一種2位芳基取代苯并呋喃環(huán)3位氟代的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及氟有機化合物技術領域，具體涉及一種2位芳基取代苯并呋喃環(huán)3位氟代的方法。本發(fā)明以1-氯甲基-4-氟二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷雙四氟硼酸鹽（Selectfluor）為氟化試劑，在乙腈和親核試劑水形成的混合溶劑中將苯并呋喃類化合物高效地轉化為相應的3-氟-2-醇-2，3-二氫苯并呋喃， 3-氟-2-醇-2，3-二氫苯并呋喃類化合物以吡啶和二氯亞砜做為脫水劑，能高效地轉化為3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃類化合物。本發(fā)明反應條件溫和，極易操作，且具有良好的化學選擇性和官能團兼容性，是有效的2位芳基取代的苯并呋喃環(huán)3位氟代的合成方法。
【專利說明】
一種2位芳基取代苯并呋喃環(huán)3位氟代的方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及氟有機化合物技術領域，具體涉及一種2位芳基取代苯并呋喃環(huán)3位 氟代的方法。
【背景技術】
[0002] 研究報道了雜環(huán)結構在藥物的生物活性方面做出了巨大貢獻，苯并呋喃環(huán)作為雜 環(huán)結構的一大類，無論是從天然產物中分離得到還是化學合成得到，都表現(xiàn)出很好的藥理 活性，特別是2位芳基取代的苯并呋喃環(huán)，具有多種藥物活性，如抑制膽堿酯酶活性，抑制 β淀粉樣蛋白聚集，Α β導致的神經(jīng)毒性，抗腫瘤，抗菌，抗氧化劑和抗HIV的生物活性。
[0003] 研究顯示，在有機化合物中引入氟原子可以改變分子的物理、化學和生物性質，因 此含氟的有機化合物在醫(yī)藥、農藥以及材料等領域有著非常重要的用途.由于氟原子的電 負性，大小，親水/親脂性，和其他原子的靜電相互作用可以顯著影響所在分子的化學反應 性從而發(fā)揮獨特的藥理活性，但是2位芳基取代的苯并呋喃環(huán)3位碳上的氫原子通常在體 內容易被代謝，從而降低藥效的發(fā)揮以及引起一些毒副反應，因此在此位置引入F，將會阻 止藥物代謝，從而提高藥物的藥物代謝動力學方面的性質以及提高藥物的生物活性。
[0004] 苯并呋喃3位含氟的化合物合成方法研究甚少，已有的文獻報道如通過F和Br交 換，通過DAST來得到雙氟取代的產物，或者由醇轉化為氟，或者通過金屬定位，再由氟化試 劑引入氟等方法，但實踐證實，所述的方法其產率都很低，反應條件也較苛刻，并且不具有 通適性，其有機合成應用價值至今尚未能體現(xiàn)出來。
[0005] 鑒于此，本申請的發(fā)明人擬提供新的易操作，且有效的2位芳基取代的苯并呋喃 環(huán)3位氟代方法。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術存在的缺陷，提供一種新的2位芳基取代苯并呋喃 環(huán)3位氟代的合成方法。
[0007] 本發(fā)明中，以1-氯甲基-4-氟二氮雜雙環(huán)[2,2,2]辛烷雙四氟硼酸鹽 (Selectfluor)為氟化試劑，在乙腈和親核試劑如甲醇，乙醇，水等混合溶劑中將苯并呋喃 類化合物1?效地轉化為相應的3-氟-2-甲氧基-2, 3-二氫苯并呋喃，3-氟-2-乙氧基-2， 3-二氫苯并呋喃，3-氟_2_醇-2, 3-二氫苯并呋喃，而3-氟_2_醇-2, 3-二氫苯并呋喃類 化合物以吡啶和二氯亞砜做為脫水劑，能高效地轉化為3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃 類化合物。本發(fā)明方法反應條件溫和，極易操作，且具有良好的化學選擇性和官能團兼容 性，是一種有效的2位芳基取代的苯并呋喃環(huán)3位氟代的合成方法。
[0008] 本發(fā)明方法中按下述反應式進行：
其中，2位芳基取代的苯并呋喃環(huán)指各種不含或含不同官能團的2位芳基取代苯并呋 喃環(huán)類化合物； 所述的R包含但不限于氟、氯、溴、碘等鹵素，C1~C100烴基，優(yōu)選C1~C20烴基，如甲基、 乙基等，C1~C20烷氧基，C2~C10酯基，酰胺基，氰基，C5~C7的環(huán)烷基，R的取代位置包含4 位,5位，6位，7位等不同取代； 本發(fā)明的實施例中，以2位芳基取代苯并呋喃類化合物為原料，在乙腈和水的混 合溶劑中，在氟化試劑的作用下，生成3-氟-2-醇-2,3-二氫苯并呋喃類化合物， 3-氟_2_醇-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物以批陡和二氯亞諷做為脫水劑，商效地轉化為3 位氟代2位芳基取代的苯并呋喃類化合物； 其中，2位芳基取代苯并呋喃類化合物具有如下的結構式： )部 叫：
7 所述的3位氟代2位芳基取代的苯并呋喃類化合物具有如下結構式：
本發(fā)明中，所采用的溶劑（Solvent)選自乙腈，水/乙腈，甲醇/乙腈，乙醇/乙腈， 水/丙酮，水/二氯甲烷等； 本發(fā)明中，氟化試劑（Fluorinating agent)選自Selectfluor或其六氟磷酸鹽類似 物.
本發(fā)明中，2位的芳基包括鄰位、對位、間位單取代或者雙取代或者三取代不同官能團 取代的苯環(huán)，包含但不限于氟、氯、溴、碘等鹵素，C1~C100烴基，優(yōu)選C1~C20烴基，如甲基、 乙基等，C1~C20烷氧基，C2~C10酯基，酰胺基，氰基，C5~C7的環(huán)烷基；所述的2位的芳基包 括而噻吩環(huán)，呋喃環(huán)，吡啶環(huán)，萘等不同結構的芳香環(huán)。
[0009] 本發(fā)明中，所述的2位芳基取代苯并呋喃環(huán)類化合物與氟化試劑的摩爾比為：1 : 1~1〇 ;優(yōu)選為 1 :1. 1 ; 反應溶劑是水與有機溶劑組成的混合溶劑，如水-丙酮，水-乙腈，水-二氯甲烷等，優(yōu) 選為水-乙腈=1 :20 (體積比）； 氟化試劑為electfluor或其六氟磷酸鹽類似物； 本發(fā)明中，反應一般在零度到35攝氏度進行，反應時間0. 5~24小時，優(yōu)選反應溫度為 25攝氏度，反應時間為1~2小時； 本發(fā)明中，脫水劑選自甲苯磺酸，硫酸，鹽酸，三溴化硼等酸，或是吡啶（不限于吡啶 還包括1，5-二氮雜雙環(huán)壬-5-烯（DBN)，1，8-二氮雜雙環(huán)十一 -7-烯（DBU)、4_二甲氨基 吡啶（DMAP)等不同的有機堿）和二氯亞砜形成的脫水劑，優(yōu)選的脫水劑是相對于原料的10 當量的吡啶和1. 5當量的氯化亞砜，脫水的反應體系可以是無水二氯甲烷，無水甲苯，無水 四氫呋喃等中進行，優(yōu)選在無水二氯甲烷中進行。
[0010] 本發(fā)明的典型的反應例為： 如表1所示，以乙腈和水為混合溶劑，以Selectfluor為氟化試劑，在得到 3-氟-2-醇-2, 3-二氫苯并呋喃類化合物后，在干燥的二氯甲烷中，相對于原料的10當量 的吡啶和1. 5當量的氯化亞砜作為脫水劑得到3位氟代苯并呋喃化合物的反應：其中，苯并 呋喃類化合物在Selectfluor的作用下，生成不穩(wěn)定的氧卩翁正離子，在親核試劑如水的作 用下，得到中間體3,隨之失去一個質子從而得到目標化合物。
[0011] 表 1

【具體實施方式】
[0012] 通過下述實施例將有助于理解本發(fā)明，但是不能限制本發(fā)明的內容。
[0013] 實施例1 合成3-氟-2- (4-甲氧基苯基）苯并呋喃（2a) 2- (4-甲氧基苯基）苯并呋喃（la, 112毫克，0.5毫摩爾）溶解在MeCN (8. OmL)中， 加入SelectFluor (195暈克，0· 55 _摩爾，1. 1當量)，在室溫下(約25 °C)，加入水（0· 4 _ 升)溶液中，然后將形成的混合物室溫攪拌1小時，通過TLC監(jiān)測（PE :EA =10 :1 )，一旦反應 完成，EA (30毫升）中的溶液，并用水，鹽水洗滌并干燥（Na2S04)，減壓情況下除去溶劑，殘 余物中直接用于下一步驟；殘余物溶解在干燥的二氯甲烷（5mL)，在0°C滴加吡啶（0.41毫 升，5毫摩爾，10當量)，然后在該溫度下再滴加亞硫酰氯（0.75毫摩爾，1.5當量，0.055 毫升)溶液，然后將反應混合物在室溫下攪拌，通過TLC監(jiān)測，過夜，反應完成，再加入DCM (10毫升）溶液，用水，鹽水洗滌并干燥（Na2S04)，在減壓蒸去溶劑，得到粗產物；將粗產物 通過硅膠柱過柱（PE :EA =100 :1至10 :1)，得純的目標產物，白色固體（熔點：61-63°〇,產 率 75%。4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7. 87-7. 83 (m，2H)，7. 58 (dd，』=7· 2 Ηζ，/2=2· 0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 3.87 (s, 3H)ppm;13CNMR(100MHz，CDCl3)in59.55 (d，^L9Hz)，150.87 (d，^9.4Hz)， 143.49 (d, ^253.3 Hz), 138.33 (d, ^20.6 Hz), 126.30 (d, ^5.8 Hz), 124.81, 123.11, 121.50 (d, ^5. 3 Hz), 120.88, 117.26 (d, ^7.4 Hz), 114.33, 111.60, 55.34 ppm;19FNMR(376 MHz，CDCl3)S-172.87(d，^5.64Hz);IR:(KBr)vnax 2961， 1608，1450，1310，1258，1028，752 cm ^MS (El) m/z (%): 242 (M+, 100). HRMS 計 算值（calcd for) C15HnF02 : 242 . 0 7 43;實測值（found): 242.0744。
[0014] 實施例2 合成3-氟-2- (2-甲氧基苯基）苯并呋喃（2b) 方法同2a的合成，得無色的油狀液體，產率71%。蟲NMR (400 MHz,⑶Cl3) J 7. 70-7. 68 (m, 1H), 7. 63 (d, J=7. 2 Hz, 1H), 7. 49 (d, ^8. 0 Hz, 1H), 7. 44-7. 39 (m, 2H), 7. 36-7. 28 (m, 2H), 7. 10 (t, J=7. 2 Hz, 1H), 7.03 (d, ^8.0 Hz, 1H), 3.87(s，3H)ppm;13CNMR(100MHz，CDCl3)i? 156.75，15L75(d，^8.8Hz)， 144.22 (d, ^255.1 Hz), 136.29 (d, ^24.1 Hz), 130.44, 129.45 (d, J=2. 3 Hz), 124.99, 122.88, 120.69 (d, ^20. 1 Hz), 120.68, 117.76 (d, ^4.4 Hz), 117.68 (d, 方3.0 Hz), 111.74，111.57，55.81 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -166.06 ppm; IR : (KBr) vnax 2971, 1599, 1495, 1392, 1258, 1026, 744 cm1; MS (El) m/z (%) : 242 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C 15HnF02 : 242 . 0 7 43;實測值（found) : 242. 0741。
[0015] 實施例3 合成3-氟-2- (3-甲氧基苯基）苯并呋喃（2c) 方法同 2a，得白色固體(熔點：59-61°C)，產率 62%。4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.61 (d, J=7. 2 Hz, 1H), 7. 53 (d, ^8. 0 Hz, 1H), 7. 49-7. 45 (m, 2H), 7. 40 (t, ^8. 0 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.90 (s, 3H) ppm;13CNMR (100 MHz, CDC13) J 159.90，151.11 (d,夕9. 3 Hz), 144.74 (d,夕256. 2 Hz), 137.98 (d, ^20.0 Hz), 129.90, 129.84, 125.47, 123.23, 120.63 (d, ^19.3 Hz), 117.66, 117.37 (d, #6. 2 Hz), 114.27，111.80，109.79, 55. 34 ppm. 19FNMR (376 MHz, CDC13) δ -169.48 (d, ^1.88 Hz) IR : (KBr) v nax3066, 1643, 1456, 1345, 1291, 1048, 750 cm 1; MS (El) m/z (%) : 242 (M+, 100) · HRMS計算值（calcd for) C15HnF02 : 242 . 0 7 43; 實測值（found) : 242. 0748。
[0016] 實施例4 合成3-氟-2-苯基苯并呋喃（2d) 方法同 2a，得白色固體(熔點：47-48°〇,產率 70%。4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.93 (d, J=-1.2 Hz, 2H), 7.62 (d, ^7.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H)ppm;13CNMR(100MHz，CDCl3)i?15L15(d，^9.3Hz)，144.62 (d，^255.8 Hz), 138.11 (d, ^10.2 Hz), 128.79, 128.69 (d, ^5.3 Hz), 128.16 (d, J=l.l Hz), 125.39, 124.75 (d, ^5. 7 Hz), 123.21, 120.66 (d, ^19. 3 Hz), 117.63 (d, ^2.1Hz)，111.77ppm;19FNMR(376 MHz，CDCl3)S-170.17(d，^L88Hz);IR:(KBr) vnax2950, 1632, 1449, 1312, 1257, 1073, 744 cm1; MS (El) m/z (%) : 212 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C14H9F0: 212.0637;實測值（found): 212.0633。
[0017] 實施例5 合成3-氟-2-(對甲苯基）苯并呋喃（2e) 方法同2a，得白色固體(熔點：61-63°C)。產率69%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) J 7.81 (d,夕8.4 Hz, 2H), 7.6-7.59 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H) ppm;13CNMR(100MHz，CDCl3)i? 150.98 (d，^9.4Hz)，144.12(d，^254.6 Hz)， 138.39 (d, ^20.4 Hz), 138.21, 129.49, 125.90 (d, ^5. 3 Hz), 125.09, 124.69 (d, ^5.6 Hz), 123.12, 120.77 (d, ^22. 3 Hz), 117.44, 111.70, 21.42 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -171. 19 (d, #2. 26 Hz); IR:(KBr)vnax 2950，1632,1512, 1450， 1257，817，740 cm1; MS (El) m/z (%): 226 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C15HnF0: 226.0794;實測值（found): 226.0789。
[0018] 實施例6 合成3-氟-2- (4-氟苯基）苯并呋喃（2f) 方法同2a，得白色固體(熔點：81-83°C)，產率58%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) J 8.19-8.14 (m, 2H), 7.56 (d, J=-1.2 Hz, 1H), 7. 50 (d, ^7.6 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 162.98 (d,方248. 7 Hz), 153.09, 149.51, 129.48, 128.75 (d, /=8.2 Hz), 125.79 (d, ^3.3 Hz), 125.64, 123.56, 119.89, 115.74 (d, /=21.7 Hz), 111.25, 93. 53(d, /=1.5 Hz) ppm. 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -110.97-111.04(m), -170.94 ppm; IR :(KBr)vnax 2923, 1604,1503, 1451, 1234, 1072, 831, 737 cm1; MS (El) m/z (%) : 230 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C14HsF20: 230.0543;實測值（found): 230.0546。
[0019] 實施例7 合成2- (4-溴苯基）-3-氟苯并呋喃（2g) 方法同 2a，得白色固體(熔點：82-84°C)，產率 51%。4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.77 (d, ^8. 4 Hz, 2H), 7. 64-7. 60 (m, ^8. 8 Hz, 3H), 7. 47-7. 45 (m, 1H), 7. 38-7. 28 (m，2H)ppm;13CNMR(100MHz，CDCl3)i?15L22(d，^9.2Hz)，144.90 (d，^256.8 Hz), 137.18 (d, ^20.1 Hz), 132.00, 131.87, 127.62, 126.15 (d, ^6.0 Hz), 125.76, 123.40, 122.10, 117.77，111. 84 ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -168.92 (d, ^2.26) ppm;IR :(KBr)vnax 3016, 1631, 1490, 1389, 1074, 821, 738 cm1; MS (El) m/z (%): 290 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C14HsBrF0: 289.9747;實測值 (found): 289.9749。
[0020] 實施例8 合成3-氟-2- (4-(三氟甲基）苯基）苯并呋喃（2H) 方法同 2a，得白色固體(熔點：69-71°〇,產率 61%。4 NMR (400 MHz, CDC13) J 8.01 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, ^8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, ^8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.32 (t,方8.0 Hz, 1H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDC13) i? 151.53 (d, ^9.3 Hz), 145.84 (d, ^258.9 Hz), 136.67 (d, ^20.1 Hz), 131.94, 126.30, 125.83 (d, ^21.4 Hz), 125.78, 124.72, 123.56, 120.26 (d, ^19 Hz), 118. 06，111. 99 ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -62.681,-167.06 (d, ^1.50) ppm;IR : (KBr) vnax2960, 1632, 1451, 1395, 1210, 1170, 837, 746 cm1; MS (El) m/ z (%): 280 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for)C15HsF40 : 280 . 0511;實測值（found): 280.0510。
[0021] 實施例9 合成3-氟-2-(間甲苯基）苯并呋喃（2i) 方法同2a，得白色固體(熔點：31-33°C)，產率71%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) J 7.73 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7.61(d, ^8.4 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.17 (d,方7.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDC13) J 151.11 (d, ^9. 3 Hz), 144.53 (d, ^255. 5 Hz), 138.47, 138.29 (d, ^20. 2 Hz), 129.04, 128.71, 128.59 (d, ^5. 2 Hz), 125.31, 125.25, 123.17, 122.01, 120.71 (d,方 19. 3 Hz), 117.60，111.74，21.55 ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -170.32 (d, ^1.13) ppm;IR : (KBr) vnax2960, 1632, 1451, 1262, 1140, 867, 740 cm1; MS (El) m/z (%): 226 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C15HsF40: 226.0794;實測值 (found): 226.0789。
[0022] 實施例10 合成5-氯-3-氟-2-(間甲苯基）苯并呋喃（27) 方法同 2a，得白色固體(熔點：71-73°〇,產率 52%。4 NMR (400 MHz, CDC13) J 7.70 (d, J=7. 6 Hz, 2H), 7. 57 (d, J=2. 0 Hz, 1H), 7. 39-7. 35 (m, 2H), 7. 29-7. 26 (m, 2H), 7.19 (d,方8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 149.40 (d, ^8.8 Hz), 143.56 (d, ^256.2 Hz), 139.90 (d, ^19.7 Hz), 138.571, 129.50, 128.98, 128.77, 128.08 (d, ^5.1 Hz), 125.53, 125.41 (d, ^5.6 Hz), 122.12, 121.88 (d,方 18.9 Hz), 117.20，112.86，21.53 ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -169.86 (d，方 1.88) ppm; IR : (KBr) vnax 2923，1629，1458，1260，1088，862，740 cm ^MS (El) m/z (%): 260 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C15H10C1F0: 260.0404; 實測值（found) : 226. 0400。
[0023] 實施例11 合成3, 5-氟-2- (4-甲氧基苯基）苯并呋喃（2K) 方法同2a，得白色固體(熔點：69-70°〇。產率68%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) i? 7.84-7. 81 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H)，3.87 (s，3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5159.82，159.30 (d，方238. 2 Hz), 147.04, 143.24 (d, ^253.1 Hz), 140.30 (d, ^20.1 Hz), 127.92, 126.42 (d, ^5.5 Hz), 121.14, 114.38, 114.17, 112.62 (d, ^12.4 Hz), 112.45 (d, ^6.8 Hz), 103.18, 102.91, 55. 35ppm; 19F NMR (376 MHz, CDC13) δ-119. 73-119. 79, -169.86 (d,方2. 26) ppm; IR :(KBr)vnax 2942，1622,1513，1261，1033，830，793 cm1; MS (El) m/z (%) : 260 (M+, 100) · HRMS計算值（calcd for) C15H10F202 : 260. 0649;實測值 (found): 260.0652。
[0024] 實施例12 合成3-氟-2- (4-甲氧基苯基）-5-甲基苯并呋喃（21) 方法同2a，得白色固體(熔點：90-92°〇。產率70%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) i? 7.85-7.81 (m, 2H), 7. 35 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 159.42, 149.38 (d, ^9.5 Hz), 143.35 (d, ^253.2 Hz), 138.37 (d, ^20.7 Hz), 132.70, 126.22, 126.16 (d, ^1.8 Hz), 121.68 (d, ^5. 2 Hz), 120.86 (d, ^19.0 Hz), 116.96 (d, 3.0 Hz), 114.29, 111.14, 55.34, 21.32 ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -172.86 (d,方2. 26) ppm; IR :(KBr)vnax 2923，1633,1513，1450，1250， 1024，831，801cm1; MS (El) m/z (%): 256 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C16H13F02 : 2 56 . 09 00;實測值（found): 256.0904。
[0025] 實施例13 合成甲基-3_氟-2- (4-甲氧基苯基）苯并呋喃-5-羧酸乙酯（2m) 方法同2a，得白色固體(熔點：117-119°C)。產率52%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) i? 8.30 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.83 (d, ^8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, ^6.4 Hz, 1H), 7.02 (d, ^8.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDC13)J 166.83，159.90，153.17 (d,方8.8 Hz), 143.24 (d,方254.6 Hz), 139.89 (d, ^20. 5 Hz), 126.47, 126.41, 125.58, 121.05, 120.85, 119.77, 114.39, 111.54，55.35，52. 23ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -172.29 (d, #1.88) ppm; IR :(KBr) v nax2953, 1716, 1610, 1513, 1431, 1258, 1026, 827, 764 cm1; MS (El) m/z (%) : 300 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C 17H13F04 : 300 . 0 791;實測值（found): 300.0793〇
[0026] 實施例14 合成3-氟-2-(噻吩_2_基）苯并呋喃（2n) 方法同 2a，得白色固體(熔點：62-64°C)。產率 78%。蟲 NMR (400 MHz, CDC13) J 7. 59 (d, J=-1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, ^2.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13) J 151.13 (d,方8.9 Hz), 142.98 (d, J=255.9 Hz), 135.36 (d, ^24.1 Hz), 129.96 (d, J=7.5 Hz), 127.83, 125.88 (d, ^4. 2 Hz), 125.34, 124.58 (d, ^5. 1 Hz), 123.43, 120.27 (d, ^18.3 Hz), 117.46 (d,方3.1 Hz), 111.77ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -170.57 (d, ^1.88) ppm;IR :(KBr)vnax 3025, 1634 , 1451, 1203, 850, 831, 745, 694 cm1; MS (El) m/z (%) :218 (M+, 100). HRMS 計算值（calcd for) C12H7F0S: 218.0202;實測值 (found): 218.0200。
[0027] 實施例15 合成甲基-4- (3-氟苯基-2-基）苯甲酸甲酯（2ο) 方法同2a，得白色固體(熔點：112-113°C)。產率43%。蟲NMR (400 MHz, CDC13) i? 8. 14 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7.97 (d, ^8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, ^8.0 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13)J 166.64， 151.57 (d, ^9.4 Hz), 145.91 (d, ^259.4 Hz), 137.12 (d, ^19.9 Hz), 130.10, 129.90, 126.26, 125.86, 124.37 (d, ^6. 1 Hz), 123.508, 119.27, 118.03, 111.97, 52. 21ppm;19F NMR (376 MHz, CDC13) δ -166.47 (d, ^1.88) ppm; IR : (KBr) vnax 2953, 1728, 1608, 1437, 1279, 1108, 859, 757 cm1; MS (El) m/z (%):270 (M+, 100). HRMS計算值（calcd for) C16HnF03 : 2 70 . 06 9 2;實測值（found): 270.0697。
【主權項】
1. 一種2位芳基取代苯并巧喃環(huán)3位氣代的方法，其特征是，w 2位芳基取代 苯并巧喃類化合物為原料，在己臘和水的混合溶劑中，在氣化試劑的作用下，生成 3-氣-2-醇-2, 3-二氨苯并巧喃類化合物，3-氣-2-醇-2, 3-二氨苯并巧喃類化合物W 化巧和二氯亞諷做為脫水劑，轉化為3位氣代2位芳基取代的苯并巧喃類化合物； 其中，2位芳基取代苯并巧喃類化合物具有如下的結構式：所述的2位芳基取代苯并巧喃類化合物與氣化試劑的摩爾比為1 ;1~1 ; 10， 所述的氣化試劑選自Selectfluor或其六氣磯酸鹽類似物， Selectfluor:所述的溶劑是水與有機溶劑組成的混合溶劑，所述的反應溫度是零攝氏度到35攝氏 度，所述的脫水劑，選自對甲苯礙酸，硫酸，鹽酸，Η漠化測，或化巧與二氯亞諷形成的 脫水劑。2. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的化巧還包括1,5-二氮雜雙環(huán) 壬-5-帰（08於，1，8-二氮雜雙環(huán)^-一 -7-帰（D腳)、4-二甲氨基化巧（DMAP)有機堿。3. 如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反應中，在無水二氯甲焼，無水甲苯 或無水四氨巧喃脫水的反應體系中進行。4. 如權利要求1所述的方法，其特征是，所述的2位芳基取代苯并巧喃類化合物與氣化 試劑的摩爾比為1 ;1. 1~1. 5。5. 如權利要求1所述的方法，其特征是，所述的有機溶劑是己臘、丙麗或二氯甲焼。6. 如權利要求1所述的方法，其特征是，所述的反應溫度是25攝氏度。7. 如權利要求1所述的方法，其特征是，所述的脫水劑是相對于原料的10當量的化巧 和1. 5當量的氯化亞諷組成的脫水劑，脫水的反應體系是無水二氯甲焼。
【文檔編號】C07D409/04GK105837539SQ201510019861
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月15日
【發(fā)明人】孫遜, 王明亮, 劉希希, 周昕宇
【申請人】復旦大學