專利名稱：2－(2－芳基嗎啉－2－基)－乙醇和中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的目的是呈純對(duì)映體形式的取代2-(2-芳基嗎啉-2-基)乙醇衍生物的新制備方法以及在此方法中使用的中間化合物。
如下式的取代2-(2-芳基嗎啉-2-基)乙醇衍生物是制備速激肽受體拮抗化合物的關(guān)鍵中間體，這在比如國(guó)際申請(qǐng)WO 96/23787和申請(qǐng)EP-A-776893中有所敘述。 其中，X表示鹵素原子，*表示非對(duì)稱碳的位置。另外，比如(R)-(+)-3-{1-[2-(4-苯甲?；?2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基)-乙基]-4-苯基哌啶-4-基}-1，1-二甲基脲被敘述作為神經(jīng)激肽A的人NK2受體的選擇性強(qiáng)拮抗劑(X.Emonds-Alt等人在Neuropeptides，1997，31(5)，449～458中)，因此，它可以特別用來治療呼吸系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染以及疼痛和頭疼。
所謂“鹵素原子”指的是溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
本發(fā)明的目的優(yōu)選是純對(duì)映體的通式(I)化合物的新制備方法，其中X表示氯原子或氟原子。
在國(guó)際申請(qǐng)WO96/23787中敘述了通式(I)化合物的制備方法，是按照下面的示意式1進(jìn)行的，其中X表示鹵素原子。
示意式1
但是，此方法具有缺點(diǎn)，使其無法用于各種工業(yè)規(guī)模的應(yīng)用中。
比如，用此方法制備的分子中X表示氟原子的通式(I)化合物，其收率很低，按照申請(qǐng)書WO 96/23787的敘述，由原料苯甲醛計(jì)算為大約1～2％。
按照在Tetrahedron；Asymmetry，1998，9，3251～3262中敘述的對(duì)映體選擇性的方法也可以制備其中X表示氯原子或氟原子的通式(I)化合物。但是，此方法的缺點(diǎn)是，使用的原料如二鯨蠟烯(二烯酮)和試劑比如二氯-二(三苯基膦)化鈀(II)、AD-mix-或偶氮二羧酸二乙酯，它們的價(jià)格都使得以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)通式(1)化合物變得無法承受。
現(xiàn)在已經(jīng)找到了對(duì)映體純的通式(I)化合物的新制備方法，其原料和試劑都很簡(jiǎn)單，收率達(dá)到大約5～25％。
因此，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，其目的是呈對(duì)映體純的如下式化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，或者與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽的制備方法A 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于a)將外消旋形式的、非對(duì)映體混合物形式的或者對(duì)映體純形式的下式化合物 (IIc)R1＝-COOCHClCH3(IId)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X如在通式(I)化合物中所定義，而R1表示選自芐基、芐氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基的N-保護(hù)基團(tuán)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀问降?、非?duì)映體混合物形式的或者對(duì)映體純形式的下式化合物 (IIIc)R1＝-COOCHClCH3(IIId)R1＝-COO-C(CH3)3 b)將如此得到的通式(III)化合物解保護(hù)；c)如有必要，當(dāng)如此得到的通式(I)化合物是外消旋的時(shí)，進(jìn)行對(duì)映體的分離，并任選地將對(duì)映體純的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽中的一種。
在方法A中，R1優(yōu)選表示芐基或芐氧羰基。
當(dāng)X表示氯原子時(shí)，在方法A中，R1優(yōu)選表示叔丁氧羰基或1-氯乙氧羰基。
當(dāng)在方法A中，在步驟a)和b)中使用非外消旋和保存手性的反應(yīng)時(shí)，能夠用對(duì)映體純的通式(II)化合物作為原料，直接制備對(duì)映體純的通式(I)化合物。
在方法A的步驟a)中，按照現(xiàn)有技術(shù)公知的傳統(tǒng)方法把通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為通式(III)化合物。
在步驟a)中，優(yōu)選讓通式(II)化合物先進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，然后進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到通式(III)化合物。
按照傳統(tǒng)的方法，比如在J.Am.Chem.Soc.，1974，96，(25)，7765～7770或在J.Am.Chem.Soc.，1960，82，4708～4712中敘述的方法，進(jìn)行通式(II)的非對(duì)稱烯烴的硼氫化反應(yīng)，然后立即就地進(jìn)行得到的有機(jī)硼烷的氧化反應(yīng)。
使用的硼氫化試劑是本領(lǐng)域技術(shù)專業(yè)人員已知的，是一種硼烷的絡(luò)合物，比如硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物或硼烷-甲硫醚絡(luò)合物，或者是9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷，即9-BBM。使用的硼烷也可以按照傳統(tǒng)方法由比如硼氫化鈉或硼氫化鋰和酸比如Lewis酸就地形成。
優(yōu)選使用硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷或由三甲基甲硅基氯與硼氫化鈉的反應(yīng)就地產(chǎn)生的硼烷。
當(dāng)使用硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物時(shí)，每摩爾當(dāng)量的通式(II)化合物用0.3～1.5摩爾當(dāng)量的絡(luò)合物參加反應(yīng)。
當(dāng)使用9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷時(shí)，每摩爾當(dāng)量的通式(II)化合物用1～1.5摩爾當(dāng)量的壬烷參加反應(yīng)。
當(dāng)通過三甲基甲硅基氯與硼氫化鈉反應(yīng)就地產(chǎn)生硼烷時(shí)，每摩爾當(dāng)量的通式(II)化合物用3～5摩爾當(dāng)量的硼氫化鈉參加反應(yīng)。
硼氫化反應(yīng)在惰性溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚，或者如芳烴，象甲苯或二甲苯中，在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度的溫度下，進(jìn)行5～48小時(shí)。
然后將形成的有機(jī)硼烷立即進(jìn)行常規(guī)的氧化反應(yīng)。按照優(yōu)選的方式，此氧化反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化的條件下，在強(qiáng)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在惰性溶劑和水中使用過氧化物進(jìn)行。
作為過氧化物，優(yōu)選使用過氧化氫。每摩爾當(dāng)量的通式(II)化合物用3～5摩爾當(dāng)量的過氧化氫參加反應(yīng)。
在進(jìn)行反應(yīng)時(shí)使用的強(qiáng)堿選自堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉。每摩爾當(dāng)量的通式(II)化合物用1～2摩爾當(dāng)量的氫氧化鈉參加反應(yīng)。
相轉(zhuǎn)移催化劑選自取代的季銨鹽，比如四丁基硫酸氫銨，每摩爾當(dāng)量的通式(II)化合物用0.01～0.1摩爾當(dāng)量的銨鹽參加反應(yīng)。
氧化反應(yīng)在如上所述的溶劑的一種中，在0～60℃的溫度下進(jìn)行。
此氧化反應(yīng)是強(qiáng)放熱反應(yīng)，必須控制加入的過氧化物的流量和反應(yīng)介質(zhì)的溫度。
反應(yīng)進(jìn)行的時(shí)間在添加過氧化氫溶液的時(shí)間和48小時(shí)之間。
在工業(yè)規(guī)模上，認(rèn)為過氧化氫/四氫呋喃混合物是危險(xiǎn)的，優(yōu)選在芳香族溶劑中進(jìn)行此氧化反應(yīng)，優(yōu)選是甲苯。在此情況下，在氧化反應(yīng)之前，或者優(yōu)選在硼氫化反應(yīng)之前更換溶劑可能是必須的。
在方法A的步驟b)中，按照傳統(tǒng)方法解除對(duì)如此得到的通式(III)化合物的保護(hù)。
比如，通過氫分解，優(yōu)選通過催化加氫或者通過氫轉(zhuǎn)移催化進(jìn)行通式(IIIa)化合物芐基的解保護(hù)、通式(IIIb)化合物的芐氧羰基的解保護(hù)或者通式(IIIe)化合物α-甲基芐基的解保護(hù)。
在催化劑，如碳載鈀、Raney鎳存在下，在1～10bar的壓力下，在0～100℃的溫度下，在惰性溶劑如醇類(比如甲醇、乙醇或2-丙醇)、芳烴(比如甲苯或二甲苯)、酯類(比如乙酸乙酯)或者在上述這些溶劑的混合物中進(jìn)行催化加氫1～24小時(shí)。
在催化劑如碳載鈀存在下，在惰性溶劑如醇類(比如甲醇或乙醇)中，在環(huán)境溫度至溶劑的回流溫度之間的溫度下，用甲酸銨進(jìn)行氫轉(zhuǎn)移催化2～48小時(shí)。
通過在環(huán)境溫度至溶劑回流溫度之間的溫度下與甲醇反應(yīng)，進(jìn)行通式(IIIc)化合物1-氯乙氧羰基的解保護(hù)。
通過用比如氫氯酸或三氟乙酸在惰性溶劑比如醇類(比如甲醇或乙醇)、醚類(比如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)、鹵代烴(比如二氯甲烷)中，在-10℃至溶劑回流溫度之間的溫度下酸解，進(jìn)行通式(IIId)化合物的解保護(hù)。
當(dāng)?shù)玫降耐ㄊ?I)化合物呈外消旋形式時(shí)，則在步驟c)中用已知的方法分離對(duì)映體。優(yōu)選通過光學(xué)活性的有機(jī)酸的作用來制備光學(xué)活性鹽進(jìn)行此分離，此光學(xué)活性有機(jī)酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)對(duì)甲苯基酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲基酒石酸或(1R)-(-)或(1S)-(+)-10樟腦磺酸，然后通過比如結(jié)晶分離異構(gòu)體。在堿性介質(zhì)中由所研究對(duì)映體的鹽中釋放出該對(duì)映體。
優(yōu)選通過L-(-)或D-(+)二對(duì)甲苯酰酒石酸的作用，形成光學(xué)活性鹽來進(jìn)行通式(I)化合物對(duì)映體的分離。
呈與光學(xué)活性有機(jī)酸的光學(xué)活性鹽形式的對(duì)映體純通式(I)化合物是新型的，成為本發(fā)明的一部分。
分子中X表示氯原子或氟原子的呈與光學(xué)活性有機(jī)酸的光學(xué)活性鹽形式的對(duì)映體純通式(I)化合物是優(yōu)選的。
與L-(-)或D-(+)二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽形式的對(duì)映體純通式(I)化合物是優(yōu)選的。
呈對(duì)映體純形式的、外消旋形式的或非對(duì)映體混合物形式的通式(II)化合物，以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸的任選的鹽都是新型的，都構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(II)化合物是優(yōu)選的。
式中R1表示芐基或芐氧羰基的通式(II)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是呈對(duì)映體純形式或外消旋形式的如下式化合物的制備方法B 其中，X表示氫原子，R1表示芐氧羰基或1-氯乙氧羰基，其特征在于，在堿存在下，同時(shí)有溶劑或者沒有溶劑，將呈對(duì)映體純形式或外消旋形式的如下式化合物與氯甲酸芐酯或氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng) 其中X如在通式(II)的化合物中所定義。
在方法B中，R1優(yōu)選表示芐氧羰基。
在該反應(yīng)中每摩爾當(dāng)量的通式(IIa)化合物使用1～1.5摩爾當(dāng)量的氯甲酸芐酯或氯甲酸1-氯乙酯。
在反應(yīng)中使用的堿選自有機(jī)堿，比如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
每摩爾當(dāng)量通式(IIa)化合物在反應(yīng)中使用0.01～1.5摩爾當(dāng)量的堿。
當(dāng)在溶劑中進(jìn)行此反應(yīng)時(shí)，這些溶劑選自芳烴比如甲苯或二甲苯、鹵代烴比如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯化苯或二氯化苯、醚類比如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷、酯類比如乙酸乙酯、酰胺比如N，N-二甲基甲酰胺、腈比如乙腈或者酮類比如丙酮。
在-20℃至溶劑的回流溫度的溫度下進(jìn)行反應(yīng)1～20小時(shí)。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是對(duì)映體純形式、非對(duì)映體混合物形式或外消旋形式的下式化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的任選的鹽的制備方法C 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基，該方法的特征在于，將呈對(duì)映體純形式、非對(duì)映體混合物形式或外消旋形式的下式化合物環(huán)化，并任選地將如此得到的通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽， (IVd)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X和R1都如在通式(II)化合物中所定義。
在方法C中，R1表示芐基。
通式(IV)的二元醇環(huán)化為通式(II)嗎啉衍生物的反應(yīng)可以按照已知的方法進(jìn)行，比如用在J.Med.Chem.1994，37，2791～2796中敘述的方法。
按照優(yōu)選的方式，在與水混合的惰性溶劑中，在強(qiáng)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用烷基或芳基磺酰鹵化物，在相轉(zhuǎn)移催化的條件下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)。
在強(qiáng)堿存在下，通式(IV)化合物的伯醇與烷基或芳基磺酰鹵的反應(yīng)，首先能夠形成烷基或芳基的磺酸酯，它在反應(yīng)條件下，就地環(huán)化，形成嗎啉環(huán)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在上述條件下進(jìn)行對(duì)映體純的通式(IV)化合物的環(huán)化反應(yīng)時(shí)，得到對(duì)映體純的通式(II)化合物，其中的非對(duì)稱碳原子具有同樣的構(gòu)型。
在烷基或芳基磺酰鹵中，優(yōu)選甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 每摩爾當(dāng)量的通式(IV)化合物，有1～1.5摩爾當(dāng)量的烷基或芳基磺酰鹵介入反應(yīng)。
在反應(yīng)中使用的堿選自堿金屬氫氧化物，比如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
每摩爾當(dāng)量的通式(IV)化合物，有5～10摩爾當(dāng)量的堿介入反應(yīng)。
相轉(zhuǎn)移催化劑選自取代的季銨鹽，比如芐基三乙基氯化銨。
每摩爾當(dāng)量的通式(IV)化合物，有0.01～0.1摩爾當(dāng)量的催化劑介入反應(yīng)。
反應(yīng)在如芳烴的惰性溶劑中進(jìn)行，比如甲苯或二甲苯。
反應(yīng)在環(huán)境溫度至60℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行1～24小時(shí)。
呈對(duì)映體純形式、非對(duì)映體混合物形式或外消旋形式的通式(IV)化合物，及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的任選的鹽都是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
其中X表示氯原子或氟原子的通式(IV)化合物是優(yōu)選的。
其中R1表示芐基的通式(IV)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是下式對(duì)映體純的化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽的制備方法D 其中，X表示鹵原子，R1表示芐基或α-甲基芐基，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在堿存在下，使呈外消旋形式的下式化合物 其中，X如在通式(IV)的化合物中所定義，Hal表示鹵原子；與芐胺或R(+)或S(-)-α-甲基芐胺反應(yīng)，得到呈外消旋形式或非對(duì)映體混合物形式的下式化合物
b)將如此得到的通式(IV)化合物的對(duì)映體或非對(duì)映體分離；c)將對(duì)映體純的通式(VI)化合物進(jìn)行如下的反應(yīng)—或者在惰性溶劑中，在酸催化劑存在下與環(huán)氧乙烷反應(yīng)；—或者在惰性溶劑中，在堿存在下與通式Hal””-CH2-CH2-O-R2(XXI)反應(yīng)，其中R2表示O-保護(hù)基團(tuán)，Hal””表示鹵素原子，然后進(jìn)行O-保護(hù)基團(tuán)的解保護(hù)并任選地將對(duì)映體純的通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
在方法D中，R1優(yōu)選表示芐基。
在方法D的步驟a)中，優(yōu)選使用式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
在方法D的步驟a)中，通式(V)化合物首先轉(zhuǎn)化為如下通式的中間體環(huán)氧衍生物 此中間體在反應(yīng)條件下與胺反應(yīng)，得到通式(VI)的化合物。
每摩爾當(dāng)量的通式(V)化合物，有1～1.5摩爾當(dāng)量的胺介入反應(yīng)。
在此反應(yīng)中使用的堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。優(yōu)選使用碳酸氫鈉。
每摩爾當(dāng)量的通式(V)化合物，有1～2摩爾當(dāng)量的堿介入反應(yīng)。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。丙腈構(gòu)成優(yōu)選的溶劑。
反應(yīng)在80～120℃的溫度下進(jìn)行。
反應(yīng)進(jìn)行5～24小時(shí)。
在方法D的步驟b)中，按照傳統(tǒng)的方法分離如此得到的通式(VIa)化合物的對(duì)映體。優(yōu)選通過與光學(xué)活性的有機(jī)酸反應(yīng)制備光學(xué)活性鹽的方法進(jìn)行此分離，然后用比如結(jié)晶的方法分離異構(gòu)體，光學(xué)活性有機(jī)酸比如是L-(+)或D-(-)扁桃酸、L-(-)或D-(+)對(duì)甲苯酰酒石酸、L-(+)或D-(-)酒石酸、L-(-)或D-(+)二苯甲酰酒石酸。在堿性介質(zhì)中由其鹽釋放出所研究的對(duì)映體。
優(yōu)選通過L-(+)或D-(-)扁桃酸的作用，形成光學(xué)活性鹽而進(jìn)行通式(VIa)化合物對(duì)映體的分離。
在方法D的步驟b)中，按照傳統(tǒng)的方法分離如此得到的通式(VIb)化合物的非對(duì)映體。優(yōu)選通過制備與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，或者與如上所述的光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽，然后通過比如結(jié)晶，分離非對(duì)映體的方法進(jìn)行此分離在堿性介質(zhì)中從其鹽中釋放出所研究的非對(duì)映體。
在方法D的步驟c)中，對(duì)映體純的通式(VI)化合物與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)在加氫器類型的反應(yīng)器中進(jìn)行，在所用溫度下，環(huán)氧乙烷呈氣體的形式。
每摩爾當(dāng)量的通式(VI)化合物，有5～15摩爾當(dāng)量的環(huán)氧乙烷介入反應(yīng)。
溶劑可以是醇類，比如是乙醇。
在反應(yīng)中使用具有催化量的酸選自傳統(tǒng)的無機(jī)酸或有機(jī)酸，比如氫氯酸或醋酸。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以不用酸催化劑，使用與光學(xué)活性酸鹽，優(yōu)選L-(+)或D-(-)扁桃酸鹽形式的對(duì)映體純通式(VI)化合物作為原料，進(jìn)行通式(VI)化合物與環(huán)氧乙烷之間的反應(yīng)。
反應(yīng)在0～60℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)。
按照方法D的步驟c)的另一個(gè)選擇方案，保護(hù)基團(tuán)R2選自本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的O-保護(hù)基團(tuán)，比如四氫吡喃-2-基。
優(yōu)選使用式中Hal””表示氯原子或溴原子的通式(XXI)化合物。
每摩爾當(dāng)量的通式(VI)化合物，有1～2摩爾當(dāng)量的通式(XXI)化合物介入反應(yīng)。
在反應(yīng)中使用的堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
每摩爾當(dāng)量的通式(VI)化合物，有1～2摩爾當(dāng)量的堿介入反應(yīng)。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反應(yīng)在80～120℃的溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為5～24小時(shí)。
按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行O-保護(hù)基團(tuán)R2的解保護(hù)。比如，當(dāng)R2表示四氫吡喃-2-基時(shí)，使用如氫氯酸進(jìn)行酸解來進(jìn)行解保護(hù)。
反應(yīng)在醚類溶劑比如乙醚或醇類溶劑比如甲醇，或者在芳香族溶劑比如甲苯中，在0℃到回流溫度下進(jìn)行1～24小時(shí)。
呈外消旋形式、非對(duì)映體混合物形式或?qū)τ丑w純形式的通式(VI)化合物，以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，或者它們與光學(xué)活性酸的鹽都是新型的，并構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
呈與L-(+)或D-(-)扁桃酸鹽形式的對(duì)映體純通式(VIa)化合物是優(yōu)選的。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(VI)化合物是優(yōu)選的。
式中R1表示芐基的通式(VI)化合物是優(yōu)選的。
按照傳統(tǒng)的方法，比如在J.F.W.McOmie編輯的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Chemistry)Plenum出版社1973年版和T.W.Greene和P.G.M.Wutts等編輯的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sons出版社1991年版中所述的方法，通過將2-鹵代乙醇衍生物加以保護(hù)來制備通式(XXI)的化合物。
按照本發(fā)明的另外一個(gè)方面，本發(fā)明的一個(gè)目的是呈外消旋形式或非對(duì)映體混合物形式的下式化合物，以及它們與無機(jī)酸或有機(jī)酸任選的鹽的制備方法E 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如下通式(V)的呈外消旋形式的化合物 其中，X如在通式(IV)化合物中所定義，Hal表示鹵素原子，或者與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，或者與2-氨基-1-乙醇反應(yīng)，或者與(R)或(S)-2-(-甲基芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，并任選地將如此得到的通式(IVa)或(IVb)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽的一種。
b)必要時(shí)，當(dāng)在步驟a)中使用通式(V)的化合物與2-氨基-1-乙醇時(shí)，在惰性溶劑中，在堿存在下，用二叔丁基二碳酸酯處理如此得到的通式(IV’d)化合物 得到通式(IV’d)化合物。
在方法E中，R1優(yōu)選表示芐基。
在方法E的步驟a)中，使用式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
如同在方法D的步驟a)中，通式(V)化合物首先被轉(zhuǎn)化為通式(VII)的中間體環(huán)氧衍生物，在反應(yīng)條件下將其與氨基乙醇衍生物就地反應(yīng)，得到通式(IVa)、(IVe)或(IV’d)的化合物。
每摩爾當(dāng)量通式(V)化合物，有1～1.5摩爾當(dāng)量的氨基乙醇衍生物介入反應(yīng)。
在反應(yīng)中使用的堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。優(yōu)選碳酸氫鈉。
每摩爾當(dāng)量的通式(V)化合物，有1～2摩爾當(dāng)量的堿介入反應(yīng)。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。1-甲基-2-吡咯烷酮構(gòu)成優(yōu)選的溶劑。
反應(yīng)在80～120℃的溫度下進(jìn)行10～24小時(shí)。
如有必要，在方法E的步驟b)中，在0～60℃的溫度下，在惰性溶劑如N，N二甲基甲酰胺中，在有機(jī)堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，將通式(IV’d)化合物與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)。
按照在J.Am.Chem.Soc.，1984，106，747～754中敘述的方法制備(R)或(S)-2-(α-甲基芐基氨基)-1-乙醇。
通式(V)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子，Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的目的是下式化合物的制備方法F 其中X表示鹵素原子，Hal表示鹵素原子，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在Lewis酸存在下，將如下通式(VIII)的化合物與通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反應(yīng)(其中Hal’和Hal表示鹵素原子)得到如下通式(X)的化合物 其中如在通式(V)的化合物中所定義； b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(X)化合物與通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到所需的通式(V)化合物，其中Hal”表示鹵素原子。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及式中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物的制備方法。
在步驟a)中，優(yōu)選使用其中Hal’和Hal各自獨(dú)立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步驟b)中優(yōu)選使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)的化合物。
方法F的步驟a)是按照傳統(tǒng)方法在Perrier條件下進(jìn)行的Friedel-Craft反應(yīng)。
Lewis酸選自傳統(tǒng)的Lewis酸，優(yōu)選使用氯化鋁。
每摩爾當(dāng)量通式(VIII)化合物，在反應(yīng)中使用1～1.5摩爾當(dāng)量的Lewis酸。
在通式(IX)的鹵代乙酰鹵中，優(yōu)選使用氯代乙酰氯。
每摩爾當(dāng)量通式(VIII)化合物，使用1～1.5摩爾當(dāng)量的通式(IX)化合物。
溶劑選自芳烴，如甲苯或二甲苯、氯代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯化苯、二噁烷或二甲氧基乙烷。優(yōu)選使用二氯甲烷。
反應(yīng)在0～100℃的溫度下進(jìn)行1～24小時(shí)。
方法F的步驟b)是按照傳統(tǒng)方法實(shí)施的Grignard反應(yīng)。
在反應(yīng)中，每摩爾當(dāng)量的通式(X)化合物使用1～1.5摩爾當(dāng)量的通式(XI)化合物。
溶劑選自醚類，如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
反應(yīng)在-20～0℃的溫度下進(jìn)行1～24小時(shí)。
在反應(yīng)末尾，按照傳統(tǒng)的方法將反應(yīng)混合物水解，比如倒入飽和氯化銨溶液中。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的目的是下式的外消旋化合物及其與有機(jī)酸或無機(jī)酸的鹽的制備方法G 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于a)如方法F的步驟a)；b)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的通式(X)化合物與下式化合物反應(yīng)， 其中，R2表示O-保護(hù)基團(tuán)，得到下式的化合物 c)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XIII)的化合物與其中Hal”表示鹵素原子的通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反應(yīng)，得到如下通式的化合物 d)將通式(XIV)的化合物解保護(hù)，并任選地將如此得到的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
在步驟a)中優(yōu)選使用式中Hal’和Hal分別獨(dú)立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物。
在方法G的步驟a)中，保護(hù)基團(tuán)R2選自本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的傳統(tǒng)O-保護(hù)基團(tuán)，比如四氫吡喃-2-基。
在反應(yīng)中，每摩爾當(dāng)量通式(X)的化合物，有1～1.5摩爾當(dāng)量的通式(XII)化合物介入。
堿選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，優(yōu)選是碳酸氫鈉。
每摩爾當(dāng)量通式(X)的化合物使用1～1.5摩爾當(dāng)量的堿。
惰性溶劑選自極性溶劑，比如乙腈或丙腈，或者醚類，如四氫呋喃、或者含鹵素溶劑，比如二氯甲烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
反應(yīng)在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間進(jìn)行1～24小時(shí)。
方法G的步驟c)是按照傳統(tǒng)方法進(jìn)行的Grignard反應(yīng)。
在步驟c)中，優(yōu)選使用分子中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
在反應(yīng)中，每摩爾當(dāng)量通式(XIII)化合物使用1.5～2摩爾當(dāng)量的通式(XI)化合物。
溶劑選自醚類，比如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃或二噁烷。優(yōu)選使用四氫呋喃。
在環(huán)境溫度和溶劑回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)1～24小時(shí)。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，比如將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液進(jìn)行水解。
在方法G的步驟d)中，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行通式(XIV)化合物的解保護(hù)。比如，當(dāng)R2表示四氫吡喃-2-基時(shí)，用如氫氯酸的酸進(jìn)行酸解實(shí)現(xiàn)解保護(hù)。此氫氯酸可以由乙酰氯和甲醇就地產(chǎn)生。
反應(yīng)在0℃至溶劑回流溫度之間的溫度下，在醚類溶劑比如乙醚或醇類溶劑比如甲醇中進(jìn)行1～24小時(shí)。
通式(XIII)化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽都是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIII)化合物是優(yōu)選的。
通式(XIV)化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIV)化合物是優(yōu)選的。
按照傳統(tǒng)的方法，比如在J.F.W.McOmie編輯的《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Chemistry)Plenum出版社1973年版和T.W.Greene和P.G.M.Wutts等編輯的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in Organic Synthesis)，JohnWiley & Sons出版社1991年版中所述的方法，通過將2-(芐基氨基)乙醇加以保護(hù)來制備通式(XII)的化合物。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的目的是呈對(duì)映體純形式的如下通式化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽的對(duì)映體選擇性制備方法H 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于a)在惰性溶劑中，在氯化鎂存在下，將如下通式(XV)的化合物與如下通式(XVI)的(R)或(S)-2-苯基六氫-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到呈對(duì)映體純形式的如下通式(XVII)的化合物 其中，X如在通式(IVa)的化合物中所定義，Hal表示鹵素原子， b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XVII)化合物與其中Hal”表示鹵素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反應(yīng)，然后水解，得到呈對(duì)映體純形式的如下通式(XVIII)的化合物， c)在與水混合的惰性溶劑中，通過酸的作用將如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到對(duì)映體純形式的如下通式(XIX)化合物 d)在惰性溶劑中，在酸存在下，將如此得到的通式(XIX)化合物與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，然后借助于還原劑將中間形成的亞胺鎓(iminium)還原，并任選地將對(duì)映體純的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
在步驟a)中優(yōu)選使用其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(XV)化合物，而在步驟b)中優(yōu)選使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
方法H的步驟a)、b)和c)都按照T.Mukaiyama在Tetrahedron，1981，37(23)，4111～4119中所述的α-羥基醛非對(duì)稱合成的方法進(jìn)行。
在步驟d)中，在極性溶劑如乙腈中，在酸如醋酸存在下，將通式(XIX)的α-羥基醛與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，就地形成中間體亞胺，它可以使用比如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉進(jìn)行化學(xué)還原，或者用氫和催化劑比如碳載鈀進(jìn)行催化還原。
對(duì)映體純形式的或外消旋形式的通式(XIX)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XIX)化合物是優(yōu)選的。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的目的是呈對(duì)映體純形式如下通式(IVa)化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽的對(duì)映體選擇性制備方法I， 其中，X表示鹵素原子，該方法的特征在于步驟a)、b)和c)與方法H中的步驟a)、b)和c)相同；d)在惰性溶劑中，借助于還原劑將如此得到的通式(XIX)進(jìn)行還原，得到呈對(duì)映體純的如下通式(XX)化合物 e)將如此得到的通式(XX)化合物環(huán)化，制造呈對(duì)映體純形式的如下通式(VII)化合物 f)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的通式(VII)化合物與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，并任選地將呈對(duì)映體純的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
在步驟d)中，按照傳統(tǒng)的方法，使用如硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁的還原劑將通式(XIX)的醛還原為通式(XX)的二元醇，優(yōu)選使用硼氫化鈉。
反應(yīng)在惰性溶劑如芳香族溶劑如甲苯、醇類溶劑如乙醇、醚類溶劑如四氫呋喃或者這些溶劑的混合物中進(jìn)行。
反應(yīng)在-70℃至溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行1～24小時(shí)。
在步驟e)，優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化條件下，在強(qiáng)堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，在與水混合的惰性溶劑中，使用烷基或芳基磺酰鹵，將通式(XX)的二元醇環(huán)化為通式(VII)的環(huán)氧烷類衍生物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在上述條件下進(jìn)行對(duì)映體純的通式(XX)化合物的環(huán)化時(shí)，得到對(duì)映體純的通式(VII)化合物，其非對(duì)稱碳原子具有相同的構(gòu)型。
在烷基或芳基磺酰鹵中，優(yōu)選甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 每摩爾當(dāng)量通式(XX)化合物，用1～1.5摩爾當(dāng)量的烷基或芳基磺酰鹵介入反應(yīng)。
當(dāng)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)使用的堿選自堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀。
每摩爾當(dāng)量的通式(XX)化合物，用5～10摩爾當(dāng)量的堿介入反應(yīng)。
相轉(zhuǎn)移催化劑選自取代的季銨鹽，如芐基三乙基氯化銨。
每摩爾當(dāng)量通式(XX)化合物，用0.01～0.1摩爾當(dāng)量的催化劑介入反應(yīng)。
在惰性溶劑如芳烴，比如甲苯或二甲苯、含氯溶劑，比如二氯甲烷中進(jìn)行。
反應(yīng)在環(huán)境溫度至60℃的溫度下進(jìn)行1～24小時(shí)。
在步驟f)中，按照傳統(tǒng)的方法，通過2-(芐基氨基)-1-乙醇使通式(VII)的環(huán)氧烷類衍生物開環(huán)。
每摩爾當(dāng)量通式(VII)化合物，有1～1.5摩爾當(dāng)量的胺介入反應(yīng)。
堿選自堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，比如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。
每摩爾當(dāng)量的通式(VII)化合物，有1～2摩爾當(dāng)量的堿介入反應(yīng)。
溶劑選自極性溶劑，比如乙腈、丙腈或1-甲基-2-吡咯烷酮。
反應(yīng)在環(huán)境溫度至120℃之間的溫度下進(jìn)行1～48小時(shí)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在上述條件下進(jìn)行對(duì)映體純的通式(VII)化合物的開環(huán)反應(yīng)時(shí)，得到的通式(IVa)化合物，其非對(duì)稱碳原子具有相同的構(gòu)型。
對(duì)映體純形式的或外消旋形式的通式(XX)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(XX)化合物是優(yōu)選的。
對(duì)映體純形式的或外消旋形式的通式(VII)化合物是新型的，構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式中X表示氯原子或氟原子的通式(VII)化合物是優(yōu)選的。
在方法H的步驟a)或在方法I的步驟a)中使用的通式(XVI)化合物，按照在Tetrahedron，1981，37(23)，4111～4119中敘述的和在實(shí)施例中說明的方法，由(S)或(R)-脯氨酸制備。
在上述方法A～I(xiàn)的每一個(gè)的過程中，或者在組成這些方法的不同步驟中，如此得到的通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(III)、(IVa)、(IVd)、(IVe)(IV’d)、(V)、(VIa)、(VIe)、(VIII)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)和(XX)化合物最終可以按照傳統(tǒng)方法從介質(zhì)中分離，比如用萃取、結(jié)晶、蒸餾、色譜。另外，上述得到的不同化合物可以分離，也可以在其生成的介質(zhì)中直接用下面的方法或下面的步驟中。方法A～I(xiàn)中的每一個(gè)，或者構(gòu)成這些方法的每個(gè)步驟可以結(jié)合使用，來制備通式(I)的化合物。
如有必要，如此得到的通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XIII)和(XIV)化合物可以按照傳統(tǒng)的技術(shù)以游離堿或鹽的形式分離。
這些鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，它們可以進(jìn)行通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物適當(dāng)?shù)姆蛛x或結(jié)晶，比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、萘-2-磺酸鹽、羥基乙酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯炔磺酸鹽(benzynesul fonate)、對(duì)甲苯磺酸鹽。
當(dāng)通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物以游離堿的形式得到的時(shí)候，在有機(jī)溶劑中用選擇的酸處理進(jìn)行成鹽。通過在比如醚類如乙醚或醇類如甲醇、乙醇或2-丙醇或在丙酮或在二氯甲烷，或在乙酸乙酯等溶劑中，用選擇的酸在上述溶劑中的溶液處理游離堿，就得到相應(yīng)的鹽，可以用傳統(tǒng)技術(shù)將其分離。
由此，制備比如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、苯炔磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽。
通式(I)、(IIa)、(IIe)、(IIIa)、(IIIe)、(IVa)、(IVe)、(IV’d)、(VIa)、(VIe)、(XII)和(XIV)化合物可以以其鹽的形式，比如鹽酸鹽或草酸鹽的形式分離，在此情況下，必須通過用無機(jī)堿或有機(jī)堿，比如氫氧化鈉或三乙胺，或者用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀中和所述鹽制備游離堿。
按照本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的目的是通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IVa)、(IVd)、(IVe)和(V)化合物的A-I制備方法，其中X表示氯原子或氟原子。
按照本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明的目的是呈與光學(xué)活性有機(jī)酸形成的光學(xué)活性鹽形式的通式(I)化合物、通式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIX)和(XX)，其中X表示氯原子或氟原子。
因此，按照本發(fā)明，使用上述方法A～I(xiàn)以及按照下面所定義的和在實(shí)施例中說明的合成路線制備通式(I)的化合物—合成路線I方法F步驟a)和b)；然后是方法E步驟a)或步驟a)和b)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)、b)和c)；—合成路線II方法F步驟a)和b)；然后是方法D步驟a)、b)和c)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)、b)；—合成路線III方法G步驟a)、b)、c)和d)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)、b)和c)；—合成路線IV方法H步驟a)、b)、c)和d)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)和b)；—合成路線V方法I步驟a)、b)、c)、d)、e)和f)；然后是方法C；然后是方法A步驟a)和b)；—合成路線VI～X分別與合成路線I～V相同，但在方法C和方法A之間進(jìn)行方法B。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明但不對(duì)其構(gòu)成限制。
在下面的實(shí)施例當(dāng)中，使用了如下的縮寫DCM二氯甲烷THF四氫呋喃TA環(huán)境溫度質(zhì)子核磁共振波譜(1H RMN)是在DMSO-d6中，在200MHz下，使用DMSO-d6峰作為參考記錄的?；瘜W(xué)移動(dòng)δ的單位是ppm。觀察到的信號(hào)如此表示s單峰；d雙峰；d.d雙重雙峰；t三峰；t.d.雙重三峰；q四峰；m多重峰。
用高性能液相色譜(HPLC)在手性相Chiracel OD或AD(基于纖維素的固定相)以及用超臨界HPLC分析來測(cè)量對(duì)映體的純度。
實(shí)施例1-合成路線I(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對(duì)甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝FA)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮(X)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在10分鐘內(nèi)，在247.7g氯化鋁在450mL DCM的懸浮液里加入227.6g氯乙酰氯(IXHal＝Hal’＝Cl)，然后回流加熱得到黃色溶液。然后在2小時(shí)內(nèi)滴加200g 1，2-二氟化苯(VIIIX＝F)，然后將反應(yīng)混合物保持回流1小時(shí)。將紅色的反應(yīng)混合物冷卻到20℃以后，將其倒到1kg冰上，在攪拌下放置30分鐘。在傾析以后，倒出有機(jī)相，用500mL的DCM萃取水相，接連用2×500mL水、500mL飽和碳酸氫鈉溶液和500mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，真空蒸出溶劑。得到327.6g催淚性的黃色油狀目標(biāo)產(chǎn)物。
收率97.6％1H RMNδ(ppm)5.2s2H；7.6dd1H；7.8m1H；8.0dd1H。
B)1-氯-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(V)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟b)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將800mL乙烯基溴化鎂(XIHal”＝Br)在THF中的1M溶液冷卻到-10℃，在保持溫度在-10℃下，并在4.5小時(shí)內(nèi)加入152.4g前一步得到的化合物在800mL的THF中的溶液，然后在-10℃下將反應(yīng)混合物在攪拌下放置20分鐘。將反應(yīng)混合物倒入2L的飽和氯化銨水溶液進(jìn)行水解并在攪拌下放置30分鐘。在傾析以后，用2×1L飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，然后過濾有機(jī)相，除去無機(jī)鹽。得到1.5L目標(biāo)化合物在THF中的溶液，將其直接用于下一步。
1H RMNδ(ppm)3.9dd2H；5.3dd2H；5.9s1H；6.2m1H；7.3～7.5m3H。
C)1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(IVa)X＝F， ；方法E步驟a)將67.2g碳酸氫鈉和133g 2-(芐基氨基)-1-乙醇在500mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在120℃下加熱，然后在3小時(shí)內(nèi)，將在前一步驟得到的化合物溶液倒入THF(1.5L)中，同時(shí)從其加入反應(yīng)介質(zhì)時(shí)起就開始蒸出THF。在蒸出1.5L的THF以后，在120℃下和在攪拌下放置反應(yīng)混合物12小時(shí)。在冷卻到20℃以后，將反應(yīng)混合物倒入2L水中，用2L甲苯萃取混合物，然后用2×500L水洗滌有機(jī)相。在有機(jī)相中加入2L水，并倒入75mL濃鹽酸。用500mL甲苯洗滌酸水相，加入96mL氫氧化鈉的10N溶液進(jìn)行堿化，用1.2L甲苯萃取，用500mL水洗滌有機(jī)相。得到1.23kg含有目標(biāo)化合物的甲苯溶液，將其直接用于下一步。
50g溶液的固體物質(zhì)包括8.9g目標(biāo)化合物，折算成全部溶液就是219g目標(biāo)化合物。
收率82％，由步驟B的通式(X)化合物X＝F；Hal＝Cl為原料進(jìn)行計(jì)算而得到。
1H RMNδ(ppm)2.5q2H；2.9s2H；3.3q2H；3.6dd2H；4.5t1H；5.2dd2H；5.5s1H；6.3dd1H；7.1～7.5m8H。
D)4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉馬來酸鹽(IIa)，C4H4O4X＝F， ；方法C將由前一步驟中得到的化合物的甲苯溶液在760rpm的攪拌下加入7.5g芐基三乙基氯化銨，然后加入新配制并加熱的215.5g片狀氫氧化鈉在215mL水中的溶液，將反應(yīng)介質(zhì)的溫度升至48℃。此時(shí)在2小時(shí)內(nèi)以能夠?qū)⒎磻?yīng)物溫度保持在45℃的流速滴加139.23g苯甲磺酰氯。在將反應(yīng)混合物冷卻到20℃以后，加入1L水進(jìn)行水解，在攪拌下放置1小時(shí)。在傾析以后，用2×1L水(pH＝7)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸干溶劑。得到200g游離堿形式的目標(biāo)化合物。
收率96.5％將94.7g馬來酸在530mL乙酸乙酯中的懸浮液回流加熱10分鐘，然后加入257.3g游離堿化合物(IIaX＝F)在116mL乙酸乙酯中的溶液。讓反應(yīng)混合物恢復(fù)到環(huán)境溫度，在43℃下加入1g化合物的馬來酸鹽(IIaX＝F)引起結(jié)晶，迅速得到沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，在攪拌下放置12小時(shí)。將結(jié)晶的產(chǎn)物除去液體，用3×100mL冷乙酸乙酯洗滌，在30℃下真空干燥。得到250g呈馬來酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
鹽化收率71％1H RMNδ(ppm)2.5m2H；2.9dd2H；3.7m2H+2H；5.7td2H；5.9dd1H；6.1s2H；7.1～7.6m8H。
E)2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇鹽酸鹽(IIIa)，HClX＝F， ；方法A步驟a)在一個(gè)置于氮?dú)庀碌摹爸性囅到y(tǒng)”反應(yīng)器(雙夾套油溫控制反應(yīng)物溫度)中，加入1L 0.5M的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，在大氣壓下蒸出500mL的THF，保持反應(yīng)物溫度在74℃。此時(shí)加入500mL的甲苯進(jìn)行等體積的溶劑置換，交換在3小時(shí)內(nèi)完成，最終溫度是110℃。將反應(yīng)物冷卻到20℃，觀察到9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷二聚體的沉淀。然后在25分鐘內(nèi)加入131.4g在前一步驟中得到的呈游離堿形式的化合物在150mL甲苯中的溶液，在攪拌下放置反應(yīng)混合物12小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，在500rpm的攪拌下加入50mL的10N氫氧化鈉溶液，然后加入7g四丁基硫酸氫銨。調(diào)節(jié)反應(yīng)物的溫度給定值到20℃，以1克/分鐘(g/min)的流量加入60g(53mL)11N的過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)。然后調(diào)節(jié)反應(yīng)物的溫度的給定值到35℃，以1.5g/min的流量加入60g 11M的過氧化氫溶液。最后把反應(yīng)物的溫度給定值調(diào)節(jié)到50℃，以3g/min的流量加入60g 11M的過氧化氫。在50℃的溫度下，于攪拌下放置1小時(shí)。在加熱傾析后，觀察到3相甲苯/順-1，5-環(huán)辛烷二醇/水。在除去水相以后，將其冷卻到20℃，用3×200mL的水洗滌甲苯相，除去此二醇。用200mL甲苯進(jìn)行恒體積共沸蒸餾夾帶出甲苯相中殘留的水。此時(shí)在如此得到的澄清甲苯相中加入1g目標(biāo)化合物(IIIaX＝F)的鹽酸鹽，然后在40分鐘內(nèi)滴加68mL的6.1M鹽酸乙醇溶液。冷卻到20℃，攪拌下放置3小時(shí)，除去形成沉淀的液體，用3×100mL甲苯洗滌并在30℃下真空干燥。得到124.3g呈鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率80.6％1H RMNδ(ppm)2.0m2H；3.0m2H；3.2m2H；3.4m2H；4.0dd2H；4.4s2H；7.1～7.8m8H。
F)2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，外消旋(1)X＝F，方法A步驟b)在一個(gè)用氮?dú)獯祾叩募託浞磻?yīng)器中加入26g的10％且濕度50％的碳載鈀，然后倒入236.3g呈游離堿形式的在前面步驟中得到的化合物在2.6L甲醇中的溶液里，并加入53mL濃鹽酸溶液。在40℃的溫度和3bar的壓力下加氫1小時(shí)。冷卻到20℃，在Whatman過濾器上將反應(yīng)混合物過濾，用500mL甲醇洗滌，在真空下將過濾液濃縮到體積500mL。用500mL水更換溶劑，然后在得到的水溶液中加入80mL 10N的氫氧化鈉，在15℃下于攪拌下放置1小時(shí)。除去形成沉淀中的液體，用200mL水洗滌，將沉淀溶解于400mL二異丙醚中，在攪拌下放置1小時(shí)。除去沉淀的液體，用200mL二異丙醚洗滌并在40℃下真空干燥過夜。得到120g目標(biāo)化合物。
收率78％G)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對(duì)甲苯酰基酒石酸的鹽(I)X＝F；方法A步驟c)將60g在前面步驟中得到的化合物在780mL甲醇中的懸浮液加熱到40℃。在240rpm的攪拌下，在50分鐘內(nèi)加入95.3gL-(-)二對(duì)甲苯酰酒石酸在300mL中的溶液，同時(shí)保持反應(yīng)物的溫度在40℃。然后在攪拌下在40℃放置10分鐘，再然后在35℃下放置1小時(shí)，并在2.5小時(shí)內(nèi)冷卻到20℃。在20℃在攪拌下放置12小時(shí)，除去形成沉淀中的液體，將沉淀溶解于150mL甲醇中，再在攪拌下放置30分鐘。重新除去沉淀中的液體，用60mL甲醇洗滌，在40℃下真空干燥。得到呈與L-(-)二對(duì)甲苯磺酰酒石酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率41.3％最終收率14.2％，由步驟A的通式(VIII)X＝F的原料計(jì)算。
對(duì)映體純度97.5％(e.e＝95％)。
實(shí)施例2-合成路線II(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝FA)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮(X)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟a)操作模式與實(shí)施例1的步驟a)一樣。
B)1-氯-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(V)X＝F；Hal＝Cl；方法F步驟b)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將500mL的1.8M乙烯基氯化鎂(XIHal”＝Cl)在THF中的溶液冷卻到-15℃，在保持反應(yīng)物的溫度為-15℃的同時(shí)，在2小時(shí)內(nèi)加入170g在前面步驟中得到的化合物在510mL THF中的溶液。倒入1L飽和氯化銨水溶液將反應(yīng)混合物水解，在環(huán)境溫度下在攪拌下放置1小時(shí)。傾析以后，用2×1L飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相。得到840mL目標(biāo)化合物在THF中的溶液，將其直接用于下一步。
C)1-(芐基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(VIa)X＝F， ；方法D步驟a)將81g碳酸氫鈉和112.7g芐胺在190mL THF中的混合物回流加熱，迅速加入300mL前面步驟中得到的化合物在THF中的溶液。從重新達(dá)到回流時(shí)開始，蒸出恒定體積的THF，同時(shí)加入前面溶液的其余部分(540mL)。在添加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮到THF體積為400mL。此時(shí)用580mL丙腈等體積更換溶劑，在更換結(jié)束時(shí)，反應(yīng)物的溫度為85℃。在85℃和攪拌下放置8小時(shí)。然后在4.5小時(shí)內(nèi)加入1.1L甲苯進(jìn)行等體積溶劑交換，在交換結(jié)束時(shí)，反應(yīng)物的溫度是106℃。在冷卻到環(huán)境溫度以后，加入1.3L甲苯，得到1.9L最終的溶液，然后用2L含有1.25mL醋酸的水溶液洗滌甲苯相。在有機(jī)相中加入1.3L含有80mL濃鹽酸的水溶液，加入400mL甲苯和足夠量的水予以補(bǔ)足，得到2.5L水相，以使得到的油溶解。在萃取和傾析后，用500mL水洗滌有機(jī)相并重新合并水相。加入105mL的10N氫氧化鈉使水相堿化，先用1.3L，然后用0.7L二異丙醚萃取，接連用3×2L水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸去溶劑。得到163g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率64％，由步驟B的通式(X)X＝F；Hal＝Cl原料化合物計(jì)算。
1H RMNδ(ppm)3.2dd2H；4.1s2H；5.2～5.4dd2H；6.1～6.3dd1H；7.2～7.6m8H。
D)R-(+)-1-(芐基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇，與L-(+)扁桃酸的鹽(VIa)X＝F， ；方法D步驟b)將36.25g L-(+)-扁桃酸在1.1L二異丙醚中的懸浮液加熱到60℃，在4小時(shí)內(nèi)加入137.9g在前面步驟中得到的化合物在555mL二異丙醚中的溶液，然后在添加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)介質(zhì)在75℃加熱1.5小時(shí)，使已經(jīng)形成的沉淀溶解。使用0.3℃/分鐘的冷卻速度將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，在20℃攪拌下放置8小時(shí)。除去形成沉淀的液體，再次形成在600mL二異丙醚中的懸浮液，重新除去液體，在30℃下真空干燥。得到103g目標(biāo)化合物。將此化合物溶解于720mL乙酸乙酯中，以1℃/分鐘的速度加熱到60℃，在攪拌下將其溫度在60℃保持15分鐘。以1℃/分鐘的冷卻速度冷卻到0℃，引起結(jié)晶，在0℃和攪拌下放置4小時(shí)。除去形成沉淀的液體，用150mL二異丙醚洗滌，在30℃下真空干燥。得到60g呈L-(+)扁桃酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率28.5％對(duì)映體純度97.4％(e.e.94.8％)αD25＝+44.6°(c＝1；甲醇)。
E)(R)-(+)-1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(IVa)X＝F， ；方法D步驟c)在一個(gè)Parr反應(yīng)器中，加入70.25g前面步驟中得到的化合物在200mL甲醇中的溶液，將反應(yīng)器抽真空，并將溶液冷卻到0℃。然后加入預(yù)先加熱到30℃的環(huán)氧乙烷，直至壓力達(dá)到1bar，然后緩慢地將反應(yīng)介質(zhì)加熱到40℃，在攪拌下放置4小時(shí)。在用氮?dú)夤呐荽祾叩舡h(huán)氧乙烷，然后吹掃反應(yīng)介質(zhì)以后，在真空下濃縮甲醇。將殘留的油狀物溶解于250mL水中，加入13mL濃鹽酸酸化水相，用2×250mL甲基叔丁基醚洗滌酸水相，加入18mL的10N氫氧化鈉將水相堿化，然后用2×250mL甲苯萃取。在500g二氧化硅上用5×250mL甲苯/乙酸乙酯(50/50，v/v)洗脫將合并的有機(jī)相進(jìn)行色譜提純。再次合并這些相并在真空下濃縮溶劑。得到43.5g目標(biāo)化合物。
收率81％αD25＝+13.9°(c＝1；甲醇)。
F)(R)-(+)-4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉鹽酸鹽(IIa)，HClX＝F； ；方法C以760rpm攪拌40g在前面步驟中得到的化合物在200mL甲苯中的溶液，加入1.4g芐基三乙基氯化銨，然后加入新制備并加熱的40g顆粒氫氧化鈉在40mL水中的溶液，將反應(yīng)溫度升高到48℃。此時(shí)，在1小時(shí)內(nèi)，以能夠保持溫度為45℃的流量滴加25.43g苯磺酰氯。在將反應(yīng)混合物冷卻到20℃以后，加入200mL水進(jìn)行水解并在攪拌下放置1小時(shí)。在傾析以后，用2×200mL水(pH＝7)洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥。在如此得到的甲苯溶液中，滴加20mL的6.1M乙醇鹽酸溶液，在攪拌下放置1小時(shí)，在真空下濃縮溶劑。將殘?jiān)芙庥?00mL甲苯中，攪拌并除去形成沉淀中的液體。用100mL甲苯洗滌沉淀，在30℃下真空干燥。得到37g呈鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率87％
αD25＝+19.7°(c＝1；甲醇)。
G)R-(+)-2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇鹽酸鹽(IIIa)，HClX＝F； ；方法A步驟a)在氮?dú)鈿夥障?，?00mL 0.5N的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF的溶液中真空蒸發(fā)出100mL的THF。此時(shí)加入100mL甲苯進(jìn)行等體積溶劑交換，然后將得到的溶液冷卻到20℃(9-BBN二聚體沉淀)。加入30g在前面步驟中得到的呈游離堿形式的化合物在35mL甲苯中的溶液，在攪拌下放置8小時(shí)。然后加入11mL 10N的氫氧化鈉溶液，然后加入溶解于2mL水的1.6g四丁基硫酸氫銨。在500rpm下攪拌反應(yīng)混合物，將反應(yīng)物加熱到45℃，在40分鐘中以能夠保持反應(yīng)介質(zhì)溫度為45℃的流量，加入31g 11M的過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)，在45℃于攪拌下放置15分鐘。傾析以后，除去堿水相，加入100mL水以溶解于呈油狀的順-1，5-環(huán)辛二醇，攪拌并冷卻到20℃。在傾析后，用2×100mL水洗滌有機(jī)相，用等體積共沸蒸餾夾帶出有機(jī)相中殘留的水，直到得到清澈的相。此時(shí)，滴加16.4mL 6.1M的鹽酸乙醇溶液，在20℃和攪拌下放置1小時(shí)。除去形成沉淀中的液體，用3×20mL甲苯洗滌，在40℃下真空干燥。得到28g鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率90％αD25＝+41.6°(c＝1；甲醇)。
H)R-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝F；方法A步驟b)在氮?dú)鈿夥障拢?g濕度50％的10％碳載鈀上加入30g在前面步驟中得到的化合物在300mL甲醇中的溶液，然后加入30mL甲苯。在1bar的壓力和30℃的溫度下進(jìn)行加氫。在Whatman上過濾出催化劑，用甲醇洗滌，然后將過濾液用120mL水進(jìn)行溶劑交換。在冷卻以后，用2×120mL甲基叔丁基醚洗滌水相，加入9mL 10N的氫氧化鈉將水相堿化，在冷卻和攪拌下放置1小時(shí)。除去形成沉淀中的液體，用100mL二異丙醚洗滌，在40℃下真空干燥。得到14g目標(biāo)化合物。
收率65％最終收率7.3％，由步驟A通式(VIII)X＝F的原料計(jì)算。
αD25＝+21.9°(c＝1；甲醇)。
對(duì)映體純度99％(e.e.＝98％)。
實(shí)施例3-合成路線III(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對(duì)甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝FA)N-芐基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-1-乙胺的馬來酸鹽(XII)，C4H4O4； 在環(huán)境溫度下，在110g苯磺酸在1.8L DCM中的混合物里加入100g的2-(芐基氨基)-1-乙醇，在添加結(jié)束時(shí)的溫度是34.4℃，pH值是2。將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，滴加105mL的3，4-二氫-2H-吡喃，反應(yīng)混合物先顯黃色，然后變成玫瑰紅，最后在添加結(jié)束時(shí)變成紫色。把混合物倒入2L 10％的碳酸鉀水溶液，在傾析之后，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，在真空下干燥溶劑。將得到的油溶解于200mL乙酸乙酯中，加入72.7g馬來酸在655mL乙酸乙酯中的熱溶液，在環(huán)境溫度下將其在攪拌下放置過夜。除去形成沉淀的液體，用3×100mL乙酸乙酯洗滌，在環(huán)境溫度下進(jìn)行真空干燥。得到207g馬來酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率89％1H RMNδ(ppm)1.2～1.7m6H；3.0t2H；3.1～3.8m2H；4.1s2H；4.5t1H；7.2～7.4m5H；8.0s1H。
B)2-氯-1-(3，4-二氟苯基)-乙酮(X)X＝F；Hal＝Cl；方法G步驟a)操作模式與實(shí)施例1的步驟A相同。
C)2-{芐基-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-乙基]-氨基}-1-(3，4-二氟苯基)-1-乙酮(XIII)X＝F； ；方法G步驟b)在200g于步驟A得到的化合物在1L DCM的懸浮液里加入1.5L 10％的碳酸鉀水溶液，在傾析后真空蒸發(fā)溶劑，將得到的油狀物溶解于250mLTHF中。將此溶液加入到52.65g碳酸氫鈉在10.35mL水的溶液中，回流加熱反應(yīng)混合物。此時(shí)，在50分鐘內(nèi)滴加108.55g在步驟B得到的化合物在250mL THF中的溶液，在回流攪拌下放置3小時(shí)。在氮?dú)鈿夥障?，?小時(shí)內(nèi)，共沸蒸餾夾帶以除去水，同時(shí)加入600mL的THF。在冷卻到環(huán)境溫度后，將4埃()分子篩其加入到該溶液中，并在攪拌下放置過夜。在氮?dú)鈿夥障逻^濾之后，得到800mL目標(biāo)化合物的THF溶液，將其直接用于下一步。
1H RMNδ(ppm)1.4m6H；2.7td1H；3.3m2H；3.6m2H；3.7s2H；4.0s2H；4.4m2H；7.0～7.4m8H。
D)1-{芐基-[2-(四氫吡喃-2-基氧)-乙基]-氨基}-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(XIV)X＝F； ；方法G步驟c)在氮?dú)鈿夥障?，?0分鐘內(nèi)，以保持反應(yīng)物的溫度在55℃下的流量，在911mL乙烯基溴化鎂(XIHal”＝Br)在THF中的1M溶液里加入在前面步驟中得到的化合物在THF中的溶液，然后在50℃和攪拌下放置2小時(shí)。在45分鐘內(nèi)將其倒入1.5L飽和氯化銨水溶液中將反應(yīng)混合物水解，同時(shí)保持反應(yīng)物的溫度在30℃。加入500mL水，傾析后，用1L二異丙醚萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到241g目標(biāo)化合物，不經(jīng)其它處理將其用于下一步。
E)1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(IVa)X＝F， ；方法G步驟d)將500mL甲醇冷卻到5℃，滴加57mL乙酰氯，同時(shí)保持反應(yīng)物的溫度為10℃。此時(shí)，在環(huán)境溫度下，在1小時(shí)內(nèi)將此溶液加入到241g前面步驟中得到的化合物在500mL甲醇中的溶液里，在環(huán)境溫度下和攪拌下放置2小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，將殘留的油狀物用1L水溶解，用2×500mL二異丙醚洗滌水相，加入40g粒狀氫氧化鈉將水相堿化，并用2×800mL甲苯萃取。在有機(jī)相加入500mL水和400mL甲苯并傾析。得到2.083L目標(biāo)化合物的甲苯溶液，將其直接用于下一步(HPLC含量91mg/mL，化合物(IVa)X＝F的質(zhì)量是189.5g)。
F)4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉馬來酸鹽(IIa)，C4H4O4X＝F， ；方法C在前面步驟中得到的化合物的甲苯溶液里加入6.4g芐基三乙基氯化銨，然后加入新配制的187g粒狀氫氧化鈉在187mL水中的熱溶液，反應(yīng)物溫度是50℃。此時(shí)在2小時(shí)內(nèi)以保持反應(yīng)物溫度不超過55℃的流量滴加86mL苯磺酰氯。在冷卻到環(huán)境溫度后，加入1L水并在攪拌下放置15分鐘。傾析以后，用2×1L水和1L飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。在180g硅膠上將有機(jī)相進(jìn)行色譜提純并用400mL甲苯淋洗硅膠。合并甲苯相，在真空下濃縮溶劑。得到137.8g游離堿形式的目標(biāo)化合物。
回流加熱50.7g馬來酸在284mL中的懸浮液，然后加入137.8g游離堿形式的前面步驟中得到的化合物在62mL乙酸乙酯中的溶液，在攪拌下放置12小時(shí)，同時(shí)讓溫度恢復(fù)到環(huán)境溫度。冷卻到0℃，在攪拌下放置1小時(shí)，除去形成的沉淀中的液體，用4×50mL冷乙酸乙酯洗滌，在環(huán)境溫度下真空干燥。得到157g馬來酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率60％，由步驟C)的原料通式(X)X＝F；Hal＝Cl計(jì)算。
G)2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(IIIa)，HClX＝F； ；方法A步驟a)在245.3g前面步驟中得到的化合物在500mL甲苯中的懸浮液里加入500mL水，然后倒入120mL 10N的氫氧化鈉溶液。傾析以后，用500mL甲苯萃取水相，合并有機(jī)相，加入甲苯進(jìn)行等體積共沸蒸餾除去水。將甲苯溶液濃縮直到體積達(dá)到350mL。
在一個(gè)在氮?dú)鈿夥障碌摹爸性囅到y(tǒng)”反應(yīng)器中，加入800mL 0.5M的9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，在大氣壓下濃縮直至體積達(dá)400mL。重新加入600mL 0.5M的9-BBN在THF中的溶液，濃縮到體積為700mL THF。此時(shí)加入700mL甲苯進(jìn)行等體積溶劑交換，反應(yīng)物溫度由68℃達(dá)到110℃。將s反應(yīng)物冷卻到20℃，觀察到9-BBN二聚體的沉淀。然后加入350mL前面制備的化合物(IIa)X＝F的溶液，在攪拌下放置8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，加入9.6g四丁基硫酸氫銨，然后加入69mL 10N氫氧化鈉。將反應(yīng)物溫度的指定值調(diào)節(jié)到20℃，以1.2g/min的質(zhì)量流量加入72.3g 11M過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)。將反應(yīng)物的指定溫度值調(diào)節(jié)到35℃并以1.8g/min的質(zhì)量流量加入72.3g 11M過氧化氫溶液。最后將反應(yīng)物的指定溫度調(diào)節(jié)到50℃并以3g/min的質(zhì)量流量加入72.3g 11M過氧化氫溶液。在50℃和攪拌下放置1小時(shí)，趁熱傾析，得到3個(gè)相甲苯/順-1，5-環(huán)辛二醇/水。除去水相，用2×200mL水洗滌甲苯相，除去二醇，然后將有機(jī)相冷卻到20℃，用硫酸鈉干燥有機(jī)相。在有機(jī)相中加入95mL 6.1M的鹽酸乙醇溶液，加入1g化合物(IIIaX＝F)鹽酸鹽引起結(jié)晶，在環(huán)境溫度和攪拌下放置3小時(shí)。除去形成沉淀中的液體，用3×250mL甲苯洗滌，在環(huán)境溫度下真空干燥。得到164g鹽酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率86％。
H)2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，外消旋(I)X＝F；方法A步驟b)在一個(gè)氮?dú)鈿夥障碌募託浞磻?yīng)器中加入16g濕度50％的10％碳載鈀，然后小心倒入164g鹽酸鹽形式的前面步驟中得到的化合物在1.6L甲醇中的溶液。在3bar的壓力和40℃下將混合物加氫3小時(shí)。冷卻到環(huán)境溫度后，在Whatman上過濾催化劑，用100mL甲醇洗滌，在過濾液中加入55mL 10N的氫氧化鈉，真空下濃縮甲醇直至體積達(dá)到200mL。共沸蒸餾出水進(jìn)行溶劑交換。在完全除去甲醇后，在攪拌下放置1小時(shí)，除去形成沉淀中的液體，用2×100mL的水洗滌，在40℃真空干燥過夜。得到102g目標(biāo)化合物。
收率94.8％。
I)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)-二對(duì)甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝F；方法A步驟c)將95g前面步驟中得到的混合物在1.235L甲醇中的懸浮液加熱到40℃，在1小時(shí)內(nèi)加入150.88g L-(-)二對(duì)甲苯甲酰酒石酸在475mL甲醇中的溶液。在進(jìn)行到一半時(shí)開始放入0.4g溶解的鹽，到過程結(jié)束時(shí)于攪拌下放置4.5小時(shí)，同時(shí)讓溫度回復(fù)到環(huán)境溫度。冷卻到20℃，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，除去形成沉淀中的液體，用2×100mL乙醇洗滌，在環(huán)境溫度和真空下干燥。得到100g L-(-)二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽形式的目標(biāo)化合物。
收率40.8％最終收率19.5％，由步驟B)的原料化合物(VIII)X＝F計(jì)算。
對(duì)映體純度97.4％(e.e.＝94.8％)實(shí)施例4-合成路線IV(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝FA)2-苯基六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-羧酸甲酯，單一的異構(gòu)體(XVI)a)(S)-1-[(芐氧基)羰基]-脯氨酸此化合物是商品。
b)(S)-(苯胺基羰基)-1-吡咯烷酮羧酸芐酯。
在氮?dú)鈿夥障拢?0g前面步驟中得到的化合物在200mL乙腈中的溶液中，加入9.7mL N-甲基嗎啉，然后將此溶液冷卻到0℃，在45分鐘內(nèi)加入7.7mL氯甲酸乙酯。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻到0℃，在45分鐘內(nèi)加入7.3mL苯胺。將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮，用200mL乙酸乙酯萃取油狀殘?jiān)?，?×200mL的pH值＝2的緩沖溶液、200mL水、2×200mL10％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相，在有機(jī)相中再加入200mL乙酸乙酯，然后用硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮溶劑。將殘?jiān)芙庥?00mL叔丁基甲基醚，在攪拌下放置1小時(shí)，除去形成沉淀中的液體，用20mL叔丁基甲基醚洗滌，在40℃下真空干燥。得到20.8g目標(biāo)化合物。
收率80％。
1H RMNδ(ppm)1.8m2H；2.2m2H；3.5m2H；4.3t.d1H；4.9d1H；5.1d1H；7.0～7.4m8H；8.6m2H；10d1H。
c)(S)-N-苯基-2-吡咯烷酮羧酸酰胺在氮?dú)鈿夥障滦⌒膶?0g前面步驟中得到的化合物和5.3mL濃鹽酸在300mL甲醇中的溶液倒在2g濕度50％的10％碳載鈀上，在大氣壓和環(huán)境溫度下加氫2小時(shí)。加入5mL濃鹽酸，過濾催化劑，在真空下濃縮過濾液。將殘?jiān)芙庥?00mL水中，用200mL乙酸乙酯洗滌水相，加入5g粒狀氫氧化鈉堿化水相，用3×200mL DCM萃取。與THF共沸蒸餾除去DCM，然后在真空下蒸出THF。得到11.5g目標(biāo)產(chǎn)品。
收率94.5％1H RMNδ(ppm)1.7m2H；2.0m2H；2.9t2H；3.3s1H；3.7m1H；7.1d.d1H；7.3d.d1H；7.7d2H；9.9s1H。
d)(S)-N-(2-吡咯烷基甲基)-苯胺在氮?dú)鈿夥障禄亓骷訜?0mL 1M氫化鋰鋁在THF中的溶液，緩慢地加入12g前面步驟中得到的化合物在120mL THF中的溶液。讓反應(yīng)混合物回復(fù)到環(huán)境溫度，小心加入3mL水、3mL 10N的氫氧化鈉和9mL水，在環(huán)境溫度下和攪拌下放置過夜。過濾混合物并真空濃縮。減壓蒸餾得到的油狀物(沸點(diǎn)(Eb)＝158～164℃/1mbar)。得到8.6g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率＝76％1H RMNδ(ppm)1.1m2H；1.6m2H；2.6～2.8m4H；3.1m1H；5.3t1H；6.4m3H；7.0m2H。
e)2-苯基六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-羧酸甲酯，單一異構(gòu)體在2.64g前面步驟中得到的化合物在25mL甲苯中的溶液里加入1.89g羥基甲氧基醋酸甲酯，然后回流加熱1.5小時(shí)，共沸除去形成的水。將反應(yīng)混合物回復(fù)到環(huán)境溫度，加入25mL水溶解不溶物，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到3.67g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率定量1H RMNδ(ppm)1.4～2.0m4H；2.6m1H；3.1m2H；3.5m1H；3.6s3H；3.8m1H；4.8s1H；6.4d.d2H；6.6dd1H；7.1dd2H。
B)(3，4-二氟苯基)-(2-苯基六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)甲酮，單一異構(gòu)體(XVIII)X＝F；方法H步驟a)由0.85g鎂屑、4g 1-溴-3，4-二氟化苯和20mL THF制備3，4-二氟苯基溴化鎂(XVX＝F，Hal＝Br)溶液，并在環(huán)境溫度下保存此溶液。
另一方面，在氮?dú)鈿夥障拢?.4g鎂屑在20mL THF中的混合物中加入0.13mL 1，2-二氯乙烷并加熱，直至出現(xiàn)渾濁和放出乙烯氣體。此時(shí)以每份0.13mL分批加入1.17mL 1，2-二氯乙烷，并回流加熱1小時(shí)。讓如此得到的無水氯化鎂懸浮液回復(fù)到環(huán)境溫度，加入3.67g在步驟A)得到化合物在37mL THF中的溶液，回流加熱1小時(shí)，再讓其回復(fù)到環(huán)境溫度。然后將此溶液冷卻到-70℃，在保持-70℃的反應(yīng)物溫度的同時(shí)，加入20.4mL前面制備的3，4-二氟苯基溴化鎂溶液，在-70℃和攪拌下放置1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入30mL飽和氯化銨溶液中，在攪拌下放置15分鐘。真空濃縮THF，用50mL二異丙醚溶解殘?jiān)?0mL水，30mL飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮溶劑。得到4.59g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率85％C)1-(3，4-二氟苯基)-1-(2-苯基-六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)-2-丙烯-1-醇，單一異構(gòu)體(XVIII)X＝F；方法H步驟b)將4.59g前面步驟中得到的化合物在30mL THF中的溶液冷卻到-70℃，在保持反應(yīng)物在-70℃溫度的同時(shí)，緩慢地加入28mL 1M乙烯基溴化鎂(XIHal”＝Br)在THF中的溶液，在-70℃和攪拌下放置1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入30mL飽和氯化銨溶液中，傾析和真空濃縮有機(jī)相的溶劑。用70mL乙醚萃取殘?jiān)?。?0mL水洗滌有機(jī)相，直接將此有機(jī)相用于下一步。
D)2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基-丁-3-烯醛，單一異構(gòu)體(XIX)X＝F；方法H步驟c)將前面步驟得到的醚溶液冷卻到5℃，加入174mL 2％的鹽酸，在5℃和攪拌下放置過夜。用30mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮溶劑。得到2.67g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率96％(由步驟C的原料通式(XVII)X＝F化合物計(jì)算)。
E)(S)-(-)-1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(IVa)X＝F， ；方法H步驟d)在1.7g前面步驟中得到的化合物在34mL乙腈中的溶液里加入1.2mL 2-(芐基氨基)-1-乙醇，然后加入3.63g三乙酰氧基硼氫化鈉和3滴醋酸，在環(huán)境溫度和攪拌下放置1小時(shí)。加入50mL 1.2M的鹽酸將反應(yīng)混合物進(jìn)行水解，在真空下濃縮有機(jī)相，用50mL二異丙醚洗滌水相，加入7mL 10N的氫氧化鈉將水相堿化，用50mL二異丙醚萃取，用2×50mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。得到1g目標(biāo)產(chǎn)物。
產(chǎn)率35％對(duì)映體純度99.4％(e.e.＝98.8％)F)(S)-(-)-4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉(IIa)X＝F， ；方法C在1.2g前面步驟中得到的化合物在12mL甲苯中的溶液里加入0.04g芐基三乙基氯化銨，然后加入新配制的2.34g粒狀氫氧化鈉在2.4mL水中的熱溶液，反應(yīng)介質(zhì)的溫度升高到45℃。此時(shí)在保持50℃溫度的同時(shí)，加入0.55mL苯磺酰氯。在冷卻到環(huán)境溫度下以后，加入10mL水，在攪拌下放置1小時(shí)。在傾析以后，用2×50mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。在60g硅膠上用環(huán)己烷/乙醚混合物(90/10，v/v)洗脫將殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。得到0.8g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率70％。
G)(S)-(-)-2-[4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)嗎啉-2-基]-1-乙醇(IIIa)X＝F， ；方法A步驟a)在氮?dú)鈿夥障拢?.8g前面步驟中得到的化合物中加入6mL的0.5M9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷在THF中的溶液，將反應(yīng)物的溫度升至25℃，在攪拌下放置24小時(shí)。加入6mL THF，將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，以每批0.2mL分5次(5×0.2ml)加入1mL 11M過氧化氫水溶液(130體積)和0.64g粒狀氫氧化鈉，在環(huán)境溫度和攪拌下放置15分鐘。在真空下濃縮THF，用10mL甲苯萃取殘?jiān)?，?×10mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。在20g二氧化硅上用DCM/乙醚混合物(73/3；v/v)洗脫將得到的油狀物進(jìn)行色譜提純。得到0.78g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率93％。
H)(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝F；方法A步驟b)在氮?dú)鈿夥障?，?.078g濕度為50％的10％炭載鈀上加入0.78g前面步驟中得到的化合物在10mL甲醇和0.195mL濃鹽酸中的溶液。在大氣壓力和環(huán)境溫度下加氫2小時(shí)。過濾催化劑并在真空下濃縮過濾液。得到0.5g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率85％對(duì)映體純度99.95％。
實(shí)施例5-合成路線V(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝FA)2-(3，4-二氟苯基)-2-羥基丁-3-烯醛，單一異構(gòu)體使用實(shí)施例4的步驟A、B、C和D的操作模式制備此化合物。
B)2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-1，2-二醇，單一異構(gòu)體
(XX)X＝F；方法I步驟d)將3.2g前面步驟中得到的化合物在110mL甲苯中的溶液冷卻到0℃，滴加0.3g硼氫化鈉在10mL乙醇中的溶液。加入100mL飽和氯化銨溶液水解反應(yīng)混合物，傾析以后，用3×30mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并在真空下蒸發(fā)溶劑。在硅膠上用DCM/乙醚混合物(90/10，v/v)洗脫將油狀殘?jiān)M(jìn)行色譜提純。得到1g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率31％C)2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基環(huán)氧乙烷，單一異構(gòu)體(VII)X＝F；方法I步驟e)在2g粒狀氫氧化鈉在2mL水的溶液中，加入1g前面步驟中得到的化合物和0.04g芐基三乙基氯化銨在5mL DCM的溶液，然后在環(huán)境溫度下輕輕加入0.91g苯磺酰氯，反應(yīng)物的溫度升至35℃。再加入5mLDCM，在攪拌下放置30分鐘。加入20mL水將反應(yīng)混合物水解，用20mL DCM稀釋。傾析以后，用4×10mL水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到0.91g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率定量。
D)(S)-(-)-1-[芐基-(2-羥乙基)-氨基]-2-(3，4-二氟苯基)-丁-3-烯-2-醇(IVa)X＝F， ；方法I步驟f)在0.894g前面步驟中得到的混合物在4.5mL乙腈中的溶液里加入0.742g 2-(芐基氨基)-1-乙醇，然后回流加熱24小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)芙庥?0mL甲苯中，用3×10mL水洗滌有機(jī)相，用20mL0.5N鹽酸酸化，用10mL水萃取。用10mL甲苯洗滌酸水相，加入0.41g粒狀氫氧化鈉進(jìn)行堿化，用20mL甲苯萃取，真空蒸發(fā)溶劑。得到0.99g目標(biāo)產(chǎn)物。
收率60％對(duì)映體純度98.8％(e.e.＝97.6％)E)(S)-(-)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇(I)X＝F；方法C然后方法A步驟a)和b)
如實(shí)施例4的步驟F、G和H操作，由在前面步驟中所得混合物得到目標(biāo)產(chǎn)物。
實(shí)施例6-合成路線VI(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)二對(duì)甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝FA)4-芐基-2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉馬來酸鹽，(IIa)，(IIa)C4H4O4X＝F， 使用實(shí)施例1步驟A、B、C和D的操作模式制備此化合物。B)2-(3，4-二氟苯基)-2-乙烯基嗎啉-4-羧酸芐酯(IIb)X＝F， ；方法B。
將41.98g在步驟A得到的游離堿形式(油狀物)化合物和0.55g碳酸鉀的混合物加熱到60℃，然后在氮?dú)鈿夥障略?5分鐘內(nèi)滴加28.68g氯甲酸芐酯，在20℃和攪拌下放置5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中再加入100mL的熱甲苯和70mL水，然后進(jìn)行傾析，用水洗滌有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮溶劑。得到64g目標(biāo)產(chǎn)物，原樣將其用于下一步。
C)2-(3，4-二氟苯基)-2-(2-羥乙基)-嗎啉-4-羧酸芐酯(IIIb)X＝F， ；方法A步驟a)在氮?dú)鈿夥障?，?5分鐘內(nèi)，在2.21g硼氫化鈉于50mL THF中的溶液里加入6.35g三甲基甲硅基氯于8mL THF中的溶液，在環(huán)境溫度和攪拌下放置30分鐘。然后滴加7.17g前面步驟中得到的化合物于11mL THF中的溶液，在環(huán)境溫度和攪拌下放置1小時(shí)，然后回流加熱1小時(shí)，在攪拌下放置過夜，同時(shí)讓溫度回復(fù)到環(huán)境溫度。在反應(yīng)混合物中小心滴加1.05mL水，然后在真空下濃縮THF。用60mL甲苯溶解殘?jiān)?，加?.24g四丁基硫酸氫銨，然后緩慢地加入5.4mL 10N的氫氧化鈉，然后再加入3.8mL 11M的過氧化氫水溶液(33％，130體積，d＝1.13)，反應(yīng)物溫度達(dá)到45℃。攪拌15分鐘后，在反應(yīng)混合物中加入60mL水，傾析以后，用水(pH＝7)洗滌有機(jī)相兩次，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)溶劑。得到4.83g目標(biāo)化合物，原樣用于下一步。
D)2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，外消旋(I)X＝F；方法A步驟b)在氮?dú)鈿夥障?，?.05g濕度為50％的10％碳載鈀中加入0.77g前面步驟中得到的化合物于2.3mL甲苯中的溶液。在大氣壓和40℃下，加氫2.5小時(shí)。在冷卻到環(huán)境溫度后，在混合物中加入水，加入0.105mL濃鹽酸進(jìn)行酸化并過濾。傾析以后，用甲苯洗滌酸水相，加入0.141mL10N的氫氧化鈉堿化，在環(huán)境溫度下攪拌放置1小時(shí)。除去形成沉淀中的液體，用水洗滌，在60℃下真空干燥。得到0.17g目標(biāo)產(chǎn)物。
E)(R)-(+)-2-[2-(3，4-二氟苯基)-嗎啉-2-基]-1-乙醇，與L-(-)二對(duì)甲苯酰酒石酸的鹽(I)X＝F方法A步驟c)如實(shí)施例1的步驟G操作，由前面步驟中得到的化合物得到目標(biāo)產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.呈對(duì)映體純形式的如下通式(I)化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，或者與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽的制備方法 其中，X表示鹵素原子，其特征在于a)將外消旋形式的、非對(duì)映體混合物形式的或者對(duì)映體純形式的下式化合物 (IIc)R1＝-COOCHClCH3(IId)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X如在通式(I)化合物中所定義，而R1表示選自芐基、芐氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基的N-保護(hù)基團(tuán)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀问降?、非?duì)映體混合物形式的或者對(duì)映體純形式的下式化合物 (IIIc)R1＝-COOCHClCH3(IIId)R1＝-COO-C(CH3)3 b)將如此得到的通式(III)化合物解保護(hù)；c)如有必要，當(dāng)如此得到的通式(I)化合物是外消旋的時(shí)，進(jìn)行對(duì)映體的分離，并任選地將對(duì)映體純的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽中的一種。
2.如權(quán)利要求1的方法，其特征在于，用下面敘述的方法制備呈對(duì)映體純形式或外消旋形式的如下通式的化合物 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐氧羰基或1-氯乙氧羰基，該方法是在堿存在下，同時(shí)有溶劑或者沒有溶劑，將呈對(duì)映體純形式或外消旋形式的下式化合物與氯甲酸芐酯或氯甲酸1-氯乙酯反應(yīng) 其中X如在通式(II)的化合物中所定義。
3.如權(quán)利要求1或2中之一的方法，其特征在于，通過下面的反應(yīng)制備呈對(duì)映體純形式、非對(duì)映體混合物形式或外消旋形式的如下式化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的任選的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基，該反應(yīng)是，將呈對(duì)映體純形式、非對(duì)映體混合物形式或外消旋形式的下式化合物環(huán)化，并任選地將如此得到的通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽， (IVd)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X和R1都如在通式(II)化合物中所定義。
4.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，通過下面的反應(yīng)制備呈對(duì)映體純形式的下式化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基或α-甲基芐基a)在惰性溶劑中，在堿存在下，使呈外消旋形式的下式化合物 其中，X如在通式(IV)的化合物中所定義，Hal表示鹵原子；與芐胺或R(+)或S(-)-α-甲基芐胺反應(yīng)，得到呈外消旋形式的下式化合物 b)將如此得到的通式(VI)化合物的對(duì)映體或非對(duì)映體分離；c)將對(duì)映體純的通式(VI)化合物進(jìn)行如下的反應(yīng)—在惰性溶劑中，在酸催化劑存在下與環(huán)氧乙烷反應(yīng)；—在惰性溶劑中，在堿存在下與通式Hal””-CH2-CH2-O-R2(XXI)反應(yīng)，其中R2表示O-保護(hù)基團(tuán)，Hal””表示鹵素原子，然后進(jìn)行O保護(hù)基團(tuán)的解保護(hù)；并任選地將如此得到的對(duì)映體純的通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
5.如權(quán)利要求4的方法，其特征在于，在步驟a)中，使用了其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
6.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，用下面的方法制備呈外消旋形式或非對(duì)映體混合物形式的下式化合物，或其任選的與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基a)在惰性溶劑中，在堿存在下，將下式的呈外消旋形式的化合物或者與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，或者與2-氨基-1-乙醇反應(yīng)，或者與(R)或(S)-2-(α-甲基芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，并任選地將如此得到的通式(IVa)或(IVe)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中，X如在通式(IV)化合物中所定義，Hal表示鹵素原子。b)必要時(shí)，當(dāng)在步驟a)中使用通式(V)的化合物與2-氨基-1-乙醇時(shí)，在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的化合物 與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到通式(IVd)化合物。
7.如權(quán)利要求6的方法，其特征在于，使用其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
8.如權(quán)利要求4或6中之一的方法，其特征在于，用如下的反應(yīng)制備下式的化合物 其中，X表示鹵素原子，Hal表示鹵素原子a)在惰性溶劑中，在Lewis酸存在下，將下式的化合物 其中X如在通式(V)的化合物中所定義；與通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反應(yīng)，其中Hal’和Hal表示鹵素原子，得到下式(X)的化合物 b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(X)化合物與通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反應(yīng)，然后進(jìn)行水解，得到通式(V)化合物，其中Hal”表示鹵素原子。
9.如權(quán)利要求8的方法，其特征在于，制備其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(V)化合物。
10.如權(quán)利要求8的方法，其特征在于，在步驟a)中，使用其中Hal’和Hal各自獨(dú)立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步驟b)中，使用Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
11.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，用下面的反應(yīng)制備呈外消旋形式的下式化合物，或者其與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽當(dāng)中的一種 其中，X表示鹵素原子a)在惰性溶劑中，在Lewis酸存在下，將下式的化合物 其中X如在通式(IVa)的化合物中所定義；與通式Hal’-CO-CH2-Hal(IX)反應(yīng)，其中Hal’和Hal表示鹵素原子，得到下式的化合物 b)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的通式(X)化合物與下式化合物反應(yīng)， 其中，R2表示O-保護(hù)基團(tuán)，得到下式的化合物 c)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XIII)的化合物與其中Hal”表示鹵素原子的通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)的化合物反應(yīng)，得到下式的化合物 d)將通式(XIV)的化合物解保護(hù)，并任選地將如此得到的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
12.如權(quán)利要求11的方法，其特征在于，在步驟a)中使用其中Hal和Hal’各自獨(dú)立地表示氯原子或溴原子的通式(IX)化合物，而在步驟b)中使用其中R2表示四氫吡喃-2-基的通式(XII)化合物，在步驟c)中使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
13.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，用下面的反應(yīng)制備呈對(duì)映體純形式的下式化合物，或其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中X表示鹵素原子a)在惰性溶劑中，在氯化鎂存在下，將下式的化合物 其中，X如在通式(IVa)的化合物中所定義，Hal表示鹵素原子，與下式的(R)或(S)-2-苯基六氫-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反應(yīng)， 然后進(jìn)行水解，就得到呈對(duì)映體純形式的下式的化合物 b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XVII)化合物與其中Hal”表示鹵素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反應(yīng)，然后水解，得到呈對(duì)映體純形式的下式的化合物， c)在與水混合的惰性溶劑中，通過酸的作用將如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到對(duì)映體純形式的下式化合物 d)在惰性溶劑中，在酸存在下，將如此得到的通式(XIX)化合物與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，然后借助于還原劑將中間形成的亞胺鎓還原，并任選地將對(duì)映體純的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
14.如權(quán)利要求3的方法，其特征在于，用下面的反應(yīng)制備呈對(duì)映體純形式的下式化合物，或其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中，X表示鹵素原子a)在惰性溶劑中，在氯化鎂存在下，將如下式的化合物 其中，X如在通式(IVa)的化合物中所定義，Hal表示鹵素原子，與下式的(R)或(S)-2-苯基六氫-吡咯并[1，2-c]-咪唑-3-羧酸甲酯反應(yīng)， 然后進(jìn)行水解，就得到呈對(duì)映體純形式的下式化合物 b)在惰性溶劑中，將如此得到的通式(XVII)化合物與其中Hal”表示鹵素原子的如下通式CH2＝CH-Mg-Hal”(XI)化合物反應(yīng)，然后水解，得到呈對(duì)映體純形式的下式的化合物， c)在與水混合的惰性溶劑中，通過酸的作用將如此得到的通式(XVIII)化合物水解，得到對(duì)映體純形式的下式化合物 d)在惰性溶劑中，借助于還原劑將如此得到的通式(XIX)進(jìn)行還原，得到下式化合物 e)將如此得到的通式(XX)化合物環(huán)化，得到呈對(duì)映體純形式的下式化合物 f)在惰性溶劑中，在堿存在下，將如此得到的通式(VII)化合物與2-(芐基氨基)-1-乙醇反應(yīng)，并任選地將如此得到的呈對(duì)映體純的通式(IVa)化合物轉(zhuǎn)化為其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽。
15.如權(quán)利要求13或14中之一的方法，其特征在于，在步驟a)中使用其中Hal表示氯原子或溴原子的通式(XV)化合物，而在步驟b)中使用其中Hal”表示氯原子或溴原子的通式(XI)化合物。
16.如權(quán)利要求1、2、3、4、6、8、11、13或14中之一的方法，其特征在于，制備其中X表示氯原子或氟原子的通式(I)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IVa)、(IVd)、(IVe)或(V)的化合物。
17.呈對(duì)映體純形式的、呈與光學(xué)活性有機(jī)酸的光學(xué)活性鹽形式的下式化合物 其中，X表示鹵素原子。
18.呈與L-(-)或D-(+)二對(duì)甲苯酰酒石酸鹽形式的如權(quán)利要求17的化合物。
19.呈外消旋形式、對(duì)映體純形式或非對(duì)映體混合物形式的下式化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的任選的鹽 (IIc)R1＝-COOCHClCH3(IId)R1＝-COO-C(CH3)3 其中，X表示鹵素原子，R1表示選自芐基、芐氧羰基、1-氯乙氧羰基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基的N-保護(hù)基團(tuán)。
20.呈外消旋形式、對(duì)映體純形式或非對(duì)映體混合物形式的下式化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的任選的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基、叔丁氧羰基或α-甲基芐基。
21.下式化合物 其中X表示鹵素原子，Hal表示鹵素原子。
22.如權(quán)利要求21的通式(V)化合物，其中Hal表示氯原子或溴原子。
23.呈外消旋形式、對(duì)映體純形式或非對(duì)映體混合物形式的下式化合物，以及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽或與光學(xué)活性酸的鹽 其中，X表示鹵素原子，R1表示芐基或α-甲基芐基。
24.呈對(duì)映體純形式，與L-(+)或D-(-)扁桃酸鹽形式的如權(quán)利要求23的通式(VIa)化合物。
25.呈外消旋形式或?qū)τ丑w純形式的下式化合物 其中，X表示鹵素原子。
26.下式化合物及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中X表示鹵素原子，R2表示O-保護(hù)基團(tuán)。
27.下式化合物，及其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽 其中X表示鹵素原子，R2表示O-保護(hù)基團(tuán)。
28.如權(quán)利要求26或27的通式(XIII)或(XIV)化合物，其中R2表示四氫吡喃-2-基。
29.呈外消旋形式或?qū)τ丑w純形式的下式化合物 其中，X表示鹵素原子。
30.呈外消旋形式或?qū)τ丑w純形式的通式(XX)化合物 其中X表示鹵素原子。
31.如權(quán)利要求17～30中之一的通式(I)、(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)或(XX)的化合物，其中X表示氯原子或氟原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及呈對(duì)映體純形式的通式(I)化合物、其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽或者與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽的新制備方法,其中X表示鹵素原子。本發(fā)明還涉及通式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XIII)、(XIV)、(XIX)和(XX)的中間體化合物。最后,本發(fā)明涉及呈對(duì)映體純形式的通式(I)化合物及其與光學(xué)活性有機(jī)酸的光學(xué)活性鹽。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1367781SQ0081114
公開日2002年9月4日 申請(qǐng)日期2000年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月9日
發(fā)明者A·奧洛姆巴德, F·伯農(nóng), S·博納福瓦, A·比爾戈斯, C·卡波斯, E·盧卡斯 申請(qǐng)人:圣諾菲-合成實(shí)驗(yàn)室公司