用于藥物活性試劑的原位釋放的滯留裝置和系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明包括胃滯留裝置和系統(tǒng)，其包括具有至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件和具有至少一種活性試劑的劑型元件，其中所述裝置和系統(tǒng)(及其套件)用在原位釋放和輸送所述至少一種活性試劑的方法中。
【專利說(shuō)明】
用于藥物活性試劑的原位釋放的滯留裝置和系統(tǒng)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于活性試劑的原位釋放的胃滯留裝置和系統(tǒng)。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 作為背景被認(rèn)為與當(dāng)前公開的主題相關(guān)的參考文獻(xiàn)列出如下：
[0003] EP1124534設(shè)及一種用于延遲口服藥物劑型通過(guò)幽口的裝置，其包括當(dāng)與胃液接 觸時(shí)膨脹的部件和可透液體、但是不可透氣體的聚合物涂層。
[0004] US3901232設(shè)及一種用于W劑量單位設(shè)計(jì)速度受控和連續(xù)給藥的藥物輸送裝置， 其包括附連到可塌縮球囊的容納藥物輸送裝置的生物可蝕解中空容器。
[0005] US4055178設(shè)及一種包括包封在多微孔隔室中的藥物儲(chǔ)存器的系統(tǒng)，所述隔室具 有在頂和底表面上的孔隙。儲(chǔ)存器隔室的周邊壁完全密封W防止未溶解藥物與胃壁的任何 接觸。
[0006] 本文中的W上參考文獻(xiàn)的確認(rèn)不被推斷為表示運(yùn)些文獻(xiàn)W任何方式與當(dāng)前公開 的主題的可專利性相關(guān)。
【背景技術(shù)】
[0007]
[000引由于易于給藥、患者順應(yīng)性和制劑的靈活性，藥物的口服輸送是最優(yōu)選的途徑。從 立即釋放(IR)到緩慢釋放(SR)，口服劑型確實(shí)在過(guò)去幾十年中取得了進(jìn)展。
[0009] 藥物吸收常常不令人滿意并且在個(gè)體之間差異很大。其原因?qū)嵸|(zhì)上是生理的并且 通常受到藥物的胃-腸(GI)通過(guò)、尤其是其胃停留時(shí)間(GRT)影響，胃停留時(shí)間似乎是總通 過(guò)時(shí)間可變性的主要原因之一。
[0010] 最近已做出各種嘗試開發(fā)胃滯留輸送系統(tǒng)W便解決對(duì)保留在胃中持續(xù)延長(zhǎng)的和 可預(yù)測(cè)的時(shí)期的新劑型的增加興趣。運(yùn)樣的系統(tǒng)(例如)是在胃液中的浮動(dòng)藥物輸送系統(tǒng)。
[0011] 胃在解剖學(xué)上分為3個(gè)區(qū)域：胃底、胃體和胃竇（幽口）。由胃底和胃體形成的近側(cè) 部分用作未消化材料的儲(chǔ)存器，而胃竇是用于混合運(yùn)動(dòng)的主要部位并且用作通過(guò)推進(jìn)動(dòng)作 進(jìn)行胃排空的累。因此，胃滯留裝置應(yīng)當(dāng)能夠承受由胃中的蠕動(dòng)波導(dǎo)致的力并且必須抵抗 胃排空機(jī)制。運(yùn)些特征由胃滯留裝置的尺寸、形狀和材料的結(jié)構(gòu)獲得。
[0012] 胃滯留系統(tǒng)設(shè)計(jì)成保留在胃區(qū)域中持續(xù)若干小時(shí)。因此，它顯著延長(zhǎng)藥物的胃停 留時(shí)間。延長(zhǎng)的胃滯留通過(guò)改善生物利用度而改進(jìn)藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，減少藥物浪費(fèi)，并且 因此減小副作用和增加在吸收抑環(huán)境中較少溶解的藥物的溶解性。它主要是有利于在胃和 近端小腸中具有窄吸收窗口的藥物。
[0013] 改善的生物利用度預(yù)期用于當(dāng)在GI道中釋放時(shí)容易吸收的藥物;理想地，可W通 過(guò)從胃緩慢釋放而輸送運(yùn)些藥物。因此，設(shè)計(jì)用于更長(zhǎng)胃滯留的系統(tǒng)（胃滯留藥物輸送系 統(tǒng);GRDDS)將延長(zhǎng)藥物吸收在GI道中（主要在小腸的上部分-對(duì)于許多口服藥物最優(yōu)選的吸 收部位中）發(fā)生的時(shí)間。
[0014] 某些類型的藥物和必需營(yíng)養(yǎng)素可W受益于使用G畑DS，包括W下的那些:在胃中局 部地作用，主要在胃中吸收，在堿性抑下難溶，具有窄吸收窗口，從GI道快速地吸收，刺激小 腸的粘膜，每天給藥兩次或更多次。
[0015] 在過(guò)去的二十年中，許多口服輸送系統(tǒng)已被開發(fā)用作藥物儲(chǔ)存器，活性物質(zhì)可W 在限定時(shí)期W預(yù)定和受控速度從所述藥物儲(chǔ)存器釋放;運(yùn)些系統(tǒng)稱為緩慢釋放(SR)藥物。 然而，即使出色的藥物釋放曲線，也很可能由于在胃中的藥物的GRT不足而不能實(shí)現(xiàn)祀點(diǎn)處 的活性成分的完全吸收。
[0016] 在本發(fā)明中描述的胃裝置允許上部GI道中的藥物吸收，最小化通過(guò)下部GI道的藥 物的量。因此它用作GRDDS，提供:更大的療效，增加的治療耐受性，減小的副作用和定量給 藥的便利性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 當(dāng)提及"胃滯留元件"時(shí)，應(yīng)當(dāng)將其理解為包括將胃滯留性質(zhì)提供給本發(fā)明的系統(tǒng) 的元件，即，它將本發(fā)明的系統(tǒng)保留在胃中持續(xù)超過(guò)健康人類患者的典型胃排空時(shí)間的時(shí) 期(本發(fā)明的系統(tǒng)在胃中的停留時(shí)間自去除來(lái)自胃的消化元素的典型胃排空時(shí)間延長(zhǎng)）。
[0018] 當(dāng)提及"生物可降解層"、"生物可降解膜"或"生物可降解多層"時(shí)，應(yīng)當(dāng)將其理解 為表示當(dāng)暴露于生物環(huán)境時(shí)所述膜/層被降解或膜/層的性質(zhì)退化(即，在生物系統(tǒng)中，或在 模擬運(yùn)樣的生物系統(tǒng)(如被治療個(gè)體的胃道)的條件的類似體外環(huán)境中）。
[0019] 當(dāng)提及"外部膜"時(shí)，應(yīng)當(dāng)將其理解為表示形成所述隔室的外部外表面的任何生物 相容膜層。外部膜可W由非降解和生物可降解膜或?qū)又械闹辽僖粋€(gè)或組合形成。在一些實(shí) 施例中，所述外部膜或?qū)涌蒞由具有不同特性(例如不同剛性)和滲透性的不同類型的膜或 層的部分制造。
[0020] 術(shù)語(yǔ)"隔室"應(yīng)當(dāng)被理解為包含具有由所述外部膜(在一些實(shí)施例中生物可降解膜 或?qū)?封閉的空間的獨(dú)立分區(qū)或部分。所述隔室可W具有適合于本發(fā)明的系統(tǒng)的目的和用 途的任何形狀或形式。此外，本發(fā)明的系統(tǒng)可W包括所述隔室中的一個(gè)或多個(gè)，其在一些實(shí) 施例中可W彼此相互連接或彼此分離。在其它實(shí)施例中本發(fā)明的系統(tǒng)可W包括所述隔室中 的一個(gè)或多個(gè)，其可W彼此相互連接，和/或所述胃滯留元件的所述隔室的每一個(gè)或至少一 個(gè)連接到所述劑型元件。
[0021 ]術(shù)語(yǔ)"塌縮形式"或"初始塌縮形式"指的是在能夠膨脹所述至少一個(gè)隔室或膜的 至少一種化合物吸收胃液之前具有所述胃滯留元件的所述隔室或膜的初始形式或體積的 所述隔室的形式。在該初始塌縮形式中，所述胃滯留元件的尺寸使它能夠照原樣或W在一 些實(shí)施例中W折疊或卷起形式包入可吞服膠囊中（有或沒(méi)有所述劑型元件）。
[0022] 術(shù)語(yǔ)"膨脹形式"指的是能夠膨脹和/或增加所述至少一個(gè)隔室或膜的體積(和或 改變形狀)的至少一種化合物吸收胃液后的所述胃滯留元件的所述至少一個(gè)隔室或膜的形 狀和/或體積。在該膨脹狀態(tài)下，所述胃滯留元件的形狀和/或體積增加 W便提供所述胃滯 留性質(zhì)（即，將胃滯留元件和劑型元件的本發(fā)明的系統(tǒng)保留在給藥的患者的胃中持續(xù)相比 于健康人類患者的典型胃排空時(shí)間延長(zhǎng)的時(shí)間量）。
[0023] 當(dāng)提及"能夠膨脹所述至少一個(gè)隔室的化合物"時(shí)，表示其包含任何能夠吸收與其 接觸的任何類型的（一種或多種)液體并由此(例如通過(guò)增加所述隔室的體積)將隔室膨脹 到具有大于所述隔室的初始體積的體積的Ξ維形式的化合物。在一些實(shí)施例中所述化合物 是凝膠形成化合物（例如聚合物）。在一些實(shí)施例中，所述凝膠形成化合物可W是帶電的 (即，帶電凝膠形成化合物)或中性的。在其它實(shí)施例中所述化合物是氣體形成化合物。
[0024] 當(dāng)提及"劑型元件"時(shí)，應(yīng)當(dāng)將其理解為包括包含至少一種活性試劑的元件。在一 些實(shí)施例中，所述至少一種活性試劑是藥物活性試劑。在其它實(shí)施例中，所述活性試劑是至 少一種商業(yè)活性試劑（即，可購(gòu)買獲得的活性試劑）。在一些實(shí)施例中，所述至少一種活性試 劑是在受控釋放形式。在其它實(shí)施例中，所述至少一種活性試劑是難溶活性試劑。在其它實(shí) 施例中，所述至少一種活性試劑是受控釋放形式并且是難溶試劑。在其它實(shí)施例中，所述劑 型元件封閉在生物可降解腸溶膜(單層或多層）中，其中所述膜提供所述至少一種活性試劑 的緩慢釋放(包括延遲釋放、延長(zhǎng)釋放等）。在其它實(shí)施例中，所述劑型元件封閉在不改變?nèi)?何所述活性試劑的性質(zhì)(例如包括其釋放曲線）的膜的至少一個(gè)層中。在其它實(shí)施例中劑型 元件是藥物的成品、現(xiàn)貨片劑或膠囊或其它形式，不改變其性質(zhì)或參數(shù)或具有很小的修改 W能夠連接到胃滯留元件或用于將系統(tǒng)包裝在可吞服膠囊中。
[0025] 當(dāng)提及試劑的"受控釋放形式"時(shí)，應(yīng)當(dāng)將其理解為W響應(yīng)刺激或時(shí)間提供所述試 劑的輸送的方式與所述試劑的制劑相關(guān)。受控釋放包括:緩慢釋放，預(yù)期延長(zhǎng)釋放的持續(xù)釋 放，脈沖釋放，延遲釋放(例如，祀向GI道的不同區(qū)域)等。活性試劑的受控釋放制劑不僅延 長(zhǎng)作用，而且試圖將活性試劑水平保持在治療窗口內(nèi)W給藥之后的活性試劑濃度的潛在危 險(xiǎn)峰值并且最大化治療功效。
[0026] 劑型元件可W附加地包含當(dāng)與胃內(nèi)的酸性流體接觸時(shí)釋放的一種或多種另外的 藥物/營(yíng)養(yǎng)活性試劑。
[0027] 當(dāng)提及"難溶試劑"時(shí)，應(yīng)當(dāng)將其理解為包括在典型體溫范圍內(nèi)（約35°C到約40°C 之間）具有每一份溶質(zhì)30份W上溶劑的溶解度的任何活性試劑。
[0028] 本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包括：
[0029] -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有塌 縮形式的至少一種類型的外部生物可降解膜;其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室 膨脹到膨脹形式的至少一種化合物；W及
[0030] -包括至少一種活性試劑的劑型元件；
[0031] 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。
[0032] 在另一方面，本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包括：
[0033] -包括至少一個(gè)可膨脹多層生物可降解膜的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹多 層生物可降解膜包括具有生物可降解膜的至少一個(gè)層和具有至少一種化合物的至少一個(gè) 可膨脹層，當(dāng)與液體接觸時(shí)所述至少一種化合物能夠?qū)⑺瞿さ男问脚蛎浀脚蛎浶问剑籛 及
[0034] -包括至少一種活性試劑的劑型元件；
[0035] 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。
[0036] 在又一方面，中本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包括：
[0037] -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有初 始塌縮形式的外部生物可降解膜;其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室的形式膨脹 到膨脹形式的至少一種化合物；W及
[0038] -包括至少一種活性試劑的劑型元件，其中所述活性劑采取緩慢釋放形式并且是 難溶試劑；
[0039] 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件在外部彼此連接。
[0040] 在另一方面，本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包括：
[0041] -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有初 始塌縮形式的至少一種類型的外部膜(所述外部膜是非生物可降解的，即外部非生物可降 解的）；其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室的形式膨脹到膨脹形式的至少一種化 合物；W及
[0042] -包括至少一種活性試劑的劑型元件；
[0043] 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。
[0044] 在另一方面，本發(fā)明提供一種系統(tǒng)，其包括：
[0045] -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室至少包括具 有初始塌縮形式的外部膜的組合;其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室的形式膨脹 到膨脹形式的至少一種化合物;其中運(yùn)樣的元件包含用于連接的裝置;W及
[0046] -包括至少一種活性試劑的劑型元件；
[0047] 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。
[0048] 在一些實(shí)施例中，胃滯留元件為本發(fā)明的系統(tǒng)提供至少60分鐘W上的胃停留時(shí) 間。
[0049] 在一些實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜的降解或退化由膜的物理性質(zhì)（例如所 述膜的膜完整性、拉伸強(qiáng)度和/或彈性）中的一種或多種的減小表明。
[0050] 在一些實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜具有小于70微米的厚度。在另外的實(shí)施 例中，所述外部生物可降解膜具有約3到約60微米之間的厚度。在另一些實(shí)施例中，所述外 部生物可降解膜具有約3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60微米的厚度。 在另外的實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜具有約10到約30微米之間的厚度。在另一些實(shí) 施例中，所述外部生物可降解膜具有約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、 24、25、26、27、28、29、30微米的厚度。
[0051] 在一些實(shí)施例中，所述外部非生物可降解膜具有小于70微米的厚度。在另外的實(shí) 施例中，所述外部非生物可降解膜具有約3到約60微米之間的厚度。在另一些實(shí)施例中，所 述外部非生物可降解膜具有約3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60微米 的厚度。在另外的實(shí)施例中，所述外部非生物可降解膜具有約10到約30微米之間的厚度。在 另一些實(shí)施例中，所述外部非生物可降解膜具有約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 微米的厚度。
[0052] 在其它實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜是多層膜(即，由一個(gè)W上層形成）。在一 些實(shí)施例中，所述多層膜具有至少兩個(gè)不同層。在其它實(shí)施例中，所述多層膜具有至少Ξ個(gè) 不同層。
[0053] 在另一些實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜是腸溶可降解的（即，當(dāng)暴露于生物系 統(tǒng)或其類似體外環(huán)境(例如在腸中）時(shí)，它的性質(zhì)退化，拉伸強(qiáng)度和/或彈性中的一種或多種 減小）。
[0054] 在另外的實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜由本領(lǐng)域中已知的任何方法形成，所 述方法包括但不限于:吹制、誘鑄、擠出、涂覆、層壓w及它們的任何組合。
[0055] 在另一些實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜的兩個(gè)層通過(guò)膠粘、焊接、縫合、密封、 壓接或本領(lǐng)域中已知的任何其它方法中的至少一種連接W形成在上文和下文中被限定為 隔室的、封閉所述至少一種凝膠和/或氣體形成化合物的閉合分離體積空間（"袋"）。
[0056] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的系統(tǒng)的裝置的隔室的所述外部生物可降解膜W允許其 封閉在可吞服膠囊中的方式可折疊（即，當(dāng)折疊外部生物可降解膜或由膜制造的所述隔室 時(shí)，所述膜不是易碎的或遭受任何斷裂）。
[0057] 因此，如在上文和下文中限定，本發(fā)明的裝置的膠囊（即，可吞服尺寸膠囊）W折疊 或非膨脹形式包起所述至少一個(gè)隔室。在一些實(shí)施例中，所述膠囊可W由容易溶解的外涂 層(例如糖、瓊脂、可食用聚合物涂層等)替換。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明的可口服給藥裝置的一個(gè)實(shí)施例包括在外部連接到包入胃可降解可 吞服膠囊內(nèi)的劑型元件的胃滯留元件。兩個(gè)元件之間的外部連接可W由它們的表面的連續(xù) 接觸或通過(guò)諸如(例如)可吸收醫(yī)用縫線的連接器的不連續(xù)接觸形成。
[0059] 胃滯留元件包含一個(gè)可膨脹隔室，或者連接的或未連接的多個(gè)可膨脹隔室，其包 括具有包層的至少一種類型的外部生物可降解膜，該包層用于能夠使形式膨脹(例如通過(guò) 增加隔室的體積）的至少一種可溶脹化合物，或包括生物可降解膜的至少一個(gè)層和能夠增 加和/或膨脹隔室的體積和/或形狀和形式的（一種或多種)化合物的至少一個(gè)可膨脹層的 可膨脹多層膜。當(dāng)（一個(gè)或多個(gè))隔室與液體物質(zhì)（即，胃中的流體)接觸時(shí)發(fā)生運(yùn)樣的膨脹。
[0060] 在一些實(shí)施例中，在外部可吞服膠囊溶解后約30分鐘內(nèi)執(zhí)行所述膨脹。在另一實(shí) 施例中，在外部可吞服膠囊溶解之后約20、15、10、5、3、2、1分鐘內(nèi)執(zhí)行所述膨脹。
[0061] 在一些實(shí)施例中，劑型元件包括來(lái)自制造商的至少一種商業(yè)活性試劑（即，可購(gòu)買 獲得的活性試劑)并且可W是緩慢釋放(SR)形式或立即釋放(IR)形式或它們的任何組合。
[0062] 在一些實(shí)施例中劑型元件是藥物的成品、現(xiàn)貨片劑或膠囊或其它形式，不改變藥 物的任何參數(shù)或性質(zhì)（除了很小的修改W允許連接到胃滯留元件或用于將系統(tǒng)包裝在可吞 服膠囊中）。
[0063] 在一些實(shí)施例中，所述劑型元件中的IR形式的活性試劑的至少一部分可W通過(guò)使 用封閉具有所述外部生物可降解膜的所述劑型元件的包裹層而至少賦予SR性質(zhì)，所述包裹 層可W與所述胃滯留元件的外部膜相同或不同。
[0064] 在一些實(shí)施例中，所述劑型元件可W具有所述活性試劑的多個(gè)釋放性質(zhì)。例如所 述劑型元件中的活性試劑在雙配制階段中配制W使得所述劑型元件中的所述活性試劑的 至少一部分在所述患者的胃中釋放并且所述活性試劑的至少另一部分配制成使得一旦劑 型元件通過(guò)幽口到達(dá)十二指腸就釋放。
[0065] 在一些其它實(shí)施例中所述劑型元件包括至少一種活性試劑，從而使得活性試劑特 性(例如溶解性、釋放、藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)性質(zhì)等)不受所述劑型元件影響（例如在所述元 件包括膜的實(shí)施例中）。盡管與胃滯留元件接觸，但是除了在胃中的滯留時(shí)間之外，劑型元 件在活性試劑行為(例如釋放曲線或試劑性質(zhì))方面是完整的。
[0066] 活性試劑在胃內(nèi)延長(zhǎng)滯留通過(guò)其承載在胃滯留元件上實(shí)現(xiàn)。當(dāng)所述裝置被吞服并 且到達(dá)胃時(shí)，外部膠囊分解并且(一個(gè)或多個(gè)）隔室膨脹，產(chǎn)生3維結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)具有防止其 通過(guò)幽口并且從胃排空的尺寸，將劑型元件保持在胃內(nèi)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。除了外部包層膜的 拉伸強(qiáng)度w外，結(jié)構(gòu)的完整性使(一個(gè)或多個(gè))隔室能夠承受由胃液的動(dòng)態(tài)活動(dòng)導(dǎo)致的高的 力持續(xù)約1小時(shí)到約30天之間。然后，隔室的結(jié)構(gòu)失去其剛性(例如通過(guò)外部膜的分解、增加 所述隔室的體積的化合物的泄漏或凝膠收縮)并且隔室體積下降。
[0067] 在一些實(shí)施例中裝置在給藥之后滯留在胃中持續(xù)約2、3、4、6、8、12、16、20、24小時(shí) 或持續(xù)整天或持續(xù)整夜。在另外的實(shí)施例中裝置在給藥之后滯留在胃中持續(xù)約1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、14、21、28 天。
[0068] 在一些實(shí)施例中所述胃滯留元件包括至少一個(gè)可膨脹隔室，所述至少一個(gè)可膨脹 隔室包括具有初始體積的至少一種類型的外部膜；其中所述隔室包括當(dāng)暴露于液體物質(zhì) (例如胃內(nèi)的液體)時(shí)能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室的體積增加到膨脹體積的至少一種化合物。
[0069] 在其它實(shí)施例中所述胃滯留元件包括至少一個(gè)可膨脹多層膜，所述至少一個(gè)可膨 脹多層膜包括具有膜的至少一個(gè)層和具有當(dāng)與液體接觸時(shí)能夠?qū)⑺瞿さ捏w積增加到膨 脹體積的至少一種化合物的至少一個(gè)可膨脹層。
[0070] 當(dāng)?shù)竭_(dá)胃時(shí)，在所述至少一種化合物由胃中的流體濕潤(rùn)時(shí)，所述胃滯留元件的所 述隔室或膜從其初始體積膨脹到膨脹體積?？蒞通過(guò)所述外部生物可降解膜或可膨脹多層 膜的構(gòu)造和/或性質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)所述至少一種化合物由胃液濕潤(rùn)。當(dāng)增加其體積時(shí)，所述胃滯留 元件達(dá)到允許系統(tǒng)在胃中實(shí)現(xiàn)胃滯留的膨脹體積。
[0071 ]在一些實(shí)施例中，當(dāng)所述胃滯留元件膨脹到其膨脹體積時(shí)，它浮動(dòng)，或浮在胃的流 體之上或之中。
[0072] 在一些其它實(shí)施例中，當(dāng)所述胃滯留元件膨脹到其膨脹體積時(shí)，它將具有比施予 本發(fā)明的系統(tǒng)的所述患者的胃中的流體的重力更高的重力。通過(guò)該實(shí)施例，所述胃滯留元 件占據(jù)和/或傾向于移動(dòng)到所述胃的下部部分(下沉到胃的下部部分，即更靠近幽口）。當(dāng)所 述胃滯留元件包括具有比患者的胃中的流體的重力更高的重力的部件時(shí)，實(shí)現(xiàn)該實(shí)施例。 運(yùn)樣的部件當(dāng)與所述胃液接觸時(shí)例如可W具有比所述胃液的重力更高的重力。
[0073] 在其它實(shí)施例中，當(dāng)所述胃滯留元件膨脹到其膨脹體積時(shí)，它附著到所述胃的內(nèi) 壁。在運(yùn)樣的實(shí)施例下，所述附著到所述胃內(nèi)壁通過(guò)使用至少一種類型的所述外部膜實(shí)現(xiàn)， 所述外部膜具有由能夠附著到所述胃內(nèi)壁的材料(例如聚氧化乙締)制造的至少一部分。
[0074] 在一些另外的實(shí)施例中，當(dāng)所述胃滯留元件膨脹到其膨脹狀態(tài)時(shí)，只要所述胃滯 留元件的所述體積和/或形狀被保持，那么所述元件的所述體積和/或形狀不允許本發(fā)明的 所述系統(tǒng)移動(dòng)通過(guò)胃括約肌(下部或上部括約?。?。
[0075] 在一些實(shí)施例中，胃滯留元件在胃液中浮動(dòng)或浮起，連接到具有約0.1-2000mg的 重量的劑型元件，在其它實(shí)施例中，重量在約200-1500mg之間。
[0076] 在一些實(shí)施例中，胃滯留元件在給藥之后保持其膨脹形狀持續(xù)2、3、4、6、8、12、16、 20、24小時(shí)或持續(xù)整天或持續(xù)整夜。在另外的實(shí)施例中，胃滯留元件在給藥之后保持其膨脹 形狀持續(xù)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、14、21、28 天。
[0077] 在一些實(shí)施例中，當(dāng)所述胃滯留元件膨脹到其膨脹體積時(shí)，它浮動(dòng)或浮在胃的流 體之上或之中。膨脹元件的機(jī)械性質(zhì)允許元件保持其形狀持續(xù)預(yù)定時(shí)間。
[0078] 應(yīng)當(dāng)注意本發(fā)明的滯留元件的浮力的性質(zhì)由它浸沒(méi)在其中的流體所施加的、與浸 沒(méi)物體(在該情況下，胃滯留元件)的重力相反的向上力提供。在流體柱中，由于覆蓋流體的 重力，壓力隨著深度增加。因此流體柱或浸入流體中的物體在柱的底部處比在頂部處受到 更大壓力。該壓力差導(dǎo)致傾向于向上加速物體的凈力。該力的大小與柱的頂部和底部之間 的壓力差成比例，并且也等于原本占據(jù)柱的流體（即，排代流體)的重量。由于該原因，其密 度大于它浸入在其中的流體的密度的物體傾向于下沉。如果物體密度小于液體或者適當(dāng)?shù)?成形(如W船形），力可W保持物體漂浮。
[0079] 在一些其它實(shí)施例中，所述劑型元件具有運(yùn)樣的尺寸:其不允許本發(fā)明的所述系 統(tǒng)移動(dòng)通過(guò)胃括約肌(下部或上部括約肌，例如幽口），直到所述活性試劑從所述劑型元件 完全或部分消耗。
[0080] 應(yīng)當(dāng)注意幽口的直徑在個(gè)體之間從約1cm到約4cm不等，平均約2畑1。在一些實(shí)施例 中，膨脹胃滯留劑型膨脹到具有導(dǎo)致胃滯留的直徑。
[0081] 在一些實(shí)施例中，所述至少一個(gè)隔室具有至少1cm3的總填充體積。在另外的實(shí)施 例中，所述隔室具有約 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、 75、80、85、90、95、100畑13的填充體積。在其它實(shí)施例中，所述隔室具有約3畑13到約100畑1 3的 填充體積。在其它實(shí)施例中，所述隔室具有約3cm3到約70cm3之間的填充體積。在另一些實(shí)施 例中，所述隔室具有約3cm3到約10cm3之間的填充體積。
[0082] 在其它實(shí)施例中，所述單個(gè)隔室在最大外部長(zhǎng)度上具有約15到約95mm之間的尺 寸，并且在最大外部寬度上具有約5到35mm之間的尺寸。在另一些實(shí)施例中，所述隔室具有 約 15、16、17、18、19、20、25、35、45、55、65、75、85、95111111的最大外部延伸和約5、6、7、8、9、10、 15、20、25、30、35111111的最大外部寬度。在另外的一些其它實(shí)施例中，所述隔室在最大外部長(zhǎng) 度上具有約50到約70mm之間的尺寸，并且在最大外部寬度上的約12到25mm之間的尺度。在 另一些實(shí)施例中，所述隔室具有約50、55、60、65、70、75111111的最大外部延伸和約12、13、14、 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25mm 的最大外部寬度。
[0083] 在一些其它實(shí)施例中，本發(fā)明的所述裝置在胃液或模擬胃液中的膨脹狀態(tài)下具有 約巧Ij約60gr(克)之間的質(zhì)量(在37Γ下持續(xù)1小時(shí)限定）。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明的所 述裝置在膨脹狀態(tài)下具有約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、 45、50、55、60、65旨'的質(zhì)量。在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明的所述裝置在膨脹狀態(tài)下具有約8到 約35gr之間的質(zhì)量。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明的所述裝置在膨脹狀態(tài)下具有5、6、7、8、9、 10、ll、12、13、14、15、20、25、30、35gr 的質(zhì)量。
[0084] 在一些另外的實(shí)施例中，所述胃滯留元件的所述膨脹延遲，即，胃滯留元件的膨脹 (無(wú)論隔室還是膜)可W在胃中延遲并且僅僅在到達(dá)需要它的患者的胃之后的預(yù)定時(shí)間量 發(fā)生。延遲反應(yīng)可W由基本上當(dāng)胃液與胃滯留元件接觸時(shí)作用的若干機(jī)制控制，如下：（i) 使用形成元件的生物可降解膜的具有不同孔隙率的不同組合物；（ii)使所述膜穿孔有至少 一個(gè)開孔；（iii)使用能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室或膜的體積增加到膨脹體積的化合物的組 厶 1=1 〇
[0085] 在一些實(shí)施例中所述胃滯留元件通過(guò)順序地啟動(dòng)隔室的膨脹而保持膨脹的滯留 結(jié)構(gòu)。在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明的所述裝置的總隔室質(zhì)量(相加)在約1到約65gr之間。
[0086] 在一些實(shí)施例中，所述活性試劑選自（但不限于）胃滯留藥物試劑組成的W下群 組:克拉霉素，西咪替下，環(huán)丙沙星，奧卡西平，加己噴下，普瑞己林，曲美他嗦，法羅培南，阿 昔洛韋，卡比多己，左旋多己，甲基多己，α-甲基多己，維拉帕米，普糞洛爾，卡維地洛，阿替 洛爾，沙下胺醇，化布特羅，硝苯地平，尼莫地平，阿昔洛韋，伐昔洛韋，尼卡地平，氨氯地平， 贓挫嗦，脈那節(jié)，別嚷嶺醇，美托洛爾，氧締洛爾，己氯芬，氯氮平，舒馬普坦，貝那普利，依那 普利，賴諾普利，卡托普利，哇那普利，二甲雙脈，西格列汀，格列化嗦，度洛西汀，莫西普利， 諾氣沙星，嗎I噪普利，硫氮酬，贓醋甲醋，奧琳達(dá)普利，retinapri 1，螺普利，西拉普利，培噪 普利，吉非貝齊，苯妥英，雷米普利，佐芬普利，福辛普利，巧喃妥因，伐昔洛韋，阿奇霉素，肌 巧，AZT，去徑肌巧，普拉諾貝，Ξ氮挫巧，阿糖腺巧，辛伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，洛伐 他汀，司來(lái)吉蘭，咪達(dá)挫侖，碳酸裡，別嚷嶺醇，西咪替下，雷尼替下，法莫替下，尼扎替下，比 芬替下，尼芬替下，鹽酸曲馬多，文拉法辛，羅沙替下，奧美拉挫，埃索美拉挫，蘭索拉挫，泮 托拉挫，制酸劑，如碳酸儀，碳酸侶，碳酸或巧樣酸巧，次水楊酸祕(mì)，次巧樣酸祕(mì)，氨氧化侶， 氧化儀和硫糖侶，甘巧酸，米索前列醇，贓侖西平，替侖西平，祕(mì)鹽，甲硝挫，環(huán)丙沙星，克拉 霉素，阿莫西林，頭抱氨節(jié)，扎來(lái)普隆，甲基納曲酬，巧塞米，托化醋，四環(huán)素，去徑肌巧，抗腫 瘤藥，例如：5-氣尿喀晚，阿霉素，絲裂霉素，司莫司汀，順銷，依托泊巧，氨甲蝶嶺，氨氯嚷 嗦，奧利司他，W及它們的藥物可接受的鹽、醋或前藥。
[0087] 在一些實(shí)施例中，所述活性試劑選自（但不限于)組成營(yíng)養(yǎng)劑的W下群組:維生素 (如抗壞血酸，葉酸，維生素 E)，核黃素，煙酸，必需營(yíng)養(yǎng)素，益生菌劑，胃有益微生物，W及它 們的任何組合。
[0088] 在一些實(shí)施例中，緩慢釋放形式的所述至少一種藥物活性試劑選自下列組成的群 組:班巧酸美托洛爾ER(Toprol XU，環(huán)丙沙星(Cipro XR-片劑緩釋(XR): 500和lOOOmg)，卡 馬西平（Teg化tol飯-XR緩釋片劑100mg，200mg，400mg)，二甲雙脈（Glucophage-片劑（緩 釋）：500、750和1000111旨，阿昔洛韋（難溶）（2〇￥山日義-片劑：400和800111旨），〔日'山〇(1〇9日/左旋多 己（Sinemet，Sinemet CR: 10/100mg，25/100mg，50/200mg)，Cardiodopa/左旋多己/恩他卡 朋（S化levo: 37.5/150/200mg，50/200/200mg)，W及它們的任何組合。
[0089] 溶解度被定義為在指定溫度下可W溶解在一定量的溶劑或一定量的溶液中的溶 質(zhì)的最大量。在一些實(shí)施例中，所述難溶試劑包括在典型體溫范圍內(nèi)具有每一份溶質(zhì)30到 100份之間的溶劑的溶解度（即，略溶）的任何藥物活性試劑。在其它實(shí)施例中，所述難溶試 劑包括在典型體溫范圍內(nèi)具有每一份溶質(zhì)100到1000份之間的溶劑的溶解度（即，微溶）的 任何藥物活性試劑。在另外的實(shí)施例中，所述難溶試劑包括在典型體溫范圍內(nèi)具有每一份 溶質(zhì)1000到10,000份之間的溶劑的溶解度（即，極微溶）的任何藥物活性試劑。在另一些實(shí) 施例中，所述難溶試劑包括在典型體溫范圍內(nèi)具有每一份溶質(zhì)10，000份W上的溶劑的溶解 度(即，不溶)的任何藥物活性試劑。
[0090] 在一些實(shí)施例中所述劑型元件還包括必需營(yíng)養(yǎng)素、益生菌劑、胃有益微生物和診 斷劑中的至少一種。
[0091] 在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，所述胃滯留元件和劑型元件在外部彼此連接。術(shù)語(yǔ)"在 外部連接"表示包括通過(guò)一個(gè)或多個(gè)附連點(diǎn)在所述元件之間形成的連接，然而所述連接在 元件自身的外部并且是非連續(xù)的（即，不連續(xù)并且中斷，不形成所述元件之間的連續(xù)表面）。
[0092] 在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，所述胃滯留元件和劑型元件使用外部包覆層(類似于 或不同于每個(gè)元件的膜和層)彼此連接。術(shù)語(yǔ)"連接"表示包括通過(guò)形成連續(xù)層的一個(gè)或多 個(gè)包覆層在所述元件之間形成的連接，然而保持每個(gè)元件彼此分離。應(yīng)當(dāng)理解劑型元件包 含具有約200-2000mg之間的重量的活性試劑。
[0093] 在一些實(shí)施例中所述外部連接是所述元件的外表面之間的至少一個(gè)直接連接點(diǎn)。 在其它實(shí)施例中，所述外部連接是所述元件的外表面之間的至少一個(gè)連接連結(jié)元件。在一 些實(shí)施例中，所述連結(jié)元件是生物可降解膜(與上面的所述生物可降解膜相同或不同）或可 吸收醫(yī)用縫線(非限制性例子包括：由ETHICON生產(chǎn)的Vic巧1 Rapide?或由COVIDIEN生產(chǎn)的 Dexon?) 〇
[0094]在一些實(shí)施例中，所述劑型元件包括至少一種活性試劑，其中所述試劑包在具有 至少一種類型的外部膜(在一些實(shí)施例中，可W與所述胃滯留元件的所述膜相同或不同的 生物可降解膜)的隔室內(nèi)。
[00M]在一些實(shí)施例中，包起所述劑型元件的所述隔室將改變所述活性試劑的生物利用 度曲線。在一些其它實(shí)施例中，包起所述劑型元件的所述隔室將不改變所述活性試劑的生 物利用度曲線。
[0096] 在一些實(shí)施例中，包起所述劑型元件的所述隔室包括能夠改變所述試劑的生物利 用度的一種化合物。在一些實(shí)施例中，包起所述劑型元件的所述隔室還包括能夠增加其體 積的至少一種化合物。
[0097] 在一些實(shí)施例中，所述劑型元件通過(guò)至少一個(gè)外部連結(jié)件(例如由生物相容化合 物制造的線)連接到所述胃滯留元件。在一些其它實(shí)施例中所述連結(jié)線具有允許所述劑型 元件通過(guò)幽口移動(dòng)到上部十二指腸部分的長(zhǎng)度，同時(shí)胃滯留元件保留在胃中。
[0098] 在另一實(shí)施例中，所述劑型元件連接到胃滯留元件，其還包括至少一種活性試劑 和至少一個(gè)可膨脹隔室，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有初始體積的外部生物可降解 膜;其中所述隔室包括能夠增加所述至少一個(gè)隔室的體積的至少一種化合物。
[0099] 在另一些實(shí)施例中，所述胃滯留元件的至少兩個(gè)所述隔室形成結(jié)構(gòu)，或包含可重 復(fù)(相同）或不可重復(fù)(不同）的所述結(jié)構(gòu)的多結(jié)構(gòu)構(gòu)造。結(jié)構(gòu)類型可W選自包括下列的非限 制性列表:環(huán)，桿，八角，Ξ角形，方形，五邊形，六邊形或任何其它多邊形。元件構(gòu)造成具有 允許它保持其形狀和結(jié)構(gòu)持續(xù)預(yù)定時(shí)間的合適機(jī)械特性。
[0100] 在一些實(shí)施例中，所述隔室由至少一種類型的生物可降解膜形成。在其它實(shí)施例 中，所述隔室由至少兩種類型的生物可降解膜形成。當(dāng)所述隔室由至少兩種類型的生物可 降解膜形成，運(yùn)樣的膜可W形成均勻或非均勻表面。
[0101] 在另外的實(shí)施例中，所述胃滯留元件還包括至少一種活性試劑。因此，在運(yùn)樣的實(shí) 施例中，至少一種另外的活性試劑包括在本發(fā)明的所述系統(tǒng)的所述胃滯留元件中。
[0102] 在另一實(shí)施例中，所述劑型元件連接到胃滯留元件，其還包括至少一種活性試劑 和至少一個(gè)可膨脹隔室，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有初始體積的外部生物可降解 膜;其中所述隔室包括能夠增加所述至少一個(gè)隔室的體積的至少一種化合物。
[0103] 在一些實(shí)施例中凝膠基質(zhì)可W是交聯(lián)的。該術(shù)語(yǔ)包括來(lái)自任何來(lái)源的化合物，所 述源可W是自然來(lái)源(其中所述化合物形成生物聚合物）、合成來(lái)源或半合成來(lái)源W及它們 的任何組合。
[0104] 不受理論約束，凝膠形成化合物的分子量和凝膠基質(zhì)內(nèi)的交聯(lián)是決定凝膠的稠度 (例如，硬度或剛性)并且有助于其流變性質(zhì)(例如，粘度)的主要因素。凝膠形成化合物的非 限制性例子包括水凝膠、有機(jī)凝膠、干凝膠W及它們的任何組合。
[0105] 在一些實(shí)施例中，所述至少一種凝膠形成化合物選自：（i)生物聚合物源，例如：明 膠，藻酸鹽，殼聚糖，葡聚糖，膠原蛋白，透明質(zhì)酸，多聚谷氨酸，W及彈性蛋白；（ii)半合成 或合成聚合物源，例如:聚卡波非巧，丙締酷胺，苯乙締馬來(lái)酸酢，聚環(huán)氧乙燒，聚丙締酸，聚 乙二醇，簇甲基纖維素，聚乙締基化咯燒酬，聚丙締酸鋼，徑丙基甲基纖維素，W及它們的任 何組合。在另外的實(shí)施例中，所述至少一種凝膠形成化合物是來(lái)自組i的列表的至少一種化 合物和來(lái)自組ii的列表的至少一種化合物的組合。
[0106] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物的至少一種凝膠形成化合物還可W是交聯(lián)的。
[0107] 在一些其它實(shí)施例中，所述至少一種凝膠形成化合物具有約10到約100倍的溶脹 比(w/w)(在W下條件下：胃pH在37°C下持續(xù)1小時(shí)）。
[0108] 術(shù)語(yǔ)"溶脹比"表示在吸收液體之前的狀態(tài)（即，干或半干形式)和吸收液體的最大 可能量之后之間所述凝膠形成化合物的膨脹程度。所述溶脹比基于重量限定并且根據(jù)W下 方程計(jì)算：[濕重-(干重*k) ]/[(干重*k)]。常數(shù)k表示裝置在W上條件下膨脹之后留下的形 成材料。
[0109] 凝膠形成化合物具有W下優(yōu)點(diǎn)：（1)快得多的溶脹度，其將更有助于胃特定輸送系 統(tǒng)；（2)材料的不變分子實(shí)體，因此預(yù)期沒(méi)有關(guān)于復(fù)合毒性的改變。在吸收液體(在本文中指 的是水或胃液)之后凝膠形成化合物還將嚴(yán)格的稠度提供給隔室，其在包層膜的爆裂、破裂 和/或穿刺情況下在某種程度上防止填充物的泄漏。而且，交聯(lián)的凝膠形成化合物達(dá)到比非 交聯(lián)的化合物更高的剛性。
[0110] 在一些實(shí)施例中所述組合物包括至少一種帶電凝膠形成化合物和具有相反電荷 的至少一種化合物，當(dāng)液體吸收時(shí)構(gòu)成PEC(聚電解質(zhì)復(fù)合物)形成。在一些實(shí)施例中，所述 至少一種帶電形成化合物選自W下列表:聚乙酸乙締醋二乙氨基乙酸醋(AEA)，聚賴氨酸， 殼聚糖，聚甲基丙締酸醋化udragit E)，聚精氨酸。在其它實(shí)施例中，所述帶相反電荷的化 合物選自W下列表：明膠，透明質(zhì)酸，聚丙締酸鋼，肝素，聚丙締酸(Carbomer)，藻酸鹽，果 膠，簇甲基纖維素。在一些實(shí)施例中，在所述PEC內(nèi)所述帶電形成化合物中的至少一種和/或 所述帶相反電荷的化合物中的至少一種可W是凝膠形成化合物并且可W用于所述裝置目 的。
[0111] 在另外的實(shí)施例中，過(guò)量（即，高于所述帶電凝膠形成化合物的分析量)加入具有 相反電荷的所述至少一種化合物。過(guò)量加入所述具有相反電荷的至少一種化合物導(dǎo)致大滲 透溶脹力W及電荷排斥效應(yīng)，二者一起支持大量流體攝入。
[0112] 在一些實(shí)施例中，所述至少一種帶電凝膠形成化合物和所述具有相反電荷的至少 一種化合物之間的比率在約99:1到約50:50之間。在其它實(shí)施例中，所述比率為約99:1,95: 5,90:10,85:15,80:20,75:25,65:35,60:40,55:45,50:50。
[0113] 在一些另外的實(shí)施例中，所述至少一種帶電凝膠形成化合物是允許溶脹的至少一 種SAP (超吸收聚合物）。
[0114] 術(shù)語(yǔ)"超吸收聚合物"表示包括許多交聯(lián)聚合物，全部具有吸收諸如水(或包含水 的液體)的大量液體的基本能力。它們使用滲透的過(guò)程吸收水(水分子通過(guò)屏障從一側(cè)到另 一側(cè)）。當(dāng)水通過(guò)屏障(在本文中外部生物可降解膜)并且與聚合物接觸，聚合物溶脹。SAP的 非限制性例子是:聚乙二醇(PEG),聚谷氨酸(PGA)，聚丙締酷胺，藻酸，葡聚糖，聚丙締酸，乙 締馬來(lái)酸，簇甲基纖維素(CMC),巧霉多糖，淀粉，W及它們的任何組合。
[0115] 在另一些實(shí)施例中，所述組合物包括用作陽(yáng)C內(nèi)的交聯(lián)劑的至少一種所述充電形 成化合物，其形成不可浸出的所述至少一個(gè)隔室內(nèi)的剛性凝膠（即，凝膠不浸出所述隔室， 即使當(dāng)所述外部生物可降解膜斷裂）。
[0116] 在一些實(shí)施例中，包括所述至少一個(gè)隔室的所述凝膠形成化合物的所述組合物在 其吸收液體之后逐漸降解和分解并且形成所述凝膠。應(yīng)當(dāng)注意所述凝膠的降解可W由任何 過(guò)程實(shí)現(xiàn)，包括:機(jī)械降解(如胃/腸脈沖），化學(xué)降解(如酸性/堿性抑)或生物降解(如酶促 活性）
[0117] 在一些實(shí)施例中，當(dāng)在所述至少一個(gè)隔室中形成凝膠時(shí)，所述隔室達(dá)到通過(guò)保持 0.15-1.50atm的最大內(nèi)部壓力測(cè)量的剛性。在其它實(shí)施例中，所述隔室在0.50-1 .OOatm的 條件下達(dá)到剛性。在另外的實(shí)施例中，所述隔室在0.20-0.50atm的壓力下達(dá)到剛性。
[0118] 在一些實(shí)施例中，在所述至少一個(gè)隔室中從所述至少一種凝膠形成化合物形成凝 膠可W在抑含6下發(fā)生。在其它實(shí)施例中，在所述至少一個(gè)隔室中從所述至少一種凝膠形成 化合物形成凝膠可W在約2、3、4、5或6的pH下發(fā)生。
[0119] 在其它實(shí)施例中，在所述至少一個(gè)隔室中從所述凝膠形成化合物形成凝膠在約5 到約35mS之間的周圍（即，圍繞所述隔室的液體)傳導(dǎo)率下發(fā)生。在其它實(shí)施例中凝膠的形 成可W在約：5、10、15、20、25、30、35mS的傳導(dǎo)率下發(fā)生。
[0120] 在一些實(shí)施例中，至少一種所述凝膠形成化合物采取粉末的形式。在其它實(shí)施例 中，至少一種所述凝膠形成化合物采取液體的形式。
[0121] 在一些實(shí)施例中，至少一種所述凝膠形成化合物采取膜(在一些實(shí)施例中稱為"凝 膠膜"）的形式。在運(yùn)些實(shí)施例下，所述凝膠膜包括膜形成化合物(不同于上面列出的所述凝 膠形成化合物），例如:親水成膜劑，疏水成膜劑，不可降解成膜劑，可降解成膜劑，增塑劑， 粘結(jié)劑，超吸收聚合物，共聚物，osmognate等。所述凝膠膜可W通過(guò)本領(lǐng)域中已知的任何方 法形成，包括但不限于:吹制、誘鑄、擠出、涂覆、層壓W及它們的任何組合。
[0122] 在一些實(shí)施例中，所述凝膠膜包括至少兩個(gè)層。在另外的實(shí)施例中，所述凝膠膜的 至少一個(gè)層由至少一種凝膠形成化合物組成。在其它實(shí)施例中，所述凝膠膜可W由至少兩 個(gè)層形成，每個(gè)層獨(dú)立地包括可W相同或不同的至少一種凝膠形成化合物。在另外的實(shí)施 例中，本發(fā)明的裝置可W包括至少兩個(gè)(相同或不同）凝膠膜。
[0123] 在一些實(shí)施例中，所述凝膠膜具有小于1500微米的厚度。在另外的實(shí)施例中，所述 凝膠膜具有約50到約300微米之間的厚度。在另一些實(shí)施例中，所述凝膠膜具有約50、60、 70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、300、 400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500微米的厚度。在另外的實(shí)施 例中，所述凝膠膜具有約160到約250微米之間的厚度。在另一些實(shí)施例中，所述凝膠膜具有 約 160、170、180、190、200、210、220、230、240、250微米的厚度。
[0124] 在一些實(shí)施例中，所述隔室還可W包括至少一種氣體形成化合物。在其它實(shí)施例 中，至少一種所述氣體和凝膠形成化合物配制到單個(gè)膜(或具有單層的膜）中（在一些實(shí)施 例中所述膜是單層膜。在其它實(shí)施例中所述膜是多層膜，即，至少兩個(gè)層）。
[0125] 在一些實(shí)施例中，所述隔室還可W包括至少一種氣體形成化合物。在其它實(shí)施例 中，至少一種所述氣體和凝膠形成化合物配制到單個(gè)膜(或具有單層的膜）中（在一些實(shí)施 例中所述膜是單層膜。在其它實(shí)施例中所述膜是多層膜，即，至少兩個(gè)層）。
[0126] 術(shù)語(yǔ)"氣體形成化合物"表示包括任何化合物，其能夠吸收與其接觸的任何類型的 (一種或多種)化合物，由此產(chǎn)生氣體。在一些實(shí)施例中，產(chǎn)生的氣體便隔室膨脹W形成Ξ維 結(jié)構(gòu)。
[0127] 氣體形成化合物的非限制性例子包括碳酸鋼，碳酸氨鋼，抗壞血酸，富馬酸，谷氨 酸，酸式焦憐酸鋼，巧樣酸，蘋果酸，酒石酸，碳酸巧，碳酸氨鐘，W及它們的任何組合。
[0128] 在一些實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜包括下列的至少一種:粘結(jié)劑，增塑劑， 成孔劑，乳化劑，成膜劑，W及它們的任何組合。
[0129] 在一些實(shí)施例中，所述凝膠膜包括選自下列的至少一種添加劑:粘結(jié)劑，增塑劑， 凝膠形成劑，溶劑，osmognate，W及它們的任何組合。
[0130] 合適的親水成膜劑添加劑的非限制性例子包括：聚乙締化咯燒酬（Plasdone， Kollidon)，聚乙締醇，Kollicoat IR，徑丙基纖維素化lucel)，甲基纖維素，W及它們的任 何組合。
[0131] 合適的增塑劑的非限制性例子包括:甘油，巧樣酸Ξ乙醋(TEC)，Ξ醋精(TRI)，巧 樣酸Ξ下醋（TBC)，乙酷基巧樣酸Ξ下醋(ATBC)，乙酷巧樣酸Ξ乙醋，聚乙二醇(PEG 400- 6000)，油酸，藍(lán)麻油，鄰苯二甲酸二乙醋化EP)，丙二醇，癸二酸二下醋化BS)，乙酷化脂肪酸 甘油醋(Myvacet)，甘油單硬脂酸醋(GMS)，W及它們的任何組合。
[0132] 合適的乳化劑的非限制性例子包括:聚山梨酸醋，Triton X-100，Span，甘油，甘油 單硬脂酸醋(GMS)，W及它們的任何組合。
[0133] 合適的osmognate的非限制性例子包括:薦糖，葡萄糖，乳糖，果糖，化C1，KC1，W及 它們的任何組合。
[0134] 適合于形成所述外部生物可降解膜的化合物的非限制性例子包括:徑丙甲纖維素 鄰苯二甲酸醋，纖維素醋酸苯二甲酸醋，徑丙甲纖維素乙酸班巧酸醋，纖維素乙酸醋，乙基 纖維素，聚甲基丙締酸甲醋，聚乙基丙締酸醋，聚乙締丙締酸鄰苯二甲酸醋，聚乙酸乙締醋， 蟲膠，簇甲基乙基纖維素(CMEC)，W及它們的任何組合。
[01對(duì)合適的溶劑的非限制性例子包括：乙醇，甲醇，異丙醇，丙酬，氯仿，乙酸乙醋，W及 它們的任何組合。
[0136] 在一些實(shí)施例中，所述凝膠形成膜是至少一個(gè)可膨脹多層生物可降解膜的一部 分，其包括:外部生物可降解膜的至少一個(gè)層，和當(dāng)與液體接觸時(shí)能夠?qū)⑺瞿さ捏w積增加 到形成至少一個(gè)可膨脹隔室的膨脹體積的至少一種化合物的至少一個(gè)可膨脹層。
[0137] 在一些其它實(shí)施例中，所述多層膜的至少一個(gè)層是腸溶可降解的（即，當(dāng)所述膜暴 露于自然抑(在生物系統(tǒng)或類似的體外環(huán)境中，即在腸中）時(shí)它的性質(zhì)中的至少一種通過(guò)拉 伸強(qiáng)度和/或彈性中的一種或多種的減小而退化）。
[0138] 在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明的所述系統(tǒng)包在胃可降解可吞服膠囊中。在一些實(shí)施 例中，所述胃可降解可吞服膠囊具有大約長(zhǎng)形000或000膠囊的尺寸或更小的尺寸（即，約 9.97mm或更小的外徑，約30.0mm或更小的高度或鎖定長(zhǎng)度，W及約1.68ml或更小的實(shí)際體 積）。下面的表1提供適合于本發(fā)明的非限制性膠囊尺寸。
[0139] 在一些實(shí)施例中所述隔室和/或劑型具有在它們之間互連的裝置。
[0140] 表1-非限制性膠囊尺寸
[0141]
[0142] 胃可降解膠囊的非限制性例子包括W下制造商：Cap suge 1，Qua 1 i cap，ACG，EMBO， 0 巧 ac，Qiemcaps，Eei 膠囊和Golden 膠囊。
[0143] 所述膠囊能夠在其體積空隙內(nèi)包入本發(fā)明的裝置的所述至少一個(gè)隔室從而將所 述至少一個(gè)隔室完全封閉在所述閉合膠囊內(nèi)。將所述至少一個(gè)隔室包入所述膠囊中可W由 本領(lǐng)域中已知的任何方法執(zhí)行，包括:折疊、滾社、折皺、塌縮、擠壓、沖壓、壓制、絞梓、切割 等。當(dāng)將所述至少一個(gè)隔室包入所述膠囊中時(shí)，所述隔室被限定為處于其閉合或壓縮形式。
[0144] 在其它實(shí)施例中，能夠增加所述至少一個(gè)隔室的體積的所述至少一種化合物形成 所述生物可降解膜的層中的一個(gè)。在一些實(shí)施例中，能夠增加所述至少一個(gè)隔室或膜的體 積的所述至少一種化合物是水凝膠。在一些另外的實(shí)施例中，包括所述水凝膠的所述膜由 預(yù)誘鑄在支撐膜(例如MYLA民-A鑽）上的兩個(gè)層組成。支撐膜能夠在沒(méi)有粘合劑材料的 情況下誘鑄第一層(PV0H或Klucel或ΚθΙΙ把0射-IR殺或甲基纖維素或聚維酬），同時(shí)它在最 后裝置的制造和儲(chǔ)存期間為第二誘鑄層提供彈性和保護(hù)，原因是支撐膜實(shí)際上在裝置制備 的過(guò)程中被拆卸和去除。然而，第二誘鑄層1叫11曰3〇扣巧？800):乳糖：？66:1(〇111(1〇11或 Carbopol:殼聚糖：PEG:Klucel或聚丙締酸：殼聚糖：PEG:Klucel或Se地adexG-100:乳糖： TEC:Klucel)包含:組成可溶脹凝膠基質(zhì)的聚合物的顆粒懸浮液(而不是聚合物溶液），增塑 劑和將顆粒組裝成懸浮液的粘結(jié)劑。
[0145] 在一些實(shí)施例中，所述膨脹膜具有小于400微米的厚度。
[0146] 在其它實(shí)施例中，所述膨脹膜具有約150到350微米之間的厚度。在一些其它實(shí)施 例中，所述可膨脹膜具有約150到約190微米之間的厚度。
[0147] 在其它實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜具有小于400微米的厚度。
[0148] 在另外的實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜具有約3到60微米之間的厚度。在其它 實(shí)施例中，所述外部生物可降解膜具有約10到25微米之間的厚度。
[0149] 在其它實(shí)施例中，所述膜是多層膜，即，所述膜包括生物可降解材料的一個(gè)W上 層。在一些實(shí)施例中，所述一個(gè)W上層包括相同或不同生物可降解材料。
[0150] 在一些實(shí)施例中，所述膜具有至少兩個(gè)不同層。在其它實(shí)施例中，所述膜具有至少 Ξ個(gè)不同層。
[0151] 在一些其它實(shí)施例中，所述多層膜的至少一個(gè)層是腸溶可降解的（即，當(dāng)所述膜暴 露于自然抑(在生物系統(tǒng)或類似的體外環(huán)境中，即在腸中）時(shí)它的性質(zhì)中的至少一種通過(guò)拉 伸強(qiáng)度和/或彈性中的一種或多種的減小而退化）。
[0152] 在另外的實(shí)施例中，所述膜包括至少一個(gè)機(jī)械或化學(xué)形成的開孔。
[0153] 在另外的實(shí)施例中，能夠增加所述至少一個(gè)隔室的體積的所述至少一種化合物選 自凝膠形成化合物，氣體形成化合物，泡沫形成化合物，能夠溶脹的化合物，能夠吸收液體 的化合物，W及它們的任何組合。
[0154] 在其它實(shí)施例中，所述凝膠形成化合物選自明膠，藻酸鹽，殼聚糖，直鏈淀粉，膠原 蛋白，聚丙締酸鋼，改性淀粉，卡波姆，聚氧化乙締，甲基纖維素，Metholose，彈性蛋白，透明 質(zhì)酸，交聯(lián)葡聚糖，聚化-賴氨酸），聚(D，!^-精氨酸），聚（σ-脈-α-氨基下酸），聚甲基丙締酸 醋，W及它們的任何組合。
[0155] 在其它實(shí)施例中，所述氣體形成化合物是泡騰化合物或至少兩種泡騰化合物的組 合，例如有機(jī)酸和堿金屬碳酸鹽。在一些實(shí)施例中所述堿金屬碳酸鹽選自下列組成的群組： 碳酸鋼，碳酸巧，碳酸氨鋼和碳酸氨鐘，W及它們的任何組合。在另外的實(shí)施例中，所述有機(jī) 酸選自下列組成的群組:蘋果酸，富馬酸，酒石酸，巧樣酸，抗壞血酸，谷氨酸和酸式焦憐酸 鋼，W及它們的任何組合。
[0156] 在另外的實(shí)施例中，本發(fā)明的所述系統(tǒng)包括均獨(dú)立地具有外部生物可降解膜的至 少兩個(gè)隔室，每一個(gè)獨(dú)立地封閉能夠增加所述隔室的體積的至少一種化合物。
[0157] 在一些實(shí)施例中，所述至少一個(gè)隔室具有至少1cm3的總填充體積。在一些其它實(shí) 施例中，所述至少一個(gè)隔室具有約1 cm3-50cm3之間的總填充體積，即1、2、3、4、5、10、15、20、 25、30、35、40、45、50cm3 的填充體積。
[0158] 在另一實(shí)施例中，當(dāng)?shù)竭_(dá)胃時(shí)所述至少一個(gè)隔室的所述外部生物可降解膜允許液 體穿透到所述隔室中，由此至少部分地增加其體積。
[0159] 在一些實(shí)施例中，所述藥物活性試劑選自下列組成的群組:克拉霉素，西咪替下， 環(huán)丙沙星，奧卡西平，加己噴下，普瑞己林，曲美他嗦，feropenem，阿昔洛韋，卡比多己，左旋 多己，甲基多己，維拉帕米，普糞洛爾，卡維地洛，阿替洛爾，沙下胺醇，化布特羅，硝苯地平， 尼莫地平，尼卡地平，氨氯地平，贓挫嗦，脈那節(jié)，別嚷嶺醇，美托洛爾，氧締洛爾，己氯芬，舒 馬普坦，貝那普利，依那普利，賴諾普利，卡托普利，哇那普利，二甲雙脈，莫昔普利，嗎I噪普 利，奧琳達(dá)普利，retinapril，螺普利，西拉普利，培噪普利，雷米普利，佐芬普利，福辛普利， 巧喃妥因，伐昔洛韋，阿奇霉素，肌巧，去徑肌巧，普拉諾貝，Ξ氮挫巧，阿糖腺巧，辛伐他汀， 普伐他汀，阿托伐他汀，洛伐他汀，司來(lái)吉蘭，咪達(dá)挫侖，碳酸裡，西咪替下，雷尼替下，法莫 替下，尼扎替下，比芬替下，尼芬替下，羅沙替下，奧美拉挫，蘭索拉挫，泮托拉挫，制酸劑，如 碳酸儀，碳酸侶，氨氧化侶，氧化儀和硫糖侶，生胃酬，米索前列醇，贓侖西平，替侖西平，祕(mì) 鹽，甲硝挫，環(huán)丙沙星，克拉霉素，阿莫西林，頭抱氨節(jié)，抗壞血酸，葉酸，維生素 E，煙酸，巧塞 米，托化醋，氨氯嚷嗦，奧利司他，W及它們的藥物可接受的鹽、醋或前藥。
[0160] 在另外的實(shí)施例中所述至少一種藥物活性試劑在受控釋放制劑中。在一些另外的 實(shí)施例中，所述受控釋放制劑是胃控制釋放制劑。
[0161] 在其它實(shí)施例中，所述藥物活性試劑具有至少200mg的劑量。在其它實(shí)施例中，所 述藥物活性試劑具有50mg-2000mg之間的劑量。在一些實(shí)施例中，所述藥物活性試劑選自下 列組成的群組：二甲雙脈（Glucophage，Glumetza)，西咪替下（Tagamet)，阿昔洛韋 (Zovirax)，克拉霉素（Biaxin)，Cardiodopa/左旋多己（Sine met, Sineme t CR)， 化rdiodopa/左旋多己/恩他卡朋（S化levo)，W及它們的任何組合。
[0162] 在其另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種將活性試劑經(jīng)腸輸送到患者的方法，其包括： 將本發(fā)明的系統(tǒng)施予所述患者。
[0163] 在另一方面，本發(fā)明提供一種套件，其包括根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和使用所述系統(tǒng)的 說(shuō)明書。
[0164] 在本發(fā)明的套件的一些實(shí)施例中，它還包括用于將裝置輸送到患者的胃中的裝 置。
[0165] 在另一些實(shí)施例中，本發(fā)明的套件還包括降解制劑，當(dāng)在患者的胃中與所述系統(tǒng) 接觸時(shí)，所述降解制劑在結(jié)構(gòu)上降解系統(tǒng)。
[0166] 在一些實(shí)施例中，所述降解制劑包括直接中和酸性碳酸氨鋼和鐘（如堿性 Seltzer，B;rioschi)的抗酸劑。
[0167] 應(yīng)當(dāng)理解可W根據(jù)滯留需要通過(guò)使用膜、膨脹方法和結(jié)構(gòu)的特定組合來(lái)設(shè)計(jì)本發(fā) 明的所述系統(tǒng)在所述患者的胃中的滯留時(shí)間，W允許根據(jù)各種特定需要的各種組合。
[0168] 由于胃狀況（如溫度、pH、鹽度等)在不同患者狀況(健康狀況，在白天的時(shí)間期間 的食物消耗等)下改變，因此本發(fā)明的系統(tǒng)設(shè)計(jì)成適合胃的所述狀況的每一種。
[0169] 在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的系統(tǒng)(從制造它的元件、膜、連結(jié)元件等的觀點(diǎn)，和從所 述元件的3D結(jié)構(gòu)的觀點(diǎn))設(shè)計(jì)成在夜晚時(shí)間期間當(dāng)胃的抑低于白天期間并且蠕動(dòng)胃波更強(qiáng) 時(shí)實(shí)現(xiàn)其效果。
[0170] 本發(fā)明的裝置允許成品的現(xiàn)貨片劑的給藥，而不改變其任何性質(zhì)并且將它連接到 胃滯留裝置，因此提供所述藥物在胃中的延長(zhǎng)胃滯留W便用所述藥物更有效地治療，具有 比在沒(méi)有滯留元件的情況下的所述藥物的正常給藥更小的副作用。
[0171 ]在一些實(shí)施例中所述胃滯留元件連接到裝置，所述裝置例如：感測(cè)裝置，診斷裝 置，治療裝置，照相機(jī)，pH傳感器，壓力傳感器，液體體積傳感器，營(yíng)養(yǎng)素檢測(cè)器，電脈沖裝 置，福射裝置，化療裝置，電刺激裝置，磁刺激裝置，W及它們的任何組合。
【具體實(shí)施方式】
[0172] 下面將設(shè)及本發(fā)明的系統(tǒng)的具體實(shí)施例及其為了本發(fā)明目的的使用。
[0173] 圖1描繪具有胃液101、食道102、幽口 103和十二指腸104的患者的胃100。胃具有上 部部分胃底105、胃的主體106和胃的下部部分胃竇107。圖1描繪在患者的胃的內(nèi)部、在胃的 上部部分中的胃液上浮動(dòng)的本發(fā)明的系統(tǒng)200。本發(fā)明的所述系統(tǒng)顯示為具有處于其膨脹 狀態(tài)的胃滯留元件201(例如在該實(shí)施例中所述元件的隔室用氣體形成化合物膨脹)和劑型 元件202。
[0174] 圖2描繪包括本發(fā)明的裝置300的患者的胃，所述裝置在患者的胃的內(nèi)部，在胃液 中下沉到胃的下部部分。本發(fā)明的所述系統(tǒng)顯示為具有處于其膨脹狀態(tài)的胃滯留元件301 (例如在該實(shí)施例中所述元件的隔室用具有比胃液的重力更高的重力的凝膠形成化合物膨 脹)和劑型元件302。
[0175] 圖3描繪包括本發(fā)明的裝置400的患者的胃，所述裝置具有包含處于膨脹形式的Ξ 個(gè)隔室401、402、403的胃滯留元件和包括在閉合連續(xù)膜406中處于其最終形式405的商業(yè)上 可獲得的藥物的劑型元件404。
[0176] 圖4描繪包括本發(fā)明的裝置400的患者的胃，所述裝置具有包含處于膨脹形式的Ξ 個(gè)隔室401、402、403的胃滯留元件和包括在閉合連續(xù)膜406中處于其最終形式405的商業(yè)上 可獲得的藥物的劑型元件404,其中所述元件經(jīng)由外部連接連結(jié)件(例如由縫線制造)被連 接。
[0177] 圖5描繪包括本發(fā)明的裝置500的患者的胃，所述裝置具有包含處于膨脹形式的Ξ 個(gè)隔室501、502、503的胃滯留元件和包括在閉合網(wǎng)506中處于其最終形式505的商業(yè)上可獲 得的藥物的劑型元件504。
[0178] 圖6描繪處于其初始體積(在膨脹之前的干形式)600的胃滯留元件(俯視圖）的隔 室的例子，顯示生物可降解膜的頂部外層601，并且包入能夠增加所述元件的體積的化合物 602。周邊標(biāo)記區(qū)域603描述所述隔室的頂部膜層和底部膜層(未顯示)接合在一起的區(qū)域。
[0179] 圖7描繪圖5的隔室的橫截面，其中胃滯留元件的所述隔室處于其初始體積(在膨 脹之前的干形式)600,顯示生物可降解膜的頂部外層601，和生物可降解膜的下部外層604， 包入能夠增加所述元件的體積的化合物。周邊標(biāo)記區(qū)域603描述所述隔室的頂部膜層和底 部膜層(未顯示)接合在一起的區(qū)域。
[0180] 圖8是圖6和圖7的部段，顯示頂部601和底部604外膜層和凝膠膜層602。
[0181] 圖9描繪本發(fā)明的胃滯留元件的隔室的橫截面，其中胃滯留元件的所述隔室處于 其初始體積(在膨脹之前的干形式)600,顯示不同的生物可降解膜的頂部外層601和生物可 降解膜的下部外層604,包入能夠增加所述元件的體積的化合物。周邊標(biāo)記區(qū)域603描述所 述隔室的頂部膜層和底部膜層(未顯示)接合在一起的區(qū)域。
[0182] 圖10描繪本發(fā)明的裝置的實(shí)施例，其中兩個(gè)連續(xù)膜在它們之間在獨(dú)立部段中保持 所述兩個(gè)元件，即能夠膨脹隔室的至少一種化合物和藥物。互連膜由獨(dú)立部段制造。
[0183] 圖11描繪本發(fā)明的裝置的實(shí)施例，其中兩個(gè)連續(xù)膜在它們之間在獨(dú)立部段中保持 所述兩個(gè)元件，即能夠膨脹隔室的至少一種化合物和藥物?；ミB膜由所述外層的連續(xù)部段 制造。
[0184] 圖12描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有連接到Ξ個(gè)胃滯留隔室的劑型元件。
[0185] 圖13描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有用接縫連接到單個(gè)胃滯留隔室的劑型元 件。
[0186] 圖14和圖15描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有用接縫連接到兩個(gè)胃滯留隔室(在 圖14中在劑型元件的相同側(cè);并且在圖15中在劑型元件的相對(duì)側(cè))的劑型元件。
[0187] 圖16、圖17、圖18和圖19描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有用接縫連接到四個(gè)胃滯 留隔室的劑型元件。
[0188] 圖20描繪本發(fā)明的裝置的胃滯留元件，所述裝置具有在其間互連的、處于其濕膨 脹形式的Ξ個(gè)隔室。
[0189] 圖21描繪本發(fā)明的裝置的胃滯留元件，所述裝置具有在其間互連的、處于其濕膨 脹形式的Ξ個(gè)隔室，所述隔室通過(guò)接縫連接到劑型元件，其中所述藥物包在膜層中。
[0190] 圖22和圖23描繪本發(fā)明的裝置的胃滯留元件，所述裝置具有在其間互連的、處于 其濕膨脹形式的Ξ個(gè)隔室，所述隔室通過(guò)外部連接連結(jié)件(線或膜)連接到劑型元件，其中 所述藥物包在膜層中。
[0191] 圖24描繪本發(fā)明的裝置的胃滯留元件，所述裝置具有在其間互連的、處于其濕膨 脹形式的Ξ個(gè)隔室，每個(gè)隔室包括能夠膨脹所述隔室的不同化合物，通過(guò)接縫連接到劑型 元件，其中所述藥物包在膜層中。
[0192] 圖25描繪本發(fā)明的裝置的胃滯留元件，所述裝置具有在其間互連的、處于其濕膨 脹形式的Ξ個(gè)隔室，每個(gè)隔室通過(guò)接縫連接到劑型元件，其中所述藥物包在膜層中。
[0193] 圖26描繪具有處于其濕膨脹形式的兩個(gè)隔室的本發(fā)明的裝置，所述隔室通過(guò)接縫 連接到劑型元件的每一側(cè)，其中所述藥物包在膜層中。
[0194] 圖27描繪本發(fā)明的裝置的Ξ個(gè)實(shí)施例，所述裝置具有通過(guò)接縫彼此互連并且連接 到兩個(gè)或Ξ個(gè)劑型元件的Ξ個(gè)或四個(gè)胃滯留元件，其中所述藥物包在膜層中。
[01%]圖28描繪處于折疊形式的本發(fā)明的裝置，顯示圍繞劑型元件卷繞的膜形式的胃滯 留元件。
[0196] 圖29描繪處于折疊形式的本發(fā)明的裝置，顯示圍繞劑型元件卷繞的膜形式的胃滯 留元件，全部包入可吞服膠囊中。
[0197] 圖30描繪本發(fā)明的裝置，顯示具有處于干非膨脹形式的四個(gè)隔室的胃滯留元件和 通過(guò)所述元件的外部膜層上的接縫連接的劑型元件。
[0198] 圖31描繪折疊本發(fā)明的裝置的胃滯留元件并且圍繞通過(guò)所述元件的外部膜層上 的接縫連接的劑型元件卷繞它的方法。
[0199] 圖32描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有兩個(gè)胃滯留元件和包括隔室中的片劑的劑 型元件。所有部件W Ξ角形式互連。
[0200] 圖33描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有單個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，其通過(guò)線 或縫線連接到具有外部連續(xù)膜的隔室中的劑型元件。
[0201] 圖34描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有單個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，其通過(guò)線 或縫線連接到具有網(wǎng)狀外部膜的隔室中的劑型元件的。
[0202] 圖35描繪本發(fā)明的裝置，所述裝置具有彼此連接形成Ξ角的Ξ個(gè)可膨脹隔室的胃 滯留元件，所述元件通過(guò)線或縫線連接到具有網(wǎng)狀外部膜的隔室中的劑型元件。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種系統(tǒng)，其包括： -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有初始塌 縮形式的至少一種類型的外部生物可降解膜;其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室 的形式膨脹到膨脹形式的至少一種化合物；以及 -包括至少一種活性試劑的劑型元件； 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。2. -種系統(tǒng)，其包括： -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室包括具有初始塌 縮形式的至少一種類型的外部膜;其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室的形式膨脹 到膨脹形式的至少一種化合物；以及 -包括至少一種活性試劑的劑型元件； 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。3. -種系統(tǒng)，其包括： -包括至少一個(gè)可膨脹多層生物可降解膜的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹多層生 物可降解膜包括具有生物可降解膜的至少一個(gè)層和具有至少一種化合物的至少一個(gè)可膨 脹層，當(dāng)與液體接觸時(shí)所述至少一種化合物能夠?qū)⑺瞿さ男问脚蛎浀脚蛎浶问剑灰约?-包括至少一種活性試劑的劑型元件； 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件彼此連接。4. 一種系統(tǒng)，其包括： -包括至少一個(gè)可膨脹隔室的胃滯留元件，所述至少一個(gè)可膨脹隔室具有外部生物可 降解膜，該外部生物可降解膜具有初始塌縮形式； 其中所述隔室包括能夠?qū)⑺鲋辽僖粋€(gè)隔室的形式膨脹到膨脹形式的至少一種化合 物；以及 -包括至少一種活性試劑的劑型元件，其中所述試劑采取緩慢釋放形式或者是難溶試 劑； 其中所述胃滯留元件和所述劑型元件在外部彼此連接。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述隔室由至少一種類型的生物可 降解膜形成。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述胃滯留元件還包括至少一種活 性試劑。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述劑型元件連接到胃滯留元件， 胃滯留元件還包括至少一種具有至少一個(gè)帶有外部生物可降解膜的可膨脹隔室的活性試 劑，該外部生物可降解膜具有初始塌縮形式;其中所述隔室包括能夠膨脹所述至少一個(gè)隔 室的形式的至少一種化合物。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述劑型元件封閉在至少一個(gè)外部 生物可降解膜中。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述生物可降解膜為所述劑型元件的所述至少一 種活性試劑提供延長(zhǎng)或受控釋放性質(zhì)。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其包在胃可降解可吞服膠囊中。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中能夠膨脹所述至少一個(gè)隔室的形 式的至少一種化合物形成所述生物可降解膜的層中的一個(gè)。12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述外部生物可降解膜具有小于 400微米的厚度。13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述外部生物可降解膜具有約3到 60微米之間的厚度。14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述外部生物可降解膜具有約10 到25微米之間的厚度。15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述膜是多層膜。16. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述膜具有至少兩個(gè)不同的層。17. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述膜具有至少三個(gè)不同的層。18. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述多層膜的至少一個(gè)層是腸溶 可降解的。19. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述膜包括至少一個(gè)機(jī)械或化學(xué) 形成的開孔。20. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中能夠膨脹所述至少一個(gè)隔室的形 式的至少一種化合物選自凝膠形成化合物、氣體形成化合物、泡沫形成化合物、能夠吸收液 體的化合物以及它們的任何組合。21. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述凝膠形成化合物選自明膠、藻酸鹽、殼聚糖、 直鏈淀粉、膠原蛋白、聚丙烯酸鈉、改性淀粉、彈力蛋白以及它們的任何組合。22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述氣體形成化合物選自下列的至少一種:碳酸 鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、谷氨酸和酸式 焦磷酸鈉，以及它們的任何組合。23. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其包括至少兩個(gè)隔室，每個(gè)隔室獨(dú)立地 具有外部膜，每個(gè)外部膜獨(dú)立地封閉能夠增加所述隔室的體積的至少一種化合物。24. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)隔室具有至少Icm3的 總填充體積。25. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述至少一個(gè)隔室具有約Icm3到約 50cm3之間的總填充體積。26. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中當(dāng)?shù)竭_(dá)胃時(shí)所述至少一個(gè)隔室的 所述外部膜允許液體穿透到所述隔室中，由此至少部分地增加其體積和/或膨脹其形式。27. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種活性試劑在受控釋 放制劑中。28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的系統(tǒng)，其中所述受控釋放制劑是胃控制釋放制劑。29. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中活性試劑具有至少200mg的劑量。30. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種活性試劑具有至少8 小時(shí)的胃滯留時(shí)間。31. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中所述至少一種活性試劑具有至少 約8小時(shí)到約48小時(shí)之間的胃滯留時(shí)間。32. -種將活性試劑經(jīng)胃輸送到患者的方法，其包括:將根據(jù)權(quán)利要求1至31中的任一 項(xiàng)所述的系統(tǒng)施予所述患者。33. -種套件，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至31中的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)和使用所述系統(tǒng)的說(shuō) 明書。34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的套件，其還包括用于將裝置輸送到患者的胃的裝置。35. 根據(jù)權(quán)利要求33-34所述的套件，其還包括降解制劑，當(dāng)在患者的胃中與所述系統(tǒng) 接觸時(shí)所述降解制劑在結(jié)構(gòu)上降解所述系統(tǒng)。
【文檔編號(hào)】A61M31/00GK105899198SQ201480072619
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年12月4日
【發(fā)明人】N·比特森, V·阿特曼諾夫
【申請(qǐng)人】圖利普醫(yī)療有限公司