。抽濾，得類白色產(chǎn)品。將上述白色產(chǎn)品加入到 95%乙醇800mL、水350mL溶液中，控制溫度25-30°C，攬拌1-化，靜置。抽濾，干燥，得白色固 體鹽酸阿比朵爾一水合物91.3g( 1 )，收率為85.6%。經(jīng)核磁確認(rèn)合成的產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)一致， 高效液相色譜外標(biāo)法檢測含量99.7%。
[0066] 實(shí)施例6-2:鹽酸阿比朵爾一水合物的制備
[0067] 將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，加入氨基橫酸23.3g(0.24mol)、30%二甲胺水溶液32.5g (0.24111〇1)，然后滴加37%甲醒水溶液18肖(0.24111〇1)，再加入水1000血，最后分批加入6-漠- 5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）日引噪-3-甲酸乙醋（2,84.0邑，0.2111〇1)，在30~40°(：下攬拌 反應(yīng)化，將反應(yīng)物倒入一定量冰水中，W20%氨氧化鋼調(diào)pH值13W上，冰浴冷卻，過濾固體， 用蒸饋水洗涂至中性，經(jīng)石油酸/乙酸乙醋混合溶劑重結(jié)晶，得阿比朵爾純品。
[0068] 上述阿比朵爾純品加入丙酬，攬拌，控制反應(yīng)溫度60°C，緩慢滴加濃鹽酸至抑1.0， 滴加持續(xù)30min，滴畢后反應(yīng)2-化，冷卻，靜置。抽濾，得類白色產(chǎn)品。將上述白色產(chǎn)品加入到 95%乙醇800mL、水350mL溶液中，控制溫度25-30°C，攬拌1-化，靜置。抽濾，干燥，得白色固 體鹽酸阿比朵爾一水合物89.2g( 1 )，收率為83.5%。經(jīng)核磁確認(rèn)合成的產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)一致， 高效液相色譜外標(biāo)法檢測含量99.6 %。
[0069] 實(shí)施例6-3:鹽酸阿比朵爾一水合物的制備
[0070] 將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，加入氨基橫酸19.4g(0.2mol)、30%二甲胺水溶液48.6g (0.36mol)，然后滴加37%甲醒水溶液27g(0.36mol)，再加入水1000血，最后分批加入6-漠- 5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）日引噪-3-甲酸乙醋（2,84.0邑，0.2111〇1)，在30~40°(：下攬拌 反應(yīng)化，將反應(yīng)物倒入一定量冰水中，W20%氨氧化鋼調(diào)pH值13W上，冰浴冷卻，過濾固體， 用蒸饋水洗涂至中性，經(jīng)石油酸/乙酸乙醋混合溶劑重結(jié)晶，得阿比朵爾純品。
[0071] 上述阿比朵爾純品加入丙酬，攬拌，控制反應(yīng)溫度60°C，緩慢滴加濃鹽酸至抑1.0， 滴加持續(xù)30min，滴畢后反應(yīng)2-化，冷卻，靜置。抽濾，得類白色產(chǎn)品。將上述白色產(chǎn)品加入到 95%乙醇800mL、水350mL溶液中，控制溫度25-30°C，攬拌1-化，靜置。抽濾，干燥，得白色固 體鹽酸阿比朵爾一水合物86. lg( 1 )，收率為80.8%。經(jīng)核磁確認(rèn)合成的產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)一致， 高效液相色譜外標(biāo)法檢測含量99.8 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸阿比朵爾的制備方法，其特征在于包括如下步驟： 1. W對硝基苯酪(9)為原料，經(jīng)乙酷化保護(hù)反應(yīng)得到對硝基苯基乙酸醋(8); 2) 對硝基苯基乙酸醋(8)經(jīng)硝基還原反應(yīng)得到4-乙酷氧基苯胺(7); 3) 4-乙酷氧基苯胺(7)與乙酷乙酸乙醋(6)進(jìn)行嗎I噪環(huán)反應(yīng)得到5-乙酷氧基-2-甲基嗎I 噪-3-簇酸乙醋(5); 4) 5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（5)進(jìn)行甲基化反應(yīng)得到5-乙酷氧基-1,2-二 甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋(4); 5) 5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎I噪-3-簇酸乙醋（4)進(jìn)行漠代反應(yīng)得到1-甲基-2-(漠甲 基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎I噪-3-甲酸乙醋(3); 6) 1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷氧基-6-漠嗎I噪-3-甲酸乙醋（3)進(jìn)行苯硫酪化和脫保護(hù) 反應(yīng)得到6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基)嗎I噪-3-甲酸乙醋(2); 7) 6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）日引噪-3-甲酸乙醋（2)進(jìn)行Mannich反應(yīng)得到 阿比朵爾，成鹽得到鹽酸阿比朵爾（1);其合成路線如下：2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，對硝基苯酪(9)在堿催化下， 用乙酷氯或乙酸酢進(jìn)行徑基反應(yīng)得到對硝基苯基乙酸醋(8);所述堿為Ξ乙胺、正下胺或化 晚;反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中，采用氯化錠/還原鐵粉體系進(jìn) 行硝基還原反應(yīng)，對硝基苯基乙酸醋(8)、還原鐵粉與氯化錠的摩爾比為1.0:2.5~3.5:2.5 ~3.5〇4. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中，4-乙酷氧基苯胺(7)與乙酷乙 酸乙醋（6)在漠化銅InBrs的催化下生成相應(yīng)的締胺酬中間體，反應(yīng)溶劑為二氯甲燒;所述 締胺酬中間體在堿、催化劑Pd(OAc)2和氧化劑Cu(OAc)2作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到5-乙酷氧 基-2-甲基嗎隙-3-簇酸乙醋(5)，所述的堿為K2CO3或K3PO4，反應(yīng)溶劑為DMF。5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于:步驟3)中，4-乙酷氧基苯胺(7)與In化3的 反應(yīng)摩爾比為1:0.01~0.05;4-乙酷氧基苯胺(7)、？(1((^(3)2、〇1(04(3)沸堿的反應(yīng)摩爾比為 1:0.05~0.10:2.5~3.5:2.5~3.5。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟4)中，5-乙酷氧基-2-甲基嗎I噪-3- 簇酸乙醋(5)用硫酸二甲醋進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)制得5-乙酷氧基-1,2-二甲基嗎I噪-3-簇酸乙 醋(4);反應(yīng)溶劑為二甲基甲酯胺;反應(yīng)時(shí)間為2-6小時(shí)。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟5)中，所述漠代反應(yīng)所用的漠代試 劑為液漠或NBS;反應(yīng)溶劑為氯仿;反應(yīng)時(shí)間為3-9小時(shí)。8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟6)中，1-甲基-2-(漠甲基)-5-乙酷 氧基-6-漠嗎I噪-3-甲酸乙醋（3)在堿性條件下與苯硫酪反應(yīng)，酸化后制得6-漠-5-徑基-1- 甲基-2-(苯基硫甲基）嗎I噪-3-甲酸乙醋(2);所述的堿為氨氧化鐘或氨氧化鋼，反應(yīng)時(shí)間為 1-6小時(shí)。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟7)中，采用固體酸氨基橫酸作催化 劑，6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯基硫甲基）嗎隙-3-甲酸乙醋（2)、甲醒、二甲胺3組分在水溶 液中發(fā)生Mannich反應(yīng)得到阿比朵爾，反應(yīng)溫度為30~40°C，反應(yīng)時(shí)間為1 -4小時(shí)。10. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:步驟7)中，6-漠-5-徑基-1-甲基-2-(苯 基硫甲基）嗎I噪-3-甲酸乙醋、二甲胺、甲醒與氨基橫酸的反應(yīng)摩爾比為1:1.2~1.8:1.2~ 1.8:1.0~1.2。
【文檔編號】C07D209/42GK106083691SQ201610701546
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年8月22日
【發(fā)明人】劉新泉, 蔣燕杰, 王彥鋒
【申請人】山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司