專利名稱：新的取代的2－苯并[c]呋喃酮化合物,其制備方法以及包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的2-苯并[c]呋喃酮化合物，其制備方法以及包含它們的藥物組合物。
癲癇是用于描述一組慢性驚厥病癥的集合術(shù)語，這些病癥的共同特征是發(fā)生暫時性發(fā)作(癲癇發(fā)作)并伴隨有意識喪失或障礙。臨床應(yīng)用中已有多種抗癲癇藥可供使用，如苯巴比妥、苯妥英、唑侖西平(Zolenzepine)、乙琥胺、甲乙雙酮、丙戊酸。盡管這些藥物都能夠在不同程度上保護(hù)患者不發(fā)生各種癲癇性驚厥，但其副作用和耐受性常常阻止了它們的長期治療使用。為了改善治療效果和消除或降低副反應(yīng)，需要具有新的結(jié)構(gòu)特征和新的作用機(jī)理的新型化合物。
本發(fā)明的化合物是新的，無任何毒性，并且顯示出有價值的作為抗驚厥劑的藥理性質(zhì)。此外，它們是有效的鈣和鈉離子通道阻滯劑，從而使得它們具有神經(jīng)保護(hù)和提高認(rèn)知能力的功能。
更準(zhǔn)確講，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽 其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C12)烷基或脲基，R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，或者R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成含有5或6個碳原子的環(huán)烷基，R3代表基團(tuán)CN，NO2，NRaR′a，NRaSO2R′a，NRaCZR5或CZNRaR′a，其中Z代表氧或硫原子，且R5代表基團(tuán)ORa，Ra或NRaR′a(其中Ra和R′a可以相同或不同，且代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，苯基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的苯基-(C1-C6)烷基)，R4代表氫原子或如上定義的基團(tuán)R3，應(yīng)當(dāng)理解-苯基或苯基烷基可以在苯環(huán)上被一個或多個選自如下的取代基所取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基，其中各烷基部分是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基，NO2和鹵原子，-烷基可被一個或多個選自羥基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和鹵原子的取代基取代，-環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可以在環(huán)狀部分上被一個或多個選自羥基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和鹵原子的取代基取代，其條件是式(I)化合物不能為3-甲基-、3-乙基-、3，3-二甲基-或3，3-二乙基--6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮或3-甲基-或3，3-二甲基--6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮或3，3-二甲基-6-(二甲氨基)-2-苯并[c]呋喃酮。
在可藥用酸中，可提及的非限制性酸有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸等。
在可藥用堿中，可提及的非限制性堿有氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁胺等。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為其中R4代表氫原子的式(I)化合物。
基團(tuán)R1優(yōu)選為直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，更優(yōu)選甲基、乙基和正丁基，或者R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成含有5或6個碳原子的環(huán)。
有利的是，本發(fā)明涉及這樣的式(I)化合物，其中R3代表硝基或基團(tuán)NRaR′a(其中Ra和R′a如上定義)，如氨基，異丙基氨基或二甲氨基。
更優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及下述式(I)化合物*6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮，*(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮，*3-丁基-6-異丙基氨基-2-苯并[c]呋喃酮，*6-氨基-3，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的對映體和非對映異構(gòu)體以及與可藥用酸或堿的加合鹽構(gòu)成了本發(fā)明的完整部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，該方法的特征在于使用式(II)化合物為起始物質(zhì) 其中R1和R2如上定義，使式(II)化合物在親電取代條件下進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，將式(I/a)化合物化學(xué)氫化或催化氫化，得到式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，式(I/b)化合物可以-與一或兩分子式(III)化合物反應(yīng)R1a－X(III)其中Ra1可以為Ra中除氫原子之外的任何含義，且X代表離去基團(tuán)如鹵原子或甲苯磺酰基，得到式(I/c)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra和Ra1如上定義，-或與式(IV)化合物反應(yīng) 其中Z如上定義，R′5代表基團(tuán)Ra或ORa(其中Ra如上定義)，得到式(I/d)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Z和R′5如上定義，式(I/d)化合物可與式(III)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/e)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，R′5，Ra1和Z如上定義，-或與式(V)化合物反應(yīng)
Z＝C＝N－Ra(V)其中Z和Ra如上定義，得到式(I/f)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Z和Ra的定義如上，該式(I/f)化合物可與式(III)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/g)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra，R’a，Ra1和Z如上定義，-或者依次與亞硝酸和CuCN反應(yīng)，得到式(I/h)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，可以將式(I/h)化合物在酸性或堿性介質(zhì)中水解，得到式(I/i)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，將式(I/i)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/j)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra和Ra1如上定義，式(I/i)和(I/j)化合物可以與硫化劑如Lawesson試劑反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/k)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra和R’a如上定義，式(I/a)-(I/k)化合物可以進(jìn)行第二次硝化，并且還可以任選地進(jìn)行上述全部順序的反應(yīng)，從而得到式(I/1)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2和R3如上定義，R′4可以為基團(tuán)R3的任何含義，式(I/a)-(I/1)的化合物構(gòu)成了式(I)化合物的總和，它們可按照常規(guī)分離技術(shù)加以純化，并且如果需要的話，將它們轉(zhuǎn)化為與可藥用酸或堿的加合鹽，以及如果合適的話用常規(guī)分離方法分離成它們的異構(gòu)體。
式(II)化合物可以從市場上購得，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員借助常規(guī)化學(xué)反應(yīng)很容易地制得。
具體講，式(II)化合物可如下制得-以2-甲酰基-苯甲酸為原料，與一分子或兩分子格氏試劑RMgX′縮合，其中R代表直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，且X′代表鹵原子，-或者以鄰苯二甲酸酐為原料，與下述化合物縮合*式RCOCl化合物或其相應(yīng)的酸酐(其中R如上定義)，接著進(jìn)行催化氫化或化學(xué)氫化，*或式X′-Mg-(CH2)n-Mg-X′化合物，其中X′如上定義，且n為4或5。
除了本發(fā)明化合物是新化合物這一事實外，它們還顯示出極其有價值的藥理性質(zhì)，而且無任何毒性。
本發(fā)明化合物具有抗驚厥特性，從而使得它們可用作抗癲癇化合物。結(jié)果表明它們是一種新型鈣拮抗劑，并且可用作闡述抗癲癇機(jī)理的基礎(chǔ)。
本發(fā)明化合物進(jìn)一步顯示出有效的神經(jīng)保護(hù)作用和認(rèn)知增強(qiáng)特性，從而使得它們可用于-治療與老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知缺陷癥，如阿爾茨海默氏病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病以及額葉和皮質(zhì)下性癡呆，-預(yù)防性治療慢性神經(jīng)變性疾病，-以及預(yù)防大腦局部缺血的復(fù)發(fā)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括作為活性成分的至少一種式(I)化合物以及一種或多種合適的惰性無毒賦形劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，可特別提及適合口服、非腸道(靜脈內(nèi)或皮下)和鼻內(nèi)途徑給藥的那些劑型，如片劑或糖衣片劑、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、可注射制劑或可飲用懸浮液等。
所用劑量應(yīng)適應(yīng)于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，給藥途徑以及患者的年齡和體重。每天的劑量在0.01mg-1g之間變化，而且可以一次或分?jǐn)?shù)次給藥。
下列實施例用于說明本發(fā)明，但它們并不以任何方式限制本發(fā)明。
下述制備例產(chǎn)生本發(fā)明化合物或者產(chǎn)生用于制備本發(fā)明化合物的合成中間體。制備例13-丁基-2-苯并[c]呋喃酮在干燥的三頸燒瓶內(nèi)放入16.0g(0.658mol)鎂屑，并用無水乙醚覆蓋。向此混合物中逐滴加入少量正丁基溴以引發(fā)反應(yīng)。然后繼續(xù)加正丁基溴直至鎂屑完全消化；正丁基溴的加入總量為82g(0.599mol)。隨后加熱回流反應(yīng)混合物1小時。1小時內(nèi)，向該冷卻格氏試劑中逐滴加入36.0g(0.24mol)鄰甲酰苯甲酸的無水四氫呋喃(200ml)溶液?；亓鞣磻?yīng)混合物1小時然后冷卻。向此混合物中小心加入250ml氯化銨飽和溶液。然后加濃鹽酸使混合物的pH為2，分出乙醚相，水相再用乙醚萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。真空蒸餾殘留物得到標(biāo)題化合物。沸點144-148℃/2mmHg制備例23-乙基-2-苯并[c]呋喃酮類似制備例1所述方法，使用30g(0.20mol)鄰甲酰苯甲酸、65.38g(0.60mol)溴乙烷和16.0g(0.66mol)鎂屑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。沸點110-125℃/2mmHg元素微量分析C H％計算值74.06 6.21％實測值73.93 5.89制備例33-己基-2-苯并[c]呋喃酮類似制備例1所述方法，使用8.6g(0.0573mol)鄰甲酰苯甲酸、2 8.4g(0.172mol)正己基溴和4.6g(0.189mol)鎂屑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。沸點182-185℃/4mmHg元素微量分析C H％計算值77.038.31％實測值77.307.99制備例43-辛基-2-苯并[c]呋喃酮類似制備例1所述方法，使用10g(0.067mol)鄰甲酰苯甲酸、38.8g(0.201mol)正辛基溴和5.3g(0.221mol)鎂屑進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。沸點174-180℃/2mmHg元素微量分析C H％計算值79.989.00％實測值77.889.10制備例53，3-二乙基-2-苯并[c]呋喃酮3.6g(0.15mol)鎂屑與15.26g(0.14mol)溴乙烷在無水乙醚中反應(yīng)制備格氏試劑，然后向其中逐滴加入10.0g(0.068mol)鄰苯二甲酸酐的無水THF溶液。加料完成之后，回流反應(yīng)混合物2小時。向此冷卻混合物中加入氯化銨飽和溶液，并將混合物用濃鹽酸酸化。用乙醚萃取酸化液數(shù)次。水洗合并的有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。除去溶劑后殘留物用石油醚結(jié)晶，得到4.5g標(biāo)題化合物。沸點110-125℃/2mmHg元素微量分析C H％計算值75.767.44％實測值76.037.32制備例63，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似制備例5所述方法，使用5.4g(0.22mol)鎂屑、21.6g(0.10mol)1，4-二溴丁烷和15.0g(0.101mol)鄰苯二甲酸酐進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。沸點130-154℃/7mmHg用乙醇結(jié)晶固化的化合物。熔點74-75℃元素微量分析C H％計算值76.576.43％實測值76.596.07制備例73，3-螺-五亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似制備例6所述方法，采用1，5-二溴戊烷。實施例13-丁基-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮在35-40℃內(nèi)部溫度和攪拌下，向500ml發(fā)煙硝酸(比重1.50)內(nèi)逐滴加入190g(1.0mol)制備例1所得化合物，并在40-45℃下保溫2小時。反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，爾后倒入碎冰內(nèi)。收集析出的固體物，水洗、干燥并由乙醇結(jié)晶，從而得到白色晶體狀標(biāo)題化合物。熔點53-55℃元素微量分析C H％計算值61.275.57％實測值61.115.44實施例23-己基-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例1所述方法，硝化11.7g(0.054mol)制備例3所得的化合物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。元素微量分析C H％計算值63.866.51％實測值63.576.72實施例36-硝基-3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例1所述方法，硝化4.0g(0.05162mol)制備例4所得的化合物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物。元素微量分析C H％計算值65.967.27％實測值66.117.55實施例46-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮向141g(0.6mol)實施例1所得化合物在250ml乙醇中的懸浮液內(nèi)加入14g 5％Pd-C催化劑。在3-4kg/cm2壓力下氫化此混合物。待氫氣吸收停止后，過濾熱混合物除去催化劑。濾餅用熱乙醇洗滌。冷卻時有晶體析出，而且自濃縮濾液中可進(jìn)一步得到產(chǎn)物，洗滌后得到標(biāo)題化合物。熔點129-131℃元素微量分析C H％計算值70.237.37％實測值70.137.05實施例56-氨基-3-己基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例4所述方法，還原3.5g(0.018mol)實施例2所得化合物，得到標(biāo)題化合物。元素微量公析
C H％計算值67.786.26％實測值67.976.20實施例66-氨基-3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例4所述方法，還原2.5g(0.0086mol)實施例3所得的化合物，得到標(biāo)題化合物。熔點124-125℃元素微量分析C H％計算值73.538.87％實測值73.518.91實施例76-乙酰氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮加熱0.3g(1.55mmol)實施例2所得化合物和3ml乙酸酐以及1滴硫酸的混合物至其溶解，并保持15分鐘。冷卻后有白色晶體析出，經(jīng)乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。熔點138-139℃元素微量分析C H％計算值67.996.93％實測值67.676.75實施例86-乙酰氨基-3-己基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例7所述方法，乙酰化1.4g(6.0mmol)實施例5所得的化合物，得到標(biāo)題化合物。熔點135-137℃元素微量分析C H N
％計算值69.797.695.09％實測值69.617.714.82實施例96-乙酰氨基-3-辛基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例7所述方法，乙酰化0.5g(1.91mmol)實施例6所得的化合物，得到標(biāo)題化合物。熔點133-134℃元素微量分析C H％計算值71.268.31％實測值71.298.39實施例103-丁基-6-甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮加熱3.07g(0.015mol)實施例4所得化合物在15ml85％甲酸中的溶液至60℃。1小時后將反應(yīng)混合物倒入冰水內(nèi)。收集析出的固體物，用稀乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點127-129℃元素微量分析C H N％計算值66.936.486.01％實測值66.756.625.79實施例113-丁基-6-乙氧基甲酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮加熱3.08g(0.015mol)實施例4所得化合物和10ml氯甲酸乙酯的混合物10分鐘。真空除去過量氯甲酸乙酯，水洗殘留物并用稀乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點125-126℃元素微量分析C H N
％計算值64.966.915.05％實測值65.196.805.10實施例123-丁基-6-戊酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮加熱3.08g(0.015mol)實施例4所得化合物與5ml戊酸酐的混合液15分鐘。冷卻后，收集析出的固體物并水洗，經(jīng)稀乙醇結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。熔點137-139℃元素微量分析C H N％計算值70.068.014.84％實測值69.727.634.81實施例133-丁基-6-羧基丙酰氨基-2-苯并[c]呋喃酮加熱3.08g(0.015mol)實施例4所得化合物與1.5g琥珀酸酐的混合物至熔化并保持15分鐘。室溫放置4小時后將反應(yīng)混合物溶于熱乙醇；由此得到白色晶體狀標(biāo)題化合物。熔點163-165℃元素微量分析C H N％計算值62.946.274.59％實測值63.656.184.61實施例143-丁基-6-(異丙基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮向4.1g(20.0mmol)實施例4所得化合物在4ml丙酮和96ml無水乙醇中的溶液內(nèi)加入10％Pd-C催化劑。在3-3.5kg/cm2氫氣壓力下氫化上述混合物。待氫氣吸收停止后，濾去催化劑，真空濃縮濾液至干。殘留物用稀乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點72-74℃元素微量分析C H N％計算值72.848.565.66％實測值73.098.595.62實施例153-丁基-6-(環(huán)戊基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例14所述方法，將4.1g(20.0mmol)實施例4所得化合物在5ml環(huán)戊酮和150ml95％乙醇中的溶液加到10％Pd-C催化劑中，氫化后得到標(biāo)題化合物。熔點79-81℃元素微量分析C H N％計算值74.698.485.13％實測值74.478.615.03實施例163-丁基-6-(環(huán)己基氨基)-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例14所述方法，將4.1g(20.0mmol)實施例4所得化合物在5ml環(huán)己酮和150ml95％乙醇中的溶液加到10％Pd-C催化劑中，氫化后得到標(biāo)題化合物。熔點123-124℃元素微量分析C H N％計算值75.228.774.87％實測值75.108.594.82實施例173-丁基-6-雙(2-羥基乙基)氨基-2-苯并[c]呋喃酮鹽酸鹽0℃下，向1.0g(4.88mmol)實施例4所得化合物在20ml 70％乙酸中的溶液內(nèi)加入15ml環(huán)氧乙烷，并在0℃下保持混合物24小時。除去溶劑，將殘留物溶于乙醇，向溶液內(nèi)通入氯化氫。加入無水乙醚，溶液變得混濁。收集析出的固體物，得到標(biāo)題化合物。熔點149-151℃元素微量分析C H％計算值58.277.33％實測值58.577.43實施例183-丁基-6-氰基-2-苯并[c]呋喃酮3-5℃下，將7.2g(32.12mmol)實施例4所得化合物在100ml18％鹽酸中的懸浮液用6g亞硝酸鈉的30ml水溶液重氮化。在劇烈攪拌下于50-60℃向此溶液內(nèi)加入由21.0g CuSO4·5H2O/87mlH2O溶液與24.7g氰化鉀/133ml水溶液制成的氰化亞銅溶液?；旌衔镌谕瑯訙囟认聰嚢?小時。析出的固體物用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用碳酸鈉溶液和水洗滌。除去溶劑后，殘留物用乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點85-86℃元素微量分析C H N％計算值72.566.006.51％實測值72.585.886.38實施例193-丁基-6-氨基甲?；?2-苯并[c]呋喃酮向0.8g(3.72mmol)實施例18所得化合物的100ml丙酮溶液內(nèi)加入0.55g碳酸鉀的5ml水溶液，接著于20℃再加入14ml 30％過氧化氫?；旌衔镌谑覝叵路胖眠^夜。真空除去溶劑，水洗殘留物并用乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點163-164℃元素微量分析C H N
％計算值62.146.825.57％實測值62.396.5l5.62實施例203-丁基-6-脲基-2-苯并[c]呋喃酮攪拌下，向8.27g(0.04mol)實施例4所得化合物的39.4ml冰乙酸溶液中加入25ml水，接著向此溶液內(nèi)緩慢加入6.54g氰酸鉀的10ml水溶液。一旦有白色沉淀出現(xiàn)，則立刻一次性加入剩余的氰酸鉀溶液?；旌衔镌?5℃下溫?zé)?，攪?小時，然后在室溫下放置3小時。加入50ml水，冷卻混合物至5℃。收集析出的固體物，并將其溶于10％碳酸鈉溶液內(nèi)。濾除任何不溶物，濾液用稀硫酸酸化。收集固體物，水洗并干燥，從而得到標(biāo)題化合物。熔點196-199℃元素微量分析C H％計算值62.896.62％實測值62.646.41實施例213-丁基-6-硫脲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例20所述方法，使用硫氰酸鉀代替氰酸鉀，并將產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物。熔點183-185℃元素微量分析C H％計算值59.106.10％實測值58.966.15實施例226-氨基-3-丁基-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮步驟A6-乙酰氨基-3-丁基-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮在低于10℃的溫度下，向100ml冰冷發(fā)煙硝酸(比重1.50)攪拌液中分批加入59g(0.288mol)實施例7所得的化合物。將所形成的澄清溶液室溫放置過夜。然后將反應(yīng)物倒入碎冰內(nèi)，過濾固體物，水洗、干燥并用乙醇結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物。熔點167-169℃元素微量分析C H N％計算值57.535.529.59％實測值57.755.539.64步驟B6-氨基-3-丁基-5-硝基-2-苯并[c]呋喃酮向29.2g步驟A所得化合物在25ml 95％乙醇中的懸浮液內(nèi)加入15ml鹽酸和20ml水?；亓骰旌衔?小時，然后室溫放置過夜。減壓除去溶劑。殘留物用5％NaOH處理；收集固體物并水洗、干燥和用乙醇結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物。熔點126-128℃元素微量分析C H N％計算值57.575.6411.20％實測值57.655.6010.98實施例235，6-二氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮向3.75g(15mmol)實施例22所得化合物在150ml 95％乙醇中的懸浮液內(nèi)加入阮內(nèi)鎳催化劑，在1kg/cm2氫氣壓力下氫化。待氫氣吸收停止后，濾去催化劑，濃縮濾液至干。殘留物用稀乙醇結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。熔點94-96℃元素微量分析C H N％計算值65.437.3212.72
％實測值65.347.0212.49實施例243，3-二乙基-6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例1所述方法，使用制備例5的化合物制備標(biāo)題化合物。熔點98.5-100℃實施例256-氨基-3，3-二乙基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例4所述方法，使用實施例24的化合物制備標(biāo)題化合物。熔點153-154℃實施例266-硝基-3，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例1所述方法，使用制備例6的化合物制備標(biāo)題化合物。熔點81-83℃實施例276-氨基-3，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例4所述方法，使用實施例26的化合物制備標(biāo)題化合物。熔點139-140℃實施例286-(二甲氨基)-3，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例14所述方法，使用實施例26的化合物、低聚甲醛和10％Pd-C催化劑在乙醇中進(jìn)行氫化，從而得到標(biāo)題化合物。熔點99-101℃實施例296-硝基-3，3-螺-五亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例1所述方法，使用制備例7所得的化合物制備標(biāo)題化合物。熔點110-112℃實施例306-氨基-3，3-螺-五亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例4所述方法，由實施例29的化合物制備標(biāo)題化合物。熔點194.5-196℃實施例316-(二甲氨基)-3，3-螺-五亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例14所述方法，使用實施例29的化合物、多聚甲醛和10％Pd-C催化劑在乙醇中進(jìn)行氫化，從而得到標(biāo)題化合物。熔點88-89℃實施例323-丁基-6-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲酰氨基)-2-苯并[c]呋喃酮將2.50g(10mmol)3，5-二叔丁基-4-羥基-苯甲酸與2.5ml亞硫酰氯一同加熱回流30分鐘。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘留物與石油醚混合以除去過量的亞硫酰氯。將2.05g(10mmol)實施例4所得的化合物與8.6g無水吡啶和無水乙醚混合，向此懸浮液內(nèi)逐滴加入上面所制酰氯的乙醚溶液；回流反應(yīng)混合物30分鐘。真空除去溶劑。水洗殘留物并干燥。標(biāo)題化合物用乙酸乙酯結(jié)晶。熔點189-190℃實施例333-丁基-6-(2-丙基-戊酰氨基)-2-苯并[c]呋喃酮12.7g 2-丙基戊酸與13ml亞硫酰氯一同加熱回流30分鐘。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物與石油醚混合，然后除去石油醚以便除去過量的亞硫酰氯。將16.4g實施例4所得化合物與35g無水吡啶混合。向此溶液內(nèi)逐滴加入上面所制酰氯的乙醚溶液；回流反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。真空除去溶劑。水洗殘留物并干燥。標(biāo)題化合物用乙酸乙酯結(jié)晶。熔點125-126℃元素微量分析C H N％計算值72.468.824.24％實測值72.258.904.33實施例34(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮步驟A(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮(+)-酒石酸鹽將10.26g(0.05mol)實施例4所得化合物在115ml無水甲醇中的熱溶液與7.51g(0.05mol)(+)-酒石酸的60ml甲醇溫?zé)崛芤夯旌?。混合物在室溫下放置過夜，然后于0-5℃放置2小時。收集析出的晶體，用少量甲醇洗滌得到白色晶體。由甲醇(1∶8)重結(jié)晶三次，得到含一分子甲醇的標(biāo)題化合物，為白色針狀體。熔點152-154℃[α]D＝+51.36(20℃，甲醇3.07％)步驟B(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮向2.26g步驟A所得化合物的甲醇熱溶液內(nèi)加入36ml蒸餾水。加熱所得的混合物至形成澄清溶液，然后逐漸冷卻。收集析出的細(xì)長白色晶體并水洗，得到含一分子甲醇的標(biāo)題化合物。熔點128-129℃[α]D＝+89.69(17℃，甲醇1.465％)實施例356-異丙基氨基-3，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮類似實施例14的方法，以實施例26的化合物為原料。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)試驗實施例A急性毒性試驗對每組包含8只小鼠(26±2克)的數(shù)組動物口服給藥后評價急性毒性。在第一天中以規(guī)則間隔觀察動物，然后在處理后連續(xù)兩周每天都觀察動物。評估LD50(即使半數(shù)動物致死的劑量)，結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有低毒性。實施例B離子通道封阻劑本發(fā)明化合物對抗KCl、BayK 8644和谷氨酸所引起的細(xì)胞內(nèi)Ca+2水平變化。利用膜片鉗全細(xì)胞記錄技術(shù)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在豚鼠心肌細(xì)胞和培養(yǎng)的人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中能夠降低L-型鈣電流并縮短動作電位時程。
在豚鼠心肌細(xì)胞中利用膜片鉗全細(xì)胞記錄技術(shù)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物能以濃度依賴性和可逆的方式降低L-型鈣電流并阻斷鈉電流。這些結(jié)果說明，本發(fā)明化合物可能是有效的L-型鈣通道和鈉通道阻斷劑。實施例C對谷氨酸神經(jīng)毒性的拮抗作用谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦局部缺血的情況下谷氨酸會過量釋放。10-6mol/L濃度的本發(fā)明化合物能夠顯著抑制突觸體中的鈣依賴性以及鈣非依賴性的谷氨酸釋放。實施例D對Wistar大鼠前腦半球暫時性缺血的作用前腦暫時性缺血系按照Pulsinelli和Brierley的方法(Stroke，1979，10267-272)通過四管閉塞誘導(dǎo)。使用戊巴比妥(60mg/kg，i.p.)麻醉后的雄性Wistar大鼠(280-320g)進(jìn)行前腦局部缺血。利用電烙術(shù)永久性閉合椎動脈，并將無創(chuàng)傷鉗置于頸動脈周圍，但不中斷動脈血流。次日，通過i.p.途徑向動物給用受試化合物(20mg/kg)的Tween/鹽水(2ml/kg)溶液或只給用載體，30分鐘后，通過壓緊鉗10分鐘在未麻醉動物中誘導(dǎo)大腦局部缺血。1-2分鐘內(nèi)鉗壓頸動脈造成翻正反射喪失。因此，動物若意識未完全喪失說明局部缺血不完全，應(yīng)將該動物從試驗中排除。用直腸溫度探針監(jiān)測溫度，并利用加熱燈維持在36.5-37.5℃，直至從麻醉狀態(tài)下清醒過來。然后將動物單個置于室內(nèi)，自由進(jìn)食和飲水。七天后，斷頭處死動物，迅速取出大腦，在異戊烷中于-30℃冷凍，然后于-40℃貯存以備試驗用。通過在7μm蘇木精-曙紅染色腦切片上計數(shù)兩半球(I.A.線前3.8-4.2mm)海馬CA1區(qū)內(nèi)存活細(xì)胞數(shù)來評定神經(jīng)元細(xì)胞死亡情況。
結(jié)果表明本發(fā)明化合物在20mg/kg(i.p.)劑量下具有有效的神經(jīng)保護(hù)作用，能夠?qū)Υ笫笄澳X半球暫時性缺血引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡有阻止作用。實施例E本發(fā)明化合物對大鼠MCAO的作用(Tamura A.和col.，J.Cereb.Blood folw Metab.，1981，1，53-56)本發(fā)明化合物還顯示出抗大腦局部缺血作用。在MCAO之前0.5小時或之后2小時ip給藥20mg/kg，它們能降低MCAO大鼠的卒中指數(shù)，腦水腫和梗塞(infact)體積。實施例FNMRI小鼠的最大電休克發(fā)作使用成年雄性NMRI小鼠(18-20g)。試驗前保持小鼠的適當(dāng)飲食，并允許自由進(jìn)食和飲水。試驗前30分鐘或60分鐘通過i.p.或p.o.途徑分別給予受試藥物或載體。然后將小鼠單個置于籠內(nèi)(10×10×10cm)以避免種群效應(yīng)。向眼睛內(nèi)滴加一滴電解質(zhì)溶液(0.9％氯化鈉溶液)，通電電刺激(20mA；50Hz)0.5秒鐘。為了能夠觀察發(fā)作的全部過程，動物僅用手鉗固并在刺激時釋放。評價存在或不存在(1或0)后腿強(qiáng)直性伸肌組元(component)，當(dāng)與軀體面所成的角度不超過90°時認(rèn)為被藥物作用所抑制。結(jié)果表明示例化合物在25-50mg/kg i.p.和100mg/kg p.o.劑量下具有有效的抗驚厥作用。實施例GWistar大鼠的群居認(rèn)知試驗使用成年Wistar大鼠進(jìn)行群居認(rèn)知試驗，研究大鼠發(fā)作記憶的方式。將每只大鼠與未成年大鼠接觸兩次(每次5分鐘)，兩次接觸間的間隔時間為2小時。記錄審視未成年大鼠所用時間(秒)。第二次接觸時審視時間的減少說明大鼠已認(rèn)識該未成年大鼠。就對照組大鼠而言，兩次接觸時的審視時間相同，由此證明動物在第二次接觸時不再認(rèn)識未成年大鼠。統(tǒng)計分析兩次接觸之間審視時間的差值。第一次接觸后立刻用本發(fā)明化合物處理(10mg/kg i.p.)能夠顯著縮短第二次接觸時審視未成年大鼠的時間。這些結(jié)果表明，本發(fā)明化合物通過調(diào)節(jié)以記憶儲存為基礎(chǔ)的后訓(xùn)練神經(jīng)生物過程而具有認(rèn)知增強(qiáng)特性。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽 其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C12)烷基或脲基，R2代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C12)烷基，或者R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成含有5或6個碳原子的環(huán)烷基，R3代表基團(tuán)CN，NO2，NRaR′a，NRaSO2R′a，NRaCZR5或CZNRaR′a，其中Z代表氧或硫原子，且R5代表基團(tuán)ORa，Ra或NRaR′a(其中Ra和R′a可以相同或不同，并代表氫原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，苯基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的苯基-(C1-C6)烷基)，R4代表氫原子或如上定義的基團(tuán)R3，應(yīng)當(dāng)理解-苯基或苯基烷基可以在苯環(huán)上被一個或多個選自如下的取代基所取代直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，羥基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基，氨基，直鏈或支鏈(C1-C6)烷基氨基，其中各烷基部分是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基，NO2和鹵原子，-烷基可被一個或多個選自羥基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和鹵原子的取代基取代，-環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可以在環(huán)狀部分上被一個或多個選自羥基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基和鹵原子的取代基取代，其條件是式(I)化合物不能為3-甲基-、3-乙基-、3，3-二甲基-或3，3-二乙基--6-硝基-2-苯并[c]呋喃酮或3-甲基-或3，3-二甲基--6-氨基-2-苯并[c]呋喃酮或3，3-二甲基-6-(二甲氨基)-2-苯并[c]呋喃酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽，其中R4代表氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽，其中R1代表直鏈或支鏈(C1-C12)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽，其中R1和R2與攜帶它們的碳原子一起形成含有5或6個碳原子的環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽，其中R3代表NO2基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽，其中R3代表基團(tuán)NRaR′a，其中Ra和R′a如權(quán)利要求1定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對映體和非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加合鹽，其中R3代表NH2基團(tuán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，為6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮，其對映體及其與可藥用酸或堿的加合鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，為(+)-(3R)-6-氨基-3-丁基-2-苯并[c]呋喃酮及其與可藥用酸或堿的加合鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，為3-丁基-6-異丙基氨基-2-苯并[c]呋喃酮，其對映體及其與可藥用酸或堿的加合鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，為6-氨基-3，3-螺-四亞甲基-2-苯并[c]呋喃酮及其與可藥用酸或堿的加合鹽。
12.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II)化合物為起始物質(zhì) 其中R1和R2如上定義，使式(II)化合物在親電取代條件下進(jìn)行硝化反應(yīng)，得到式(I/a)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，將式(I/a)化合物化學(xué)氫化或催化氫化，得到式(I/b)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，式(I/b)化合物可以-與一或兩分子式(III)化合物反應(yīng)R1a-X(III)其中Ra1可以為Ra中除氫原子之外的任何含義，且X代表離去基團(tuán)如鹵原子或甲苯磺?；?，得到式(I/c)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra和Ra1如上定義，-或與式(IV)化合物反應(yīng) 其中Z如上定義，R′5代表基團(tuán)Ra或ORa(其中Ra如上定義)，得到式(I/d)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Z和R′5如上定義，式(I/d)化合物可與式(III)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/e)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，R’5，Ra1和Z如上定義，-或與式(V)化合物反應(yīng)Z＝C＝N－Ra(V)其中Z和Ra如上定義，得到式(I/f)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Z和Ra的定義如上，該式(I/f)化合物可與式(III)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/g)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra，R’a，Ra1和Z如上定義，-或者依次與亞硝酸和CuCN反應(yīng)，得到式(I/h)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，可以將式(I/h)化合物在酸性或堿性介質(zhì)中水解，得到式(I/i)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1和R2如上定義，將式(I/i)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/j)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra和Ra1如上定義，式(I/i)和(I/j)化合物可以與硫化劑如Lawesson試劑反應(yīng)，產(chǎn)生式(I/k)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2，Ra和R’a如上定義，式(I/a)-(I/k)化合物可以進(jìn)行第二次硝化，并且還可以任選地進(jìn)行上述全部順序的反應(yīng)，從而得到式(I/1)化合物，其為式(I)化合物的一種特例 其中R1，R2和R3如上定義，R′4可以為基團(tuán)R3的任何含義，式(I/a)-(I/1)的化合物構(gòu)成了式(I)化合物的總和，它們可按照常規(guī)分離技術(shù)加以純化，并且如果需要的話，將它們轉(zhuǎn)化為與可藥用酸或堿的加合鹽，以及如果合適的話用常規(guī)分離方法分離成它們的異構(gòu)體。
13.藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求1-11中任一項所述的式(I)化合物或其與可藥用酸或堿的加合鹽，以及一種或多種可藥用賦型劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，用于生產(chǎn)具有下述用途的藥物-治療癲癇，-治療與老化和神經(jīng)變性疾病有關(guān)的認(rèn)知缺陷癥，如阿爾茨海默氏病、帕金森病、皮克病、科爾薩科夫病以及額葉和皮質(zhì)下性癡呆，-預(yù)防性治療慢性神經(jīng)變性疾病，-以及預(yù)防大腦局部缺血的復(fù)發(fā)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物:其中:·R
文檔編號C07D239/42GK1330069SQ00119329
公開日2002年1月9日 申請日期2000年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月28日
發(fā)明者郭宗儒, 褚鳳鳴, 張均田, 楊光中, 徐柏玲, 紐心一, 任志鴻, 皮埃爾·萊斯塔格, 皮埃爾·勒納德 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所, 阿迪爾公司