一種合成3-鹵亞甲基-2,3-二氫苯并呋喃類化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種由金屬催化的2-炔丙氧基苯胺類化合 物的自由基環(huán)化鹵化反應(yīng)，該反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)以2-炔丙氧基苯胺類化合物為原料一步高效 地合成3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物是一類重要的有機(jī)合成中間體，在合成 中具有潛在的應(yīng)用價值。目前已知文獻(xiàn)中關(guān)于合成對3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化 合物的報道僅有一例，使用3-氯炔丙氧基-鄰-碘苯為起始原料，在-78攝氏度的低溫下和 金屬鋰試劑反應(yīng)環(huán)化，以水淬滅反應(yīng)制得。8)1?丄1161'11161：，]\1八1111^(1，^代881811，13.3；[1￥；[，]\1 DurandettiandJ.MaddalunoChem.Eur.J. 2014, 20, 10249 - 10254.此類方法的缺點(diǎn)是起 始原料難制備，步驟繁瑣，反應(yīng)條件苛刻，操作不便。
[0003] 因而發(fā)展一種原料廉價易得、步驟簡單、操作方便、條件溫和、底物適用范圍廣而 且效率高的合成3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物的方法是重點(diǎn)和難點(diǎn)。本發(fā)明 人發(fā)展的以2-炔丙氧基苯胺類化合物為原料，以還原性金屬鹽作為催化劑，合成3-鹵亞甲 基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物的方法彌補(bǔ)了文獻(xiàn)報道的不足，為一種簡便實(shí)用的合成方 法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種有效的合成3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物 的方法。
[0005] 本發(fā)明的方法是一種有效的由2-炔丙氧基苯胺類化合物為起始原料合成3-鹵亞 甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物的方法。
[0006] 本發(fā)明的方法是一種有效的以還原性金屬鹽作為催化劑，由2-炔丙氧基苯胺類 化合物合成3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物的方法。
[0007] 本發(fā)明的方法所合成的3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物分子通式是：


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]
[0009] 本發(fā)明目的是要提供一種高效地合成3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物 的方法。
[0010] 該方法是2-炔丙氧基苯胺類化合物為原料，在鹵代氫和亞硝酸酯的存在下，以還 原性金屬鹽作為催化劑，反應(yīng)3-48小時制得3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物。
[0011] 本發(fā)明的方法所使用的起始原料2-炔丙氧基苯胺類化合物的分子通式是：
所合成的3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物的分子通式是：
[0012] 式中：R\R2任意選自H、CfC16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基；(VQ。的含N、0或S的雜 環(huán)基或者雜芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；1?為(^-(：4的烷基、(^-(：4的 全氟烷基、鹵素或CfC4的烷氧基；X為氯、溴或碘。
[0013] 本發(fā)明的3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物均是以2-炔丙氧基苯胺類化 合物為原料，在亞硝酸酯、鹵代氫和有機(jī)溶劑的存在下，以還原性金屬鹽作為催化劑制得， 可用下式表示：
[0014]
[0015] 所述的2-炔丙氧基苯胺類化合物的結(jié)構(gòu)式為
其中R\R2任意 選自H、C「C16的烷基、C3-C16的環(huán)烷基；C。的含N、0或S的雜環(huán)基或雜芳基、芳基、R取 代的芳基；所述的芳基是苯基或萘基；R為C「C4的烷基、C「C4的全氟烷基、鹵素或C「(：4的 烷氧基。
[0016] 所述的鹵代氫為：氯化氫（溶液或氣體）、溴化氫（溶液或氣體）或碘化氫（溶液 或氣體）；
[0017] 所述的亞硝酸酯類化合物結(jié)構(gòu)式為：〇KaR%R3任意選自H、C i-Cm的烷基、C 3-C16 的環(huán)烷基；CfCi。的含N、0或S的雜環(huán)基或雜芳基、芳基、R取代的芳基；所述的芳基是苯基 或萘基；R為C「C4的烷基、C「C4的全氟烷基、鹵素或C「C4的烷氧基。
[0018] 所述的還原性金屬鹽為：一價銅鹽、二價銅鹽、二價錫鹽、二價鐵鹽、三價鐵鹽或二 價鈷鹽。
[0019] 所述的2-炔丙氧基苯胺類化合物、鹵代氫、亞硝酸酯、還原性金屬鹽的摩爾比為 1:1-5:1-5:0. 01-0. 5。尤其推薦反應(yīng)摩爾比為 1:2. 5:1. 1:0. 1。
[0020] 反應(yīng)溫度推薦為_20°C至120°C，進(jìn)一步推薦反應(yīng)溫度為：0°C至25°C。
[0021] 本發(fā)明中所提到的烷基、烴氧基、?；龋橇硗庹f明，均推薦碳數(shù)為1~18的 基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為1~10的，尤其推薦碳數(shù)為1~5的。本發(fā)明中所提到的環(huán)烷基， 除非另外說明，均指碳數(shù)為3~18的基團(tuán)，進(jìn)一步推薦碳數(shù)為3~10的，尤其推薦碳數(shù)為 3~7的。本發(fā)明中所提到的芳基，除非另外說明，均指苯基、C5~Ci。的含N、0或S的雜環(huán) 基，推薦為苯基。本發(fā)明中提到的雜芳基，推薦C5~Ci。的含N、0和S的雜環(huán)基。
[0022] 本發(fā)明方法中，所述有機(jī)溶劑可以是極性或非極性溶劑。如丙酮、乙腈、苯、四氯 化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲 苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷或二氧六環(huán)等。
[0023] 采用本發(fā)明方法所得產(chǎn)物可以經(jīng)過重結(jié)晶，薄層層析，柱層析或減壓蒸餾等方法 加以分離。如用重結(jié)晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可 為二氯甲烷一正己烷、異丙醇一石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙酯一正己烷或異丙醇一 乙酸乙酯一石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方法，所用的展開劑為非極性溶劑或 者極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為石油醚、異丙醇一石油醚、乙酸乙酯一 石油醚、乙酸乙酯一正己烷或異丙醇一乙酸乙酯一石油醚等混合溶劑，其體積比可以分別 是：極性溶劑：非極性溶劑=1:0. 1 - 500。例如：乙酸乙酯：石油醚=1:0. 1 - 500,異丙 醇：石油醚=1:0. 1 - 500。
[0024] 本發(fā)明提供了一些新的3-鹵亞甲基-2, 3-二氫苯并呋喃類化合救
其 中例如R1為甲基、苯基、氣基、烷氧基；R2為甲基、苯基、對甲基苯基、芐基、烷基；X為氣、漠、 碘。該類化合物可以經(jīng)常規(guī)的金屬偶聯(lián)反應(yīng)將X取代基進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為烷基、芳基或雜芳基， 從而具有廣泛的應(yīng)用。
[0025] 本發(fā)明提供了一種高效的由2-炔丙氧基苯胺類化合物、亞硝酸酯和氫鹵酸作用， 現(xiàn)場生成的重氮鹽，再以還原性金屬鹽作為催化劑，高效率一步合成3-鹵亞甲基-2, 3-二 氫苯并呋喃類化合物的方法。與現(xiàn)有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的2-炔丙氧 基苯胺類化合物，反應(yīng)條件溫和，原料廉價易得，操作簡便，從而有利于藥物或者藥物中間 體的生產(chǎn)和處理。且反應(yīng)的產(chǎn)率較好。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 通過下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0027]
[0028] 在氬氣保護(hù)下，冰浴條件下，向一干燥反應(yīng)管中依次加入2-炔丙氧基苯胺類化合 物（0. 5mmol)，丙酮（3.OmL)，濃鹽酸（0. 12mL)，攪拌5分鐘后，向體系中加叔丁基亞硝酸酯 (0. 08mL)，反應(yīng)體系冰浴下攪拌15min后加入醋酸亞銅（0.lmmol)，補(bǔ)加丙酮2.OmL，于冰浴 或室溫下繼續(xù)反應(yīng)l_3h結(jié)束，停止攪拌，減壓除去溶劑，柱層析，淋洗劑：乙酸乙酯和石油 醚，收集組分，得相應(yīng)產(chǎn)物A。
[0029] A1:
[0030]
[0031] 石油醚淋洗；無色油狀物，順式：反式=2:1，總產(chǎn)率：88% ;
[0032] 順式-Al:1!!匪R(400MHz，CDC13)S7. 32(d，J= 7. 6Hz，1H)，7. 21 (t，J= 7. 8Hz, 1H), 6. 93-6. 84(m, 2H), 6. 37(t,J= 2. 8Hz, 1H), 5. 15 (d,J= 2. 8Hz, 2H)；13C NMR(101MHz,CDC13)S163. 8, 139. 2, 130. 7, 123. 5, 121. 0, 120. 6, 110. 9, 105. 7, 74. 3 ;IR(薄 膜）：vnax(cm 3 = 3060, 1649, 1500, 1460, 1230, 1089, 805, 744;HRMS(El)calcdfor(M+)C 9H7C10:166. 0190,Found: 166. 0188.
[0033] 反式-Al:1!!NMR(400MHz，CDC13)S8. 05(d，J= 8. 0Hz，1H)，7. 31-7. 27(m，1H)，6. 9 5 (t,J= 7. 6Hz, 1H), 6. 87 (d,J= 8. 0Hz, 1H), 6. 02 (s, 1H), 5. 10 (d,J= 2. 8Hz, 2H).
[0034] A2:
[0035]
[0036] 石油醚淋洗；無色油狀物，順式：反式=1. 8:1,總產(chǎn)率：84% ;
[0037] 順式-A2:4NMR(400MHz,CDC13)S6.98 (dd，J= 7.8,2.8Hz, 1H), 6.91 (td，J =8. 8, 2. 8Hz, 1H), 6. 79(dd,J= 8. 8, 4. 0Hz, 1H), 6. 36 (t,J= 3. 2Hz, 1H), 5. 17 (d,J= 3.2Hz，2H);13CNMR(101MHz，CDCl3)Sl59.9(d，J= 1.4Hz)，158.8，156.4，138.9(d，J= 3.2Hz)，124.3(d，J= 9. 4Hz)，117.4 (d，J= 24.9Hz)，111.4 (d，J= 8. 6Hz)，107.0 (dd，J =13. 2, 12. 1Hz)，74. 9;19FNMR(376MHz，None)S-123. 1;IR(薄膜）：vnax(cm 3 = 3061 ,1642, 1502, 1460, 1230, 1211, 1089,745；HRMS(El)calcdfor(M+)C9H6C1F0:184. 0084,Fou nd: 184. 0087.
[0038] 反式-A2:iHNMR(400MHz,CDC13)S7. 74(dd,J= 8. 6, 2. 6Hz, 1H), 6. 96(td,J =8. 8, 2. 6Hz, 1H), 6. 78(dd,J= 8. 8, 4. 1Hz, 1H), 6. 05 (t,J= 2. 4Hz, 1H), 5. 12 (d,J =2. 8Hz, 2H)；13CNMR(101MHz,CDC13) 8 160. 5 (d,J= 1. 3Hz) , 157. 2 (d,J= 237. 3Hz)，136. 5 (d,J= 3. 2Hz)，124. 9 (d,J= 9. 9Hz)，117. 8 (d,J= 24. 9Hz)，112. 2 (d,J =26.3Hz)，110.6 (d，J= 8. 5Hz)，107.2 (d，J= 1.1Hz)，74.9;19FNMR(376MHz，None) S-123. 1;IR(薄膜）：vnax(cm 丨）=3061，1502, 1460, 1230, 1211，1089, 980, 745;HRMS(El) calcdfor(M+)C9H6C1F0:184. 0091，F(xiàn)ound: 184. 0090.
[0039] A3:
[0040]
[0041] 石油醚淋洗；無色油狀物，順式：反式=2:1，總產(chǎn)率：87% ;
[0042] 順式-A3:iHNMR(400MHz，CDC13)S7. 25(d，J= 2. 0Hz，1H)，7. 15(dd，J= 8. 8， 2. 4Hz, 1H), 6. 79 (d,J=8. 8Hz, 1H), 6. 37(t,J=3. 6Hz, 1H), 5. 16 (d,J=3. 6Hz, 2H)；13C NMR(101MHz,CDC13)S162. 4, 138. 2, 130. 5, 126. 1，125. 0, 120. 5, 111. 9, 107. 2, 74. 9 ;IR(