一種芹菜甲素的合成方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化工技術領域，具體涉及一種芹菜甲素的合成方法。
【背景技術】
[0002]芹菜甲素又名3-丁基苯酞、丁基酞內酯、3-丁基-1 (3H)-異苯并呋喃酮、正丁基苯駄，CAS 號 6066-49-5，分子式 C12H14O2,分子量 190.24。
[0003]芹菜甲素為芹菜揮發(fā)油的一種成分，它具有較強的抗驚厥、抗腫瘤、降血壓和抗氣喘等多種藥理活性，在臨床醫(yī)學有著非常廣闊的應用前景。
[0004]目前有報道用鄰苯二甲酸酐與溴丁烷的格式試劑進行反應制備芹菜甲素。但此方法收率低，副反應多，純化困難，危險性高。同時有報道使用鄰苯二甲酸與溴丁烷的格式試劑進行對接，從本領域可以非常明了的知道，鄰苯二甲酸與鄰苯二甲酸酐對本產物來說，反應活性基本一致，同時可以非常明了的知道，鄰苯二甲酸由于具有活性氫，其與溴丁烷的格式試劑反應，副產物更多，純度更低，因此也存在產物收率低，同時格式試劑的制備與使用，危險性依然存在。
[0005]中國專利CN101962374A公開了一種芹菜甲素的制備方法，以鄰苯二甲酸酐為原料，通過與鹵代丁烷的格氏試劑加成得到鄰戊?；郊姿岬闹虚g體，再經硼氫化鈉還原、酸性環(huán)合得到芹菜甲素。這種方法得到的芹菜甲素產率為50%?60%，純度為97%?98%。其收率不高，產物純度不能達到99%。
[0006]李紹白等人使用鄰苯二甲酸酐與戊酸酐在無水乙酸鈉條件下得到了 3-丁烯基苯酞，而后加氫還原得到芹菜甲素，但此方法操作條件苛刻，收率很低。另有報道使用鄰溴苯甲醛在N，N-雙丁基降麻黃堿作用下，進行烷基化反應，之后再進行甲?；磻?，再氧化得到目標物芹菜甲素，此方法原料不易得，且反應步驟多，操作太繁瑣，很難工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0007]為了解決上述的技術問題，本發(fā)明提供了一種芹菜甲素的合成方法。
[0008]一種芹菜甲素的制備方法，包括以下步驟:
(1)3-丁炔基苯酞的制備
氮氣保護下，丁炔鈉與3-溴苯酞在四氫呋喃溶液中反應，得到3-丁炔基苯酞；
(2)3-丁基苯酞的制備
3- 丁炔基苯酞在無水乙醇中，在Pd/C催化下，加氫反應生成芹菜甲素。
[0009]2、根據權利要求1所述的芹菜甲素的制備方法，其特征在于，所述步驟(I)中丁炔鈉與3-溴苯酞的用量摩爾比為1.2:1。
[0010]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(I)中四氫呋喃的用量為3-丁基苯肽重量的10-15倍。
[0011]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(I)中反應溫度為-40- -35°c。
[0012]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(2)中無水乙醇的用量為丁炔基苯肽重量的25倍-30倍
上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(2)中Pd/C催化劑的用量為丁炔基苯肽重量的 3.5-4%ο
[0013]上述的芹菜甲素的制備方法中，所述步驟(2)中反應壓力為1.5MPa，反應時間為3-4小時。
[0014]上述的芹菜甲素的制備方法，其特征在于，詳細步驟為:
(1)3-丁炔基苯酞的制備
氮氣保護下，再配有機械攪拌，溫度計和帶有干燥管的四口 5000ml燒瓶中，加入四氫呋喃1000ml，加入1.2摩爾比的丁炔鈉的四氫呋喃溶液(1.2mol 丁炔鈉溶解于100ml四氫呋喃)，降溫至-40°C，攪拌下滴加213克3-溴苯酞(1.0mol)的500ml四氫呋喃溶液，控制溫度在-40—35°C滴加，滴加完畢，繼續(xù)攪拌I小時，而后使用飽和食鹽水洗滌反應液，分取有機層，使用元明粉進行干燥，過濾除去干燥劑后，減壓蒸出溶劑四氫呋喃，得到3-丁炔基苯酞油狀物180克，使用硅膠柱進行層析純化，得到產物3- 丁炔基苯酞油狀物145克；
(2)3-丁基苯酞的制備
在1L高壓反應釜中，加入145克3- 丁炔基苯酞，加入30-35倍體積比的無水乙醇5000ml，原料重量的3.5%-4%的10%Pd/C催化劑5克，氮氣置換三次后，氫氣充壓至1.5MPa，室溫下攪拌加氫還原3-4小時，得到3- 丁基苯酞的無水乙醇溶液，于50-60°C減壓濃縮掉溶劑，得到3- 丁基苯酞，即芹菜甲素141g。
[0015]本發(fā)明的有益效果在于
(I)本發(fā)明的芹菜甲素的制備方法中，使用的原材料3-溴苯酞，為商業(yè)化產品，丁炔鈉的制備目前已經實現工業(yè)化，兩種原料均易得到。加氫還原操作可以完美延續(xù)中間體純度，得到產物不需過柱純化既可以合格。
[0016](2)本發(fā)明的芹菜甲素的制備方法，總收率達到70%-75%，純度可達到99.5%以上。
【附圖說明】
[0017]圖1為實施例制備的芹菜甲素的高效液相色譜圖。
[0018]圖2為實施例1制備的芹菜甲素的結構確認圖。
【具體實施方式】
[0019]下面結合具體實施例對本發(fā)明作更進一步的說明，以便本領域的技術人員更了解本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
[0020](1)、3_ 丁炔基苯酞的制備
氮氣保護下，在配有機械攪拌，溫度計和帶有干燥管的四口 500ml燒瓶中，加入四氫呋喃100ml，加入0.12mol 丁炔鈉的10ml四氫呋喃溶液(0.12mol 丁炔鈉溶解于10ml四氫呋喃)，降溫至-40°C，攪拌下滴加21.3克0.1mol的3-溴苯酞的50ml四氫呋喃溶液，控制溫度在-40—35°C滴加，滴加完畢，繼續(xù)攪拌I小時；而后使用飽和食鹽水洗滌反應液，分取有機層，使用元明粉進行干燥；過濾除去干燥劑后，減壓蒸出溶劑四氫呋喃。得到3-丁炔基苯酞油狀物17.8克，HPLC92.7%，使用硅膠柱進行層析純化，得到產物14.7克，HPLC99.8%。收率為79%。
[0021](2)、3_ 丁基苯酞的制備
在IL高壓反應釜中，加入14.5克3-丁炔基苯酞，加入無水乙醇435ml，10%Pd/C催化劑0.5克，氮氣置換三次后，氫氣充壓至1.5MPa。室溫下攪拌加氫還原3小時，得到3-丁基苯酞的無水乙醇溶液，于50-60°C減壓濃縮掉溶劑，得到淺黃色油狀物3- 丁基苯酞，即芹菜甲素 14.0 克，HPLC99.5%.收率為 94.59%。
[0022]實施例2
(1)、3_ 丁炔基苯酞的制備
氮氣保護下，在配有機械攪拌，溫度計和帶有干燥管的四口 500ml燒瓶中，加入四氫呋喃100ml，加入0.12mol 丁炔鈉的10ml四氫呋喃溶液(0.12mol 丁炔鈉溶解于10ml四氫