專(zhuān)利名稱(chēng)：金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于金屬蛋白酶抑制的化合物，更具體地說(shuō)，涉及包括這類(lèi)化合物的藥用組合物及其使用。
本發(fā)明的化合物為一種或多種金屬蛋白酶的抑制劑。金屬蛋白酶是蛋白酶(酶)的一個(gè)超家族，其數(shù)目近年來(lái)急劇增加。如N.MHooper(1994)FEBS Letters3541-6中所述，基于結(jié)構(gòu)與功能方面的考慮，這些酶被分成家族與亞家族。金屬蛋白酶的實(shí)例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)如膠原酶(MMP1，MMP8，MMP13)、明膠酶(MMP2，MMP9)，溶基質(zhì)素(MMP3，MMP10，MMP11)、基質(zhì)蛋白溶素(matrilysin)(MMP7)、金屬?gòu)椥缘鞍酌?MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14，MMP15，MMP16，MMP17)；包括分泌酶和shedases如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE)的reprolysin或adamalysin或MDC家族；包括原膠原加工蛋白酶(PCP)的蝦紅素；及其它金屬蛋白酶如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶家族和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶家族。
金屬蛋白酶被認(rèn)為在涉及組織重新模造(remodelling)如月經(jīng)期間的胚胎發(fā)育、骨形成和子宮重新模造的生理疾病過(guò)程的多血癥方面是重要的。這是基于金屬蛋白酶裂解種類(lèi)繁多的基質(zhì)底物如膠原、蛋白多糖和纖維結(jié)合素。金屬蛋白酶也被認(rèn)為對(duì)生物重要細(xì)胞介質(zhì)如腫瘤壞死因子(TNF)的生成和分泌起重要作用；對(duì)生物學(xué)上重要的膜蛋白如低親和力IgE受體CD23(更完整的列表見(jiàn)N.M.Hooper等的(1997)Biochem j.321265-279)的后轉(zhuǎn)移蛋白水解加工或脫落(shedding)，也是重要的。
金屬蛋白酶與許多疾病狀態(tài)相關(guān)。對(duì)一種或多種金屬蛋白酶的活性的抑制對(duì)醫(yī)治這些病是有益的，比如各種炎癥和變應(yīng)性疾病如關(guān)節(jié)炎(尤其是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(尤其是炎性腸道疾病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(尤其是牛皮癬、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移和侵入；與細(xì)胞外基質(zhì)的非控制降解相關(guān)的疾病如骨關(guān)節(jié)炎；骨吸收疾病(如骨質(zhì)疏松癥和培吉特氏癥)；與異常血管生成有關(guān)的疾??；與糖尿病有關(guān)的增強(qiáng)的膠原重新模造，牙周炎(如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、手術(shù)后疾病(如結(jié)腸吻合下)和皮膚創(chuàng)傷愈合；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默氏?。患耙?jiàn)于心血管疾病如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞外基質(zhì)重新模造。
已知許多金屬蛋白酶抑制劑；不同種類(lèi)的化合物抑制各種金屬蛋白酶可有不同的效果和選擇性。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新的化合物，它們?yōu)榻饘俚鞍酌敢种苿┎⒃谝种芃MP-13方面具有特別的重要性。本發(fā)明的化合物具有有益的效果和/或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
MMP-13，或膠原酶3，最初是以衍生自乳房腫瘤的cDNA基因庫(kù)克隆的[J.M.P.Freije等(1994)Journal of Biological Chemistry269(24)16766-16773]。對(duì)取自各種組織的RNAs的PCR-RNA分析表明，MMP13表達(dá)受限于乳房癌，因?yàn)樗谌榉坷w維腺瘤、正?；蜢o止期乳腺、胎盤(pán)、肝、卵巢、子宮、前列腺或腮腺中或在乳癌細(xì)胞系中未被發(fā)現(xiàn)(T47-D、MCF-7和ZR75-1)。繼該觀察之后，在轉(zhuǎn)化表皮角質(zhì)化細(xì)胞[N.Johansson等的(1997)Cell Growth Differ.8(2)243-250]、鱗狀細(xì)胞癌[N.Johansson等的(1997)Am.J.Pathol.151(2)499-508]和表皮腫瘤[K.Airola等的(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)225-231]中檢測(cè)到MMP13。這些結(jié)果提示MMP13由轉(zhuǎn)化的上皮細(xì)胞所分泌，并可能涉及與轉(zhuǎn)移尤其是在侵入的乳癌病變和皮膚癌發(fā)生中惡性的上皮生長(zhǎng)所觀察到的轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞外基質(zhì)的降解和細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用。
最近發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，MMP13在其它結(jié)締組織的更新中起作用。如，與MMP13的底物特異性和優(yōu)先降解II型膠原[P.G.Mitchell(1996)J.Clin.Iuvest.97(3)761-768；V.Knauper等，(1996)The BiochemicalJournal 2711544-1550]相一致，MMP13已被假定在最初的骨化和骨骼重新模造期間[M.Stahle-Backdahl等的(1997)Lab.Invest.76(5)717-728；N.Johansson等的(1997)Dev.Dyn.208(3)387-397]、在破壞性關(guān)節(jié)疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎中[D.Wernicke等的(1996)J.Rheumatol.23590-595；P.G.Mitchell等的(1996)J.Clin.Invest.97(3)761-768；O.Lindy等的(1997)Arthritis Rheum40(8)1391-1399]及在髖置換的無(wú)菌松馳(loosening)[S.Imai等的(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)701-710]期間起作用。因?yàn)镸MP13定位于慢性炎性粘膜牙齦組織的上皮中，它也與慢性成人牙周炎有關(guān)[V.J.Uitto等的(1998)Am.J.Pathol152(6)1489-1499]并與慢性創(chuàng)傷中的膠原基質(zhì)的重新模造有關(guān)[M.Vaalamo等(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)96-101]。
MMP9(明膠酶B；92kDa IV型膠原酶；92kDa明膠酶)為一類(lèi)分泌的蛋白質(zhì)，它于1989年被首先純化，然后被克隆和測(cè)序(S.M.Wilhelm等(1989)J.Biol Chem.264(29)17213-17221)?？闭`見(jiàn)J.BiolChem.(1990)265(36)22570.)。對(duì)MMP9的最近的綜述提供了有關(guān)這類(lèi)蛋白酶的詳盡信息和參考文獻(xiàn)的最佳來(lái)源T.H.Vu &Z.Werb(1998)(見(jiàn)Matrix Metalloproteinases.1998.W.C.Parks &R.P.Mecham編輯，115-148頁(yè)。學(xué)院出版社(Academic Press)，ISBN0-12-545090-7)。從T.H.Vu & Z.Werb(1998)的綜述中得出下列幾點(diǎn)。
MMP9的表達(dá)一般只限于包括滋養(yǎng)層、破骨細(xì)胞、中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的幾種細(xì)胞類(lèi)型。然而，通過(guò)幾種介質(zhì)，包括細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的接觸，可在這些相同的細(xì)胞和其它類(lèi)型細(xì)胞中誘導(dǎo)其表達(dá)。這些相同的淋巴因子往往與引發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)。如同其它分泌的MMP一樣，MMP9作為一種失活的酶原被釋放出來(lái)，其隨后被裂解形成活性酶。尚未知在體內(nèi)需要這種活化的蛋白酶。通過(guò)與TIMP-1(金屬蛋白酶-1的組織抑制劑)-一種天然存在的蛋白質(zhì)的相互作用，活性MMP9與非活性酶的平衡在體內(nèi)被進(jìn)一步調(diào)節(jié)。TIMP-1結(jié)合到MMP9的C-端區(qū)域，導(dǎo)致MMP9的催化結(jié)構(gòu)域的抑制作用。MMP9原(ProMMP9)的誘導(dǎo)的表達(dá)的平衡、MMP9原裂解成活性的MMP9和TIMP-1的存在聯(lián)合確定現(xiàn)場(chǎng)存在的催化活性MMP9的量。蛋白水解酶活性的MMP9攻擊包括明膠、彈性蛋白和天然的IV型和V型膠原在內(nèi)的底物；它對(duì)天然I型膠原、蛋白聚糖或?qū)诱尺B蛋白無(wú)活性。
越來(lái)越多的資料提示MMP9在各種生理學(xué)和病理學(xué)過(guò)程中起作用。生理作用包括在胚胎植入的早期階段通過(guò)子宮上皮對(duì)胚胎滋養(yǎng)層的侵入；在骨生長(zhǎng)和發(fā)展中的某些作用；從脈管系統(tǒng)到組織的炎性細(xì)胞的遷移。已觀察到在某些病理學(xué)狀態(tài)下的增加的MMP9表達(dá)，由此說(shuō)明在疾病過(guò)程如關(guān)節(jié)炎、腫瘤轉(zhuǎn)移、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化和動(dòng)脈粥樣硬化中的蝕斑破裂的MMP9導(dǎo)致急性冠狀疾病如心肌梗塞。
在本發(fā)明的第一個(gè)方面，我們提供式I化合物 其中環(huán)B為包括最高可達(dá)12個(gè)環(huán)原子并含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或雙環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基環(huán)?；蛘攮h(huán)B可為聯(lián)苯基；環(huán)B可任選通過(guò)連接環(huán)B2-位與相對(duì)于X2的α碳原子的C1-4烷基或C1-4烷氧基鏈連接至環(huán)A；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫、鹵素、NO2、COOR，其中R為氫或C1-6烷基、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基和最多可達(dá)C10的芳氧基，n為1、2或3；P為-(CH2)n，其中n＝0、1、2，或P為最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烯鏈或炔鏈；其中X2為C，P可為-Het-、-(CH[R6])n-Het-、-Het-(CH[R6]n-或-Het-(CH[R6])n-Het-，其中Het選自-CO-、-S-、SO-、-SO2-、-NR6-或-O-，其中n為1或2，或P可選自-CO-N(R6)-、-N(R6)-CO-、-SO2-N(R6)-和-N(R6)-SO2-，且R6為氫、C1-6烷基、最多可達(dá)C10的芳烷基或最多可達(dá)C9的雜烷基；環(huán)A為5-7元脂族環(huán)并可任選被任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基單-或雙-取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基或氧代基；X1和X2獨(dú)立選自N和C，其中環(huán)A上的環(huán)取代基為氧代基，它優(yōu)選與環(huán)氮原子相鄰；Y選自-SO2-和-CO-；Z為-CONHOH，Y為-CO-且Q選自-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-CH2-、-N(R6)-及-N(R6)-CH2-，其中R6定義如上，并只與如在此定義的Q相關(guān)聯(lián)，R6也可代表最多可至C10的芳基和最多可至C9的雜芳基，而R7為H、C1-6烷基或與R6一起形成碳環(huán)或雜環(huán)螺的5、6或7元環(huán)，后者至少含一個(gè)選自N、O和S的雜原子；Z為-CONHOH，Y為-SO2-而Q選自-C(R6)(R7)-和-C(R6)(R7)-CH2-；或Z為-N(OH)CHO而Q選自-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-和-N(R6)-CH2-；R1為H或C1-6烷基；Z選自-COOH、-CONHOH、-N(OH)CHO和N(OH)COR，其中R為C1-6烷基、最多可至C10的芳基和最多可至C9的芳烷基及R2為有5-7個(gè)環(huán)原子并包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被下列基團(tuán)所取代(i)Y-R9，其中R9為C1-6烷基、最多可至C10的芳基、最多可至C12的芳烷基或最多可至C12的雜芳基(雜)烷基，或(ii)Y-T-R9，其中Y和R9如先前所定義，而T為氧或N-R8，其中R8為氫或C1-6烷基，雜原子獨(dú)立選自氧、氮和硫；R9和R8獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代。
任何上述的烷基可為直鏈或支鏈。
上述基團(tuán)的簡(jiǎn)明意義如下環(huán)A＝5-6個(gè)元脂族環(huán)，如哌嗪或哌啶環(huán)，并可任選被任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基單-或雙-取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基或氧代基；R3＝氫、鹵素、NO2、CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基，n為1或2，如單獨(dú)為4-氟、CF3、4-氯和3，4-二氯；環(huán)B＝含有最多可至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基，尤其是含有最多可至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳基、芳烷基或雜芳基，更特別地為含有最多可至6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳基或雜芳基，如苯基或吡啶基環(huán)；P＝-(CH2)n，其中n為0或1，或P為-NH-CO-X2和X1中的一個(gè)或兩個(gè)為NY＝-SO2-或-CO-；Q＝-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-、-N(R6)-和-N(R6)-CH2-，其中R6為氫或C1-6烷基；當(dāng)Q＝-N(R6)-或-N(R6)-CH2-，則Y也可為-CS-；特別地Q＝-CH(R6)-，其中R6為氫或C1-4烷基如丙基或丁基，尤其是丙基；且其中的Q聯(lián)至R1或R2上以形成5-7元烷基環(huán)或雜烷基環(huán)如環(huán)己基環(huán)；R1＝氫或C1-4烷基；Z＝-CONHOH-或-N(OH)CHO而R2為有5-7個(gè)環(huán)原子并包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被下列基團(tuán)所取代(i)Y-R9，其中R9為C1-6烷基、最多可至C10的芳基、最多可至C12的芳烷基或最多可至C12的雜芳基(雜)烷基，或(ii)Y-T-R9，其中Y和R9如先前所定義，而T為氧或N-R8，其中R8為氫或C1-6烷基，雜原子獨(dú)立選自氧、氮和硫；R9和R8獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代。
上述基團(tuán)優(yōu)選意義如下R3＝氫、氯、氟、NO2、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基，尤其是甲氧基或氟；環(huán)B＝苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，特別是苯基或吡啶基，更特別是苯基或2-吡啶基；環(huán)A＝哌嗪；P為直鍵；X2和X1都為N；Y＝-SO2-；Q＝-CH2-；R2為具有5-7個(gè)環(huán)原子并包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被(i)Y-R9取代，其中Y為-SO2-或-CO-，而R9為C1-6烷基或烷基氨基、最多可至C10的芳基或芳基氨基、最多可至C12的芳烷基或芳基烷基氨基或最多可至C12的雜芳基(雜)烷基；R9獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代；R1為氫；Z為-N(OH)CHO；更優(yōu)選的意義包括R3為甲氧基、氟或4-氟代基；環(huán)A為未被取代的；環(huán)B為苯基、吡啶基或2-吡啶基；R2為3-或4-哌啶基，任選被Y-R9 N-取代，其中Y為-SO2-或-CO-，而R9為C1-4烷基或烷基氨基、C6芳基或芳基氨基、最多可至C10的芳烷基或芳基烷基氨基或最多可至C10的雜芳基(雜)烷基；R9獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、CF3和C1-4烷基的基團(tuán)所取代；環(huán)A與環(huán)B優(yōu)選的結(jié)合各自包括苯基和哌嗪基；吡啶基和哌嗪基。
具體的化合物包括那些環(huán)A未被取代的化合物。
環(huán)B的具體的脂族環(huán)、稠合雜環(huán)包括下列任何一個(gè)
具體的環(huán)A包括下列任何一個(gè) 及其相應(yīng)的七元類(lèi)似物。
可以理解要選擇環(huán)A和B上的具體的取代基和取代基的數(shù)目，以避免空間上不需要的結(jié)合。
由于光學(xué)活性中心存在于式I化合物中，我們公開(kāi)作為本發(fā)明各具體實(shí)施方案的所有單一的光學(xué)活性形式和這些形式的結(jié)合，以及它們相應(yīng)的外消旋體。
上述化合物為有效的MMP13抑制劑，它們也有良好的聚集蛋白聚糖酶活性。如先前所述，本發(fā)明的化合物為金屬蛋白酶抑制劑，具體地說(shuō)，它們?yōu)镸MP13的抑制劑。對(duì)式I化合物的上述每一說(shuō)明表示本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立和具體的實(shí)施方案。但我們不希望被理論原理所局限，對(duì)與任何MMP1抑制活性相關(guān)的任何一種上述適應(yīng)癥而言，相信本發(fā)明的化合物可顯示出選擇性抑制作用，通過(guò)非限止實(shí)施例，它們可表現(xiàn)出高于任何MMP1抑制活性100-1000倍的選擇性。
本發(fā)明的化合物可以作為藥學(xué)上可接受的鹽提供。它們包括酸加成鹽如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽和馬來(lái)酸鹽及與磷酸和硫酸所形成的鹽。另一方面合適的鹽為堿鹽如堿金屬鹽如鈉或鉀，堿土金屬鹽如鈣或鎂，或有機(jī)胺鹽如三乙胺。
它們也可作為體內(nèi)可水解的酯來(lái)提供。存在藥學(xué)上可接受的、在人體內(nèi)可水解生成前體化合物的酯。這類(lèi)酯可通過(guò)試驗(yàn)給藥，如通過(guò)靜脈內(nèi)注射給試驗(yàn)動(dòng)物，并不斷檢測(cè)試驗(yàn)動(dòng)物的體液來(lái)確定。適用的體內(nèi)可水解的酯，對(duì)于羧基而言，包括甲氧基甲基，而對(duì)于羥基而言，包括乙酰基。
為采用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯醫(yī)治(包括預(yù)防療法)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物，往往根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實(shí)踐將其配制為藥用組合物。
因此，本發(fā)明的另一方面提供了一種藥用組合物，它包括式(I)的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯及藥學(xué)上可接受的載體。
對(duì)需治療的疾病，本發(fā)明的藥用組合物可通過(guò)常規(guī)方式給藥，如口服、局部、胃腸外、頰下、鼻、陰道或直腸給藥或通過(guò)吸入法給藥。為此目的，本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域所熟知的方法配制成如，片劑、膠囊、水性或油性溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、鼻噴霧劑、栓劑、精細(xì)分散的粉末或用于吸入的氣霧劑，以及不經(jīng)腸使用(包括靜脈的、肌內(nèi)的或輸注)的無(wú)菌水性或油性溶液或懸浮液或無(wú)菌乳液。
在治療一種或多種上文所指的疾病時(shí)，除本發(fā)明的化合物之外，本發(fā)明的藥用組合物也可含有一種或多種有用的藥劑，或與一種或多種有用的藥共同(同時(shí)或順序)給藥。
本發(fā)明的藥用組合物一般給予人體的接受量為，如，每天0.5-75mg/kg體重(優(yōu)選0.5-30mg/kg體重)。如果需要，該日劑量可分次給藥，根據(jù)本領(lǐng)域所熟知的原則，本化合物的精確用量和給藥途徑取決于接受治療的患者的體重、年齡和性別并取決于待治療的疾病狀況。
一般的單位劑型將包含約1mg-500mg的本發(fā)明化合物。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，以用于人體或動(dòng)物體的治療方法中。
在又一方面，本發(fā)明提供了一種治療金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病的方法，它包括給與溫血?jiǎng)游镏委熡行Я康氖?I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括a)使式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與式(III)化合物反應(yīng) 其中，X11代表X或X的前體(無(wú)論通過(guò)修飾或取代)或適于與Y1反應(yīng)的X的活化形式；Y1代表Y、Y的前體或適于與X11反應(yīng)的Y的活化形式；通過(guò)非限止性實(shí)施例，當(dāng)X為C時(shí)，為與式III化合物反應(yīng)，則X1可被衍化而含有Y的前體，其中的Y1為Y的前體；Z1代表Z的被保護(hù)形式、Z的前體(無(wú)論通過(guò)Z1的修飾或取代)或Z的活化形式；或b)使式(IV)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與式(V)化合物反應(yīng)。 其中B1代表與Pi反應(yīng)適用的環(huán)官能團(tuán)或取代基；Z1如前所定義；且Pi代表與B1反應(yīng)的連鍵(linker)P的適合的活化形式；或c)使通式(VIII)化合物 其中R2*為R2的前體，與合適試劑反應(yīng)，經(jīng)一步或多步生成R2。在這些步驟中可便利地保護(hù)Z基團(tuán)。作為非限制性實(shí)施例，R2*為哌啶或哌嗪環(huán)；或(d)使式IX的化合物與適當(dāng)?shù)氖絉1-CO-R2的化合物反應(yīng)，生成式X的烯烴，再將其轉(zhuǎn)化為式XI化合物，其中Z*為Z基團(tuán)的羥胺前體，再將Z*轉(zhuǎn)化為Z基團(tuán)，整個(gè)過(guò)程如下所示 通過(guò)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng)，可方便地制備式(II)化合物 其中B1代表適合的環(huán)官能團(tuán)或取代基，X21代表X或X的前體(無(wú)論用修飾還是取代)或適于與B1反應(yīng)的X的活化形式，其中B1和X21一起反應(yīng)時(shí)，在式(II)化合物的環(huán)B與環(huán)A之間提供連鍵P。作為非限制性實(shí)施例，當(dāng)X2為N時(shí)，則環(huán)A易于通過(guò)B1衍化而引入連鍵P，而當(dāng)X2為C時(shí)，則通過(guò)B1和X21的反應(yīng)，環(huán)A和環(huán)兩者適于被衍化而提供連鍵P。
易于從市場(chǎng)上購(gòu)得的初始原料包括 例如可用下列測(cè)定法中的任一種來(lái)評(píng)估本發(fā)明的化合物分離的酶測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶家族，包括如MMP13如Knauper等[V.Knauper等，(1996)The Biochemical Journal2711544-1550(1996)]所述，可表達(dá)和純化重組體人體前MMP13(proMMP13)。純化的酶可如下用于監(jiān)測(cè)活性抑制劑于21℃下用1mM氨基苯基汞酸(APMA)活化純化的MMP13原20小時(shí)；在存在或不存在抑制劑的情況下，活化的MMP13(每次測(cè)定11.25ng)在測(cè)定緩沖液(0.1M Tris HCl，pH7.5含0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.02mM ZnCl及0.05％(重量/體積)Brij 35，用合成底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala.Arg.NH2，于35℃下孵育4-5個(gè)小時(shí)。通過(guò)測(cè)定在λex328nm和λem393nm處的熒光來(lái)確定活性。抑制百分比計(jì)算如下抑制百分比等于[熒光加抑制劑-熒光背景]除以[熒光減抑制劑-熒光背景]。
類(lèi)似的方法可用于采用底物和對(duì)具體的MMP最適宜的緩沖條件的其它表達(dá)和純化的MMP原(proMMP)，如C.Graham Knight等在(1992)FEBS Lett.296(3)263-266中所述。Adamalysin家族，包括如TNF轉(zhuǎn)化酶采用部分純化的分離的酶測(cè)定，可確定所述化合物對(duì)TNFα轉(zhuǎn)化酶的抑制能力，如K.M.Mohler等在(1994)Nature370218-220中所述，該酶得自THP-1膜。通過(guò)將部分純化酶在有或無(wú)測(cè)試化合物時(shí)，于26℃下，用在緩沖液(50mM Tris HCl，pH7.4，含0.1％(重量/體積)Triton X-100和2mM CaCl2)中的底物4′，5′-二甲氧基-熒光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亞胺-1-基(succinimid-1-yl))-熒光素)-NH2孵育18小時(shí)，確定純化酶活性及其抑制作用。如同測(cè)定MMP13的方法測(cè)定抑制量，但采用λex490nm和λem 530nm。底物如下所述合成。通過(guò)采用包括使用六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′，-四甲基脲鎓(uronium)(HBTU)作為偶合劑的標(biāo)準(zhǔn)方法，用至少4-5倍過(guò)量的Fmoc-氨基酸和HBTU，將底物的肽部分經(jīng)手工或自動(dòng)化的肽合成儀裝配到Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯樹(shù)脂上。Ser1和Pro2被雙偶合(double-coupled)。采用下列側(cè)鏈保護(hù)方法Ser1(丁二烯t)，谷氨酰胺5(三苯甲基)，精氨酸8，12，(Pmc或Pbf)，絲氨酸9，10，11(三苯甲基)，半胱氨酸13(三苯甲基)。在隨后的裝配中，通過(guò)在DMF中處理Fmoc-肽基-樹(shù)脂將N-末端Fmoc-保護(hù)基除去。這樣得到的氨基-肽基-樹(shù)脂通過(guò)用1.5-2當(dāng)量的4′，5′-二甲氧基-熒光素-4(5)-羧酸[Khanna & Ullman，(1980)AnalBiochem.108156-161)，已用DMF中的二異丙基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑?qū)⑵漕A(yù)活化]于70℃處理1.5-2小時(shí)被?；?。再用各含5％水和三乙基硅烷的三氟乙酸處理，使二甲氧基熒光素基-肽去保護(hù)的同時(shí)從樹(shù)脂中裂解出來(lái)。通過(guò)蒸發(fā)、用乙醚研磨并過(guò)濾分離出二甲氧基熒光素基-肽。分離出的肽與含二異丙基乙胺的DMF中的4-(N-馬來(lái)酰亞胺基)-熒光素反應(yīng)，用RP-HPLC純化產(chǎn)物，最后用冷凍-干燥法將其從含水乙酸中分離出來(lái)。用MALDI-TOF MS和氨基酸分析鑒定該產(chǎn)物的特征。天然底物作為聚集蛋白聚糖降解抑制劑的本發(fā)明化合物的活性可用如基于E.C.Arner等在(1998)Osteoarthritis and Cartilage6214-228中所公開(kāi)的方法和在此所述的抗體的方法來(lái)測(cè)定。用作膠原酶抑制劑的該化合物效能可如T.Cawston and A.Barrett(1979)Anal.Biochem.99340-345所述確定。在基于活性的細(xì)胞/組織中對(duì)金屬蛋白酶活性的抑制作為一種抑制膜sheddases如TNF轉(zhuǎn)化酶的試劑的測(cè)試基本上如K.M.Mohler等在(1994)Nature370218-220中所述，用ELISA檢測(cè)釋放的TNF，可評(píng)估在THP-1細(xì)胞中本發(fā)明化合物對(duì)TNFα生產(chǎn)的細(xì)胞加工的抑制能力。用類(lèi)似的方法，采用適當(dāng)?shù)募?xì)胞系并與適合的測(cè)定脫落蛋白的抗體一起，可檢測(cè)如N.M.Hooper等在(1997)Biochem.J.321265-279所述的其它膜分子的加工或脫落。作為一種抑制基于侵入性的細(xì)胞的試劑的測(cè)試如A.Albini等在(1987)Cancer Research 473239-3245中所述，可確定本發(fā)明化合物在侵入測(cè)定中抑制細(xì)胞遷移的能力。作為一種全血TNF sheddase活性抑制劑的測(cè)試在人體全血測(cè)定中評(píng)估本發(fā)明的化合物對(duì)TNFα產(chǎn)生的抑制能力，其中的LPS用來(lái)刺激TNFα的釋放。在加入20μl LPS(大腸桿菌0111B4；最終濃度10μg/ml)之前，用培養(yǎng)基(RPMI1640+碳酸氫鹽、青霉素、鏈霉素和谷氨酰胺)將得自志愿者的肝素化(10單位/ml)人血稀釋到1∶5，再于DMSO或適當(dāng)?shù)娜苊街?，?7℃、潮濕的(5％CO2/95％空氣)培養(yǎng)箱內(nèi)，用20μl測(cè)試化合物(三份重復(fù))培養(yǎng)(160μl)30分鐘。每次測(cè)定包括對(duì)單獨(dú)用培養(yǎng)基(6孔/培養(yǎng)板)或已知的作為標(biāo)準(zhǔn)品的TNFα抑制劑培養(yǎng)過(guò)的稀釋血的對(duì)照品。再將培養(yǎng)板于37℃(潮濕的培養(yǎng)箱)培養(yǎng)6個(gè)小時(shí)、離心(2000轉(zhuǎn)/分下10分鐘；4℃)，于-70℃收集血漿(50-100μl)并在隨后用ELISA分析TNFα濃度前貯存于96孔培養(yǎng)板中。作為一種體內(nèi)軟骨降解抑制劑的測(cè)試基本上如K.M.Bottomley等在(1997)Biochem J.323483-488中所述，可評(píng)估本發(fā)明化合物抑制軟骨的聚集蛋白聚糖或膠原成分的降解的能力。藥效學(xué)試驗(yàn)為評(píng)估本發(fā)明化合物的清除性和生物利用率，采用活體外藥效學(xué)試驗(yàn)，它采用上述的合成底物試定或者采用HPLC或質(zhì)譜分析。此為一種種屬試驗(yàn)(generic test)，它可用來(lái)評(píng)估化合物在各種動(dòng)物種類(lèi)中的清除速度。經(jīng)靜脈注射或口服化合物的可溶制劑(如20％重量/體積DMSO，60％重量/體積PEG400)對(duì)動(dòng)物(如鼠、狨猴)給藥，在接下來(lái)的時(shí)間點(diǎn)(如5、15、30、60、120、240、480、720、1220分鐘)從適當(dāng)?shù)娜萜髦腥〕鲅獦臃湃?0單位肝素中。在離心后得到血漿部分，并用乙腈(最后濃度為80％(重量/體積))沉淀出血漿蛋白。30分鐘后，于-20℃下通過(guò)離心將血漿蛋白沉淀并用Savant速度真空機(jī)(Savant speed Vac.)將上清液部分蒸發(fā)至干燥。使沉淀物在測(cè)試緩沖液中重新組成，接著用合成底物測(cè)定以分析化合物的含量。簡(jiǎn)言之，為評(píng)估所述化合物，作出化合物濃度-響應(yīng)曲線。評(píng)估重新組成的血漿提取物的系列稀釋液的活性，用考慮了總的血漿稀釋因素的濃度-響應(yīng)曲線計(jì)算出存在于原始血漿樣品中的化合物的量。活體內(nèi)評(píng)估作為抗TNF試劑的測(cè)試在大鼠中評(píng)估作為活體外TNFα抑制劑的本發(fā)明化合物的能力。簡(jiǎn)言之，以化合物(6只大鼠)或藥物賦形劑(10只大鼠)通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩饺缃?jīng)口(p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c)向多組雄性[Wistar AlderleyPark(AP)]大鼠(180-210g)給藥。90分鐘后，增加CO2濃度處死大鼠，并經(jīng)后腔靜脈放血成5單位肝素鈉/ml血。立即將血樣放置在冰上并于4℃下以2000轉(zhuǎn)/分的速度離心10分鐘，于-20℃冷凍收獲的血漿，以便隨后用LPS-刺激的人血測(cè)定其對(duì)TNFα產(chǎn)生的作用。解凍大鼠血漿樣品并將175μl各樣品加入到一套格式化的96U孔培養(yǎng)板中。再將50μl肝素化人血加入各個(gè)孔內(nèi)混合，再將培養(yǎng)板于37℃(增濕培養(yǎng)器)培養(yǎng)30分鐘。將LPS(25μl；最終濃度10μg/ml)加入孔內(nèi)并再繼續(xù)培養(yǎng)5.5小時(shí)。僅用25μl培養(yǎng)基培養(yǎng)對(duì)照孔。再以2000轉(zhuǎn)/分的速度離心培養(yǎng)板10分鐘，將200μl上清液移至96孔培養(yǎng)板并于-20℃冷凍，以便隨后用ELISA分析TNF濃度。
對(duì)各化合物/劑量用專(zhuān)用軟件計(jì)算進(jìn)行數(shù)據(jù)分析 作為抗關(guān)節(jié)炎藥物的測(cè)試作為抗關(guān)節(jié)炎劑的化合物的活性測(cè)試在如D.E.Trentham等在(1977)J.Exp.Med.146，857中所定義的膠原-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中進(jìn)行。在該模型中，當(dāng)以弗羅因德氏不完全佐劑給藥時(shí)，酸溶性的天然II型膠原引起大鼠的多關(guān)節(jié)炎。可用同樣條件誘發(fā)小鼠和靈長(zhǎng)目動(dòng)物的關(guān)節(jié)炎。作為抗癌劑的測(cè)試基本如I.J.Fidler(1978)在癌癥的研究方法(Methods in CancerResearch)15399-439中所述，采用如B16細(xì)胞系(B.Hibner等在Abstract 283 p75 10thNCI-EORTC Symposium，Amsterdam June 16-191998中所述)評(píng)估作為抗癌劑的化合物的活性。
實(shí)施例干燥乙酸乙酯萃取物且蒸發(fā)至干。這樣得到的膠狀物經(jīng)硅膠色譜法，先用乙酸乙酯∶異己烷混合物(3∶2v/v)再用乙酸乙酯∶甲醇混合物(9∶1)洗脫。得到230mg膠狀的4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-苯乙基羰基哌啶-4-基)-2-{O-甲酰羥氨基}乙基磺酰基]-哌嗪，M+H＝547。 將4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-苯乙基羰基哌啶-4-基)-乙烯基磺?；鵠-哌嗪(0.75g)和50％羥胺(5ml)水溶液在四氫呋喃(10ml)中的混合物攪拌48小時(shí)。將所述混合物蒸干再加水(20ml)。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取混合物，用水洗滌萃取物并干燥。除去溶劑得到膠狀的4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-苯乙基羰基哌啶-4-基)-2-羥氨基乙基磺酰基]-哌嗪(0.65g)，M+H＝519(518)。
將3-苯基丙酰氯(0.21ml)逐滴加入到溶于含三乙胺(0.2ml)的二氯甲烷的4-(4-氟苯基)-1-[2-(哌啶-4-基)-乙烯基磺?；鵠-哌嗪(0.5g)溶液中。攪拌該混合物3小時(shí)，蒸發(fā)至干，用水稀釋?zhuān)儆靡宜嵋阴?2×15ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌并干燥。除去溶劑得到膠狀的4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-苯乙基羰基哌啶-4-基)-乙烯基磺?；鵠-哌嗪，M+H＝486(485)。
將4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-乙烯基磺?；鵠-哌嗪(1.96g)和三氟乙酸(5ml)的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)至干，用水稀釋?zhuān)?M氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。除去溶劑得到4-(4-氟苯基)-1-[2-(哌啶-4-基)-乙烯基磺酰基]-哌嗪。
以類(lèi)似的方式，用4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2-{O-甲酰羥氨基}乙基磺?；鵠-哌嗪作為初始原料，得到4-(4-氟苯基)-1-[2-(哌啶-4-基)]-2-{鄰-甲酰羥氨基}乙基磺?；鵠-哌嗪，M+H＝415。 于-78℃，將正丁基鋰(8.6ml溶于THF中的1.6M溶液)逐滴加入到在THF(40ml)中的4-(4-氟苯基)-1-甲磺?；哙?3.52g)懸液中，攪拌混合物30分鐘。逐滴加入氯代磷酸二乙酯(1.97ml)，在-78℃下將混合物再攪拌30分鐘。逐滴加入正丁基鋰(8.6ml溶于THF中的1.6M溶液)并攪拌30分鐘。逐滴加入溶于THF(5ml)的1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-醛(2.91g)溶液，再將混合物加熱至室溫并攪拌10小時(shí)。加入氯化銨飽和水溶液(5ml)，用乙酸乙酯(25ml)稀釋反應(yīng)混合物，再用水洗滌。除去溶劑得到膠狀的4-(4-氟苯基)-1-[2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-乙烯基磺?；鵠-哌嗪，靜置可固化，M+H＝455(454)。
實(shí)施例2用類(lèi)似方法制備下式化合物
實(shí)施例3用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述的方法制備 mpt 132 mpt 204 mpt 116-20 mpt 189 mpt 182 mpt 182 mpt 121實(shí)施例4用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述的方法制備 實(shí)施例5用類(lèi)似于實(shí)施例1中所述的方法并使用1-(叔丁氧基羰基)-3-甲酰哌啶[CAS編號(hào)118156-93-7]為初始原料制備
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可水解的前體 其中環(huán)B為包含最多可達(dá)12個(gè)環(huán)原子并含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子單環(huán)或雙環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基環(huán)；或者環(huán)B可為聯(lián)苯基；環(huán)B可任選通過(guò)連接環(huán)B2-位與相對(duì)于X2的α碳原子的C1-4烷基或C1-4烷氧基鏈連接至環(huán)A；每個(gè)R3獨(dú)立選自氫、鹵素、NO2、COOR，其中R為氫或C1-6烷基、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、C1-6烷氧基和最多可達(dá)C10的芳氧基，n為1、2或3；P為-(CH2)n-，其中n＝0、1、2，或P為最多可達(dá)6個(gè)碳原子的烯鏈或炔鏈；其中X2為C，P可為-Het-、-(CH[R6])n-Het-、-Het-(CH[R6]n-或-Het-(CH[R6]n-Het-，其中Het選自-CO-、-S-、SO-、-SO2-、-NR6-或-O-，其中n為1或2，或P可選自-CO-N(R6)-、-N(R6)-CO-、-SO2-N(R6)-和-N(R6)-SO2-，且R6為氫、C1-6烷基、最多可達(dá)C10的芳烷基或最多可達(dá)C9的雜烷基；環(huán)A為5-7元脂族環(huán)并可任選被任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基單-或雙-取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基或氧代基；X1和X2獨(dú)立選自N和C，其中環(huán)A上的環(huán)取代基為氧代基，它優(yōu)選與環(huán)氮原子相鄰；Y選自-SO2-和-CO-；Z為-CONHOH，Y為-CO-且Q選自-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-CH2-、-N(R6)-及-N(R6)-CH2-，其中R6定義如上，并只與如此處所定義的Q相關(guān)，R6也可代表最多可至C10的芳基和最多可至C9的雜芳基，而R7為H、C1-6烷基或與R6一起形成碳環(huán)或雜環(huán)螺5、6或7元環(huán)，后者含至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子；Z為-CONHOH，Y為-SO2-而Q選自-C(R6)(R7)-和-C(R6)(R7)-CH2-；或Z為-N(OH)CHO而Q選自-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-和-N(R6)-CH2-；R1為H或C1-6烷基；Z選自-COOH、-CONHOH、-N(OH)CHO和N(OH)COR，其中R為C1-6烷基、最多可至C10的芳基和最多可至C9的芳烷基及R2為具有5-7個(gè)環(huán)原子并包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被下列基團(tuán)所取代(i)Y-R9，其中R9為C1-6烷基、最多可至C10的芳基、最多可至C12的芳烷基或最多可至C12的雜芳基(雜)烷基，或(ii)Y-T-R9，其中Y和R9如先前所定義，而T為氧或N-R8，其中R8為氫或C1-6烷基，雜原子獨(dú)立選自氧、氮和硫；R9和R8獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體，其中環(huán)A為5-6元脂族環(huán)并可任選被任選取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基單-或雙-取代，各取代基獨(dú)立選自鹵素、C1-6烷基或氧代基；R3為氫、鹵素、NO2、CF3、C1-4烷基和C1-4烷氧基；n為1或2；環(huán)B為具有最多可至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)烷基、芳基、芳烷基或雜芳基；P為-(CH2)n，其中n為0或1，或P為-NH-CO-；X2和X1中的一個(gè)或兩個(gè)為N；Y為-SO2-或-CO-；Q為-CH(R6)-、-CH(R6)-CH2-、-N(R6)-和-N(R6)-CH2-，其中R6為氫或C1-6烷基；當(dāng)Q＝-N(R6)-或-N(R6)-CH2-，則Y也可為-CS-；Q也可連接至R1或R2上形成5-7烷基或雜烷基環(huán)；R1＝氫或C1-4烷基；Z＝-CONHOH-或-N(OH)CHO和R2為具有5-7個(gè)環(huán)原子并包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被下列基團(tuán)取代(i)Y-R9，其中R9為C1-6烷基、最多可至C10的芳基、最多可至C12的芳烷基或最多可至C12的雜芳基(雜)烷基，或(ii)Y-T-R9，其中Y和R9如權(quán)利要求1中所述，而T為氧或N-R8，其中R8為氫或C1-6烷基，雜原子獨(dú)立選自氧、氮和硫；R9和R8獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體，其中R3為氫、氯、氟、NO2、CF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基；環(huán)B為苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；P為直鍵；X2和X1都為N；Y＝-SO2-；Q＝-CH2-；R2為具有5-7個(gè)環(huán)原子并包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜環(huán)烷基環(huán)，該環(huán)任選被(i)Y-R9所取代，其中Y如權(quán)利要求1中所述，而R9為C1-6烷基或烷基氨基、最多可至C10的芳基或芳基氨基、最多可至C12的芳烷基或芳基烷基氨基或最多可至C12的雜芳基(雜)烷基；R9獨(dú)立地任選被1或2個(gè)選自鹵素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基和C1-6烷氧基的基團(tuán)所取代；R1為氫；Z為-N(OH)CHO。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體，其中R3為甲氧基、氟或4-氟代基；環(huán)A未被取代；環(huán)B為苯基、吡啶基或2-吡啶基；R2為任選被取代的3-哌啶基、4-哌啶基或N-取代的4-哌啶基，其中取代基如權(quán)利要求3中所述。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體，其中R2為任選被Y-R9基團(tuán)N-取代的3-或4-哌啶基，其中Y如權(quán)利要求1中所述，且R9為C1-4烷基或烷基氨基、C6芳基或芳基氨基、最多可至C10的芳烷基或芳烷基氨基或最多可至C10的雜芳(雜)烷基，R9獨(dú)立地任選被1-2個(gè)選自鹵素、CF3和C1-4烷基的基團(tuán)所取代。
6.一種藥用組合物，其包括權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯及藥學(xué)上可接受的載體。
7.用于療效性治療人體或動(dòng)物體的方法中的權(quán)利要求1的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。
8.一種治療金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，它包括給予溫血?jiǎng)游镏委熡行Я康氖?I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或在體內(nèi)可水解的酯。
9.一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，它包括a)使式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯與式(III)化合物反應(yīng) 其中X11代表X或X的前體(無(wú)論通過(guò)修飾或取代)或適于與Y1反應(yīng)的X的活化形式；Y1代表Y、Y的前體或適于與X11反應(yīng)的Y的活化形式；通過(guò)非限制性實(shí)施例的方法，當(dāng)X為C時(shí)，則X1可被衍化而含有可與式III化合物反應(yīng)的Y的前體，其中Y1為Y的前體；Z1代表Z的被保護(hù)形式、Z的前體(無(wú)論通過(guò)Z1的修飾或取代)或Z的活化形式；或b)使式(IV)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解酯與式(V)化合物反應(yīng)， 其中B1代表與Pi反應(yīng)的適用的環(huán)官能團(tuán)或取代基；Z1如前所定義；且Pi代表與A1反應(yīng)的連鍵P的適合的活性形式；或c)使通式(VIII)化合物 其中R2*為R2的前體，與合適的試劑反應(yīng)，經(jīng)一步或多步生成R2；在這些步驟中可便利地保護(hù)Z基團(tuán)；作為非限制性實(shí)施例，R2*為哌啶或哌嗪環(huán)；或(d)使式IX的化合物與適當(dāng)?shù)氖絉1-CO-R2的化合物反應(yīng)，生成式X的烯烴，再將其轉(zhuǎn)化為式XI化合物，其中Z*為Z基團(tuán)的羥胺前體，再將Z*轉(zhuǎn)化為Z基團(tuán)，整個(gè)過(guò)程如下所示
10.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體在制備用于由一種或多種金屬蛋白酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
11.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
12.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的前體在制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的用途。
全文摘要
在R2上具有雜環(huán)烷基取代基的式(I)芳基哌嗪,它可用作金屬蛋白酶抑制劑,尤其可用作MMP13抑制劑。
文檔編號(hào)C07D211/96GK1390200SQ0081122
公開(kāi)日2003年1月8日 申請(qǐng)日期2000年5月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月4日
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