門冬胰島素的穩(wěn)定化藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了門冬胰島素的穩(wěn)定化藥物制劑。具體地，本申請(qǐng)涉及包含(a)門冬胰島素和(b)Zn(II)和(e)任選的魚精蛋白的藥物制劑；其中所述藥物制劑包含少于0.17mg/mL的氯化鈉。
【專利說明】
口冬膜島素的穩(wěn)定化藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及口冬膜島素的藥物制劑、用于制備所述口冬膜島素的藥物制劑的方法 W及相關(guān)的試劑盒。本發(fā)明還設(shè)及所述口冬膜島素的藥物制劑W及相關(guān)的試劑盒，其用于 治療糖尿病、高血糖癥，和/或用于降低血糖水平。本發(fā)明還設(shè)及醫(yī)學(xué)裝置，其用于將所述口 冬膜島素的藥物制劑給藥至動(dòng)物和/或人類。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種幾乎完全喪失利用葡萄糖的能力的代謝病癥。
[0003] 數(shù)十年來，膜島素已被用于治療糖尿病。已開發(fā)出數(shù)種膜島素制劑，例如膜島素鋒 (Zn(II))懸浮液、含有魚精蛋白的制劑等。此外，通過發(fā)展出速效膜島素類似物(例如口冬 膜島素 （insulin aspart)、賴脯膜島素 （insulin lispro)、賴谷膜島素 （insulin glulisine)) W及長(zhǎng)效膜島素類似物和衍生物（例如地特膜島素 （insulin detemir)、德谷 膜島素 （insulin degludec)、甘精膜島素 （insulin glargin))，活性藥物成分膜島素本身 已經(jīng)被修飾。速效膜島素制劑通常是膜島素溶液，而長(zhǎng)效膜島素制劑可W是含有呈晶體和/ 或無定型形式的膜島素的懸浮液，其中所述形式是通過單獨(dú)添加鋒(Zn(II))鹽或通過添加 魚精蛋白或通過二者的組合而沉淀的。
[0004] 膜島素制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性至為重要。膜島素制劑通常是通過使用筆型注射 裝置或膜島素累來施用的，其中所述膜島素制劑被儲(chǔ)藏(在藥筒中），直到整個(gè)藥筒變空。膜 島素制劑也可W儲(chǔ)藏在小瓶?jī)?nèi)，對(duì)于制劑的整個(gè)儲(chǔ)藏期間的化學(xué)W及物理穩(wěn)定性而言，需 要穩(wěn)定的制劑。
[0005] 膜島素、膜島素類似物和/或膜島素衍生物的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性極大地取決于 藥物制劑，例如溶劑、pH值與賦形劑。Brange等人(Acta Pha;rm,Nord.4(3) ,ρρ. 149-158, 1992)公開了與膜島素化學(xué)穩(wěn)定性有關(guān)的幾種觀點(diǎn)。WO 2004/080480公開了包含經(jīng)酸穩(wěn)定 化的膜島素的藥物制劑。GB 835，638公開了具有延長(zhǎng)效用的膜島素結(jié)晶懸浮液。W0 98/ 56406公開了穩(wěn)定的膜島素制劑。US 6,489,292公開了不含苯酪及甲酪的穩(wěn)定水性膜島素 制劑。US6,211,144公開了用于肺部遞送的穩(wěn)定濃縮膜島素制劑?；痑tt等(Pharmaceutical Res ear ch，Vol . 7，No .6 ,ρρ. 593-599，1990)公開了 膚降解的化學(xué)途徑。Pa tel 等 (Pharmaceutical Research ,Vol. 7 ,Νο . 7 ,卵.703-711,1990)公開了膚降解的化學(xué)途徑。 Tyler-Cross#(The Journal of Biological Chemistry ,Vol.266,No .33, Issue of November 25，pp.22549-22556，1991)公開了氨基酸序列、緩沖劑W及離子強(qiáng)度對(duì)于天冬酷 胺殘基在小膚中去酷胺化的速率與機(jī)制的影響。GB 840,870公開了膜島素制劑中的或有關(guān) 的改進(jìn)。US 6,852,694公開了經(jīng)穩(wěn)定化的膜島素制劑。Galloway等(Diabetes-The Journal of the American Diabetes Association,Vol.21,No.Suppl.2,pp.637-648,1972)公開了 新形式的膜島素。Jackson等公開了關(guān)于中性普通膜島素的幾種觀點(diǎn)（Diabetes-化e Journal of theAmerican Diabetes Association,Vol.21,Νο.4,ρρ.235-245,1972)cLill (F*ha;rmazie in unserer Zeit,No. 1 ,pp.56-61,2001)公開了關(guān)于膜島素制劑的一般性觀 點(diǎn)。醫(yī)學(xué)產(chǎn)品Beiiinsu!in@H Normal 3mL Pen的德文產(chǎn)品說明書公開了含有人類膜島素、 間甲酪、甘油、水和任選地含有用于抑調(diào)節(jié)的鹽酸與氨氧化鋼的制劑。醫(yī)學(xué)產(chǎn)品Actrapid's 的德文產(chǎn)品說明書公開了含有人膜島素、氯化鋒、甘油、間甲酪、水和任選的抑調(diào)節(jié)用氨氧 化鋼與鹽酸的制劑。醫(yī)學(xué)產(chǎn)品Lantus?的FDA標(biāo)簽公開了含有甘精膜島素、鋒、間甲酪、甘油 85%、聚山梨醋20和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)抑至約 4。醫(yī)學(xué)產(chǎn)品HumalogS的抑A標(biāo)簽公開了含有賴脯膜島素、甘油、憐酸氨二鋼、間甲酪、氧化 鋒、苯酪和注射用水的制劑，其中通過添加鹽酸和/或氨氧化鋼水溶液調(diào)節(jié)抑至7.0-7.8。
[0006] 膜島素、膜島素類似物和/或膜島素衍生物在水性介質(zhì)中的溶解性取決于pH值。例 如，顯示最低溶解性與等電點(diǎn)接近，所述等電點(diǎn)對(duì)于人膜島素來說約在抑5.3和5.4左右。 可W在低于4或高于7的pH值處觀察到極佳溶解性。但是，膜島素在強(qiáng)酸條件和強(qiáng)堿條件下 遭受降解。因此，含有膜島素、膜島素類似物和/或膜島素衍生物的大多數(shù)醫(yī)學(xué)產(chǎn)品具有 7.2-7.4的pH值，且大多使用緩沖劑來達(dá)到pH并將其維持在運(yùn)個(gè)范圍內(nèi)。
[0007] 目前出乎意料地發(fā)現(xiàn)具有少于〇.17mg/mL氯化鋼的口冬膜島素的替代性水性藥物 制劑顯示出優(yōu)異的化學(xué)與物理穩(wěn)定性，使得此水性藥物制劑有資格作為具有限定儲(chǔ)藏期的 醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及一種藥物制劑，其包含
[0009] (a) 口冬膜島素;和
[0010] (b)Zn(II);和
[0011] (d)任選的魚精蛋白；
[0012] 其中所述藥物制劑不包含氯化鋼或包含少于0.17mg/mL的氯化鋼。
[0013] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a) 口冬膜島素;和化)211(11);和山） 氯化鋼;和(d)任選的魚精蛋白；和(e)間甲酪；（f)苯酪;和(g)憐酸氨二鋼(NasHP化）；化)甘 油;和（i)用于調(diào)節(jié)抑值至6.0-9.0的抑范圍的氨氧化鋼和/或鹽酸;和(j)水。
[0014] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑是水性藥物制劑。
[0015] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含至少一種膜島素類似物和/或衍生物， 其具有 4.0-6.0、4.5-6.0、4.5-5.5、5.0-5.5、5.0-5.2或5.1的等電點(diǎn)（16口）。
[0016] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑具有W下pH值范圍：6.0-9.0、6.5-8.5、 7.0-8.0、7.0-7.8、7.1-7.6，或者7.2、7.3、7.4或7.5，或者7.4。
[0017] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的口冬膜島素：10U/ mL 至 1 OOOU/mL、1 OU/mL 至600U/mL、1 OU/mL 至 300U/mL、50U/mL 至 300U/mL或者 1 OOU/mL。
[0018] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含WW下濃度存在的口冬膜島素:60至 600011111〇1/1111、60]1111〇1/1111至3600]1111〇1/1111、60]1111〇1/1111至1800]1111〇1/111]^、300]1111〇1/1111至 1800nmol/mL 或者600nmol/mL。
[0019] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的Zn(II):0.0100mg/ mL至0.0600mg/mL、0.0150mg/mL至0.0500mg/mL、0.0150mg/mL至0.0 300mg/mL、0.0150mg/mL 至0.0200mg/mL、0.0190mg/mL 至0.0200mg/mL、或者0.0196mg/mL。
[0020] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含氯化鋒(ZnCb)或氧化鋒(ZnO)或乙酸 鋒（無水：C祖6〇4Zn或脫水C祖6〇4Zn X 2出0)。
[0021] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的Zn(II):0.0100mg/ 100U至0.0600mg/100U、0.0150mg/100U至0.0500mg/100U、0.0150mg/100U至0.0300mg/ 100U、0.0150mg/100U至 0.0200mg/100U、0.0190mg/100U至0.0200mg/100U、或者 0.0196mg/ lOOUo
[0022] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含WW下濃度存在的氯化鋼：少于 0.17mg/mL、0mg/mL至 0.17mg/mL、0mg/mL至 0.10mg/mL、0mg/mL至0.05mg/mL、或者 Omg/mL至 O.Olmg/mL。
[0023] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑不含任何氯化鋼。
[0024] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑基本上不含氯化鋼。
[0025] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑還包含緩沖劑。
[0026] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含下濃度存在的魚精蛋白或硫酸魚 精蛋白：0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45或0.5111邑/1^。
[0027] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含穩(wěn)定劑，其在一個(gè)實(shí)施方案中是表 面活性劑，去水山梨醇單月桂酸醋的聚氧乙締衍生物(例如聚山梨醇醋20)、油酸的聚乙氧 基乙締(polyethoxylethylene)衍生物(例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆（其為聚氧乙締-聚 氧丙締共聚物），或聚山梨醇醋20或聚山梨醇醋80或其混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述 穩(wěn)定劑，在一個(gè)實(shí)施方案中是表面活性劑，去水山梨醇單月桂酸醋的聚氧乙締衍生物(例如 聚山梨醇醋20)、油酸的聚乙氧基乙締衍生物(例如聚山梨醇醋80)、泊洛沙姆(其為聚氧乙 締-聚氧丙締共聚物），或聚山梨醇醋20或聚山梨醇醋80或其混合物，W0.01-0.05mg/mL的 濃度或 W 0.01 Omg/mL、0.015mg/mL、0.0 20mg/mL、0.0 2 5mg/mL、0.0 3mg/mL，或0.0 2mg/mL 的濃 度存在。
[0028] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含口冬膜島素 W及一種或多種其它膜島 素類似物和/或衍生物，其包括W下組合：
[0029] (i) 口冬膜島素和一種或多種其它膜島素類似物；
[0030] (ii) 口冬膜島素和一種或多種膜島素衍生物；
[0031] (iii) 口冬膜島素和一種或多種膜島素類似物W及此外一種或多種膜島素衍生 物。
[0032] 在各組合中，所述一種或多種膜島素類似物可為速效膜島素或長(zhǎng)效膜島素。在各 組合中，所述一種或多種膜島素衍生物可為速效膜島素或長(zhǎng)效膜島素。在另一實(shí)施方案中， 所述速效膜島素選自口冬膜島素、賴脯膜島素和/或賴谷膜島素。在另一實(shí)施方案中，所述 長(zhǎng)效膜島素選自甘精膜島素、地特膜島素和/或德谷膜島素。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的 藥物制劑包含口冬膜島素和長(zhǎng)效膜島素(膜島素類似物或衍生物），其中所述長(zhǎng)效膜島素在 一個(gè)實(shí)施方案中選自甘精膜島素、地特膜島素和/或德谷膜島素。
[0033] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種其他活性藥物成分。在 一個(gè)實(shí)施方案中，所述其他活性藥物成分是抗糖尿病劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥 物制劑包含一種或多種抗糖尿病劑，所述其他活性藥物成分選自下組:GLP-1受體激動(dòng)劑、 GLP-1受體/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑、人FGF-2UFGF-21類似物、FGF-21衍生物、膜島素、 人膜島素、膜島素類似物，w及膜島素衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包 含一種或多種選自下組的其他活性藥物成分:膜島素與膜島素衍生物、GLP-UGLP-1類似物 和化P-1受體激動(dòng)劑、聚合物結(jié)合的化P-1與化P-1類似物、GLP1/GIP雙重激動(dòng)劑、GLP1/膜高 血糖素受體雙重激動(dòng)劑、PYY3-36或其類似物、膜多膚或其類似物、膜高血糖素受體激動(dòng)劑 或括抗劑、GIP受體激動(dòng)劑或括抗劑、饑餓素括抗劑或反向激動(dòng)劑、類爪贍膚(Xenin)與其類 似物、DDP-IV抑制劑、S化T2抑制劑、S化T2/S化T1雙重抑制劑、雙脈類、嚷挫燒二酬類、PPAR 雙重激動(dòng)劑、橫酷脈、氯茵苯酸類(1116肖1；[1：；[]11(163)、〇-葡萄糖巧酶抑制劑、膜淀素(日1]1如；[]1) 與膜淀素類似物、GPR119激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、GPR120激動(dòng)劑、GPR142激動(dòng)劑、全身性或低 吸收性TGR5激動(dòng)劑、塞克洛瑟(切closet)、11-β-HSD抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGA巧審制 劑、蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-憐酸酶抑制劑、果糖-1,6-二憐酸酶抑制劑、糖 原憐酸化酶抑制劑、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酬酸脫氨酶 激酶抑制劑、的-括抗劑、CCR-2括抗劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4調(diào)節(jié)劑、生長(zhǎng)激素抑制素受體3激 動(dòng)劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體1激動(dòng)劑、PPAR-(a、γ或 α/ 丫）激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、ACA巧Φ制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結(jié)合物質(zhì)、 ΙΒΑ巧審制劑、Μ?Τ抑制劑、PCSK9調(diào)節(jié)劑、通過肝臟選擇性甲狀腺激素受體的敦動(dòng)劑的LDL受體 上調(diào)節(jié)劑、皿k升高化合物、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑、PLA2抑制劑、ΑροΑ-Ι增強(qiáng)劑、膽固醇合成抑制 劑、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質(zhì)、如西布曲明 (sibutramine)、特素芬辛（tesofensine)、奧利司他（orlistat)、CB-1 受體括抗劑、MCH-1 括 抗劑、MC4受體激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑、NPY5或NPY2括抗劑、NPY4激動(dòng)劑、β-3-激動(dòng)劑、瘦蛋白 或瘦蛋白模擬物、5HT2C受體激動(dòng)劑或下氨苯丙酬（bupropione)/那曲酬（naltrexone) ((：0^1^￥6)、下氨苯丙酬/挫尼沙胺^〇111331111(16)化1?41'1〇、下氨苯丙酬/芬特明 (地entermine)或普蘭林膚(口招1111;[]11:1(16)/美曲普汀(1116付61邱1:;[]1)的組合、〇肥乂4(芬特明 +托化醋(topiramate))、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、H3括抗劑、AgRP抑制劑、Ξ重單胺攝 取抑制劑（去甲腎上腺素與乙酷膽堿）、MetAP2抑制劑、巧離子通道阻斷劑地爾硫羣 (diltiazem)的鼻制劑、針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4生成的反義寡核巧酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)祀向膚-1、用于影響高血壓、慢性屯、臟衰竭或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物、如血管緊 張素 II受體括抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、巧括抗劑、中樞作用高血壓 藥、α-2腎上腺素能受體括抗劑、中性內(nèi)膚酶抑制劑、血小板聚集抑制劑。
[0034] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜島素；和（b) 1.72mg/mL間甲酪；和（C) 1.50mg/mL 苯酪；和（d)0.0196mg/mL Zn(II);和（e)l. 88mg/mL Na2HP〇4X 7出0; (f) 17.88mg/mL甘油；和（g)調(diào)節(jié)抑至7.4的氨氧化鋼和/或鹽酸和化）。
[0035] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜島素；和（b) 1.72mg/mL間甲酪；和（C) 1.50mg/mL苯酪；和（d)0.0196mg/mLZn( 11);和（e). 1.88mg/mL NasHPCUx 7此0; (f )17.88mg/mL甘油；（g)0.1 mg/mL至0.5mg/mL硫酸魚精蛋白；和化）調(diào)節(jié)pH 至7.4的氨氧化鋼和/或鹽酸和(i)水。
[0036] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL 口冬膜島素；和（b) 1.72mg/mL間甲酪；和（C) 1.50mg/mL苯酪；和（d)0.0196mg/mLZn( 11);和（e). 1.88mg/mL 化抽P〇4X 7出0; (f) 17.88mg/mL甘油；（g)0.1 或0.15或0.2或0.25或0.3或0.32或0.35或0.4 或0.45或0.5mg/mL硫酸魚精蛋白；化)少于0.17mg/mL氯化鋼;和（j)調(diào)節(jié)抑至7.4的氨氧化 鋼和/或鹽酸和（i)水。
[0037] 本發(fā)明還提供了本發(fā)明的一種藥物制劑，其用于治療糖尿病、高血糖癥和/或用于 降低血糖水平。
[0038] 本發(fā)明還提供一種制備本發(fā)明的藥物制劑的方法，其中所述組分W溶液或懸浮液 的形式混合在一起，調(diào)整所需的pH并且用水補(bǔ)足混合物至最終體積。
[0039] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑和醫(yī)學(xué)裝 置。在一個(gè)實(shí)施方案中，該醫(yī)學(xué)裝置選自下組:注射器、膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、 膜島素累、膜島素筆型注射裝置。
[0040] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，該醫(yī)學(xué)裝置選自下組:注射器、 膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、膜島素累、膜島素筆型注射裝置。
[0041] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其中所述其他活性藥物成分是抗糖尿病劑。
[0042] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其中所述其他活性藥物成分是選自下組的抗糖尿病 劑:GLP-1受體激動(dòng)劑、GLP-I受體/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑、人FGF-21、FGF-21類似物、 FGF-21衍生物、膜島素、人膜島素、膜島素類似物，W及膜島素衍生物。在另一個(gè)實(shí)施方案 中，本發(fā)明藥物制劑包含一種或多種選自下組的其他活性藥物成分:膜島素和膜島素衍生 物、GLP-UGLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑、聚合物結(jié)合的GLP-1與GLP-1類似物、GLP1/GIP 雙重激動(dòng)劑、GLP1/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑、PYY3-36或其類似物、膜多膚或其類似物、 膜高血糖素受體激動(dòng)劑或括抗劑、GIP受體激動(dòng)劑或括抗劑、饑餓素括抗劑或反向激動(dòng)劑、 類爪贍膚(Xenin)與其類似物、孤P-IV抑制劑、S化T2抑制劑、S化T2/S化T1雙重抑制劑、雙脈 類、嚷挫燒二酬類、PPAR雙重激動(dòng)劑、橫酷脈、氯茵苯酸類、α-葡萄糖巧酶抑制劑、膜淀素與 膜淀素類似物、GPR119激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、GPR120激動(dòng)劑、GPR142激動(dòng)劑、全身性或低吸 收性TGR5激動(dòng)劑、塞克洛瑟(切closet)、11-β-服D抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、DGA巧Φ制劑、 蛋白質(zhì)酪氨酸憐酸酶1抑制劑、葡萄糖-6-憐酸酶抑制劑、果糖-1,6-二憐酸酶抑制劑、糖原 憐酸化酶抑制劑、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、丙酬酸脫氨酶激 酶抑制劑、括抗劑、CCR-2括抗劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4調(diào)節(jié)劑、生長(zhǎng)激素抑制素受體3激動(dòng) 劑、HMG-CoA-還原酶抑制劑、貝特類、煙酸及其衍生物、煙酸受體1激動(dòng)劑、PPAR-(a、丫或α/ 丫）激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、ACA巧Φ制劑、膽固醇吸收抑制劑、膽酸結(jié)合物質(zhì)、ΙΒΑΤ 抑制劑、ΜΤΡ抑制劑、PCSK9調(diào)節(jié)劑、通過肝臟選擇性甲狀腺激素受體的敦動(dòng)劑的LDL受體上調(diào) 節(jié)劑、皿k升高化合物、脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑、PLA2抑制劑、ΑροΑ-Ι增強(qiáng)劑、膽固醇合成抑制劑、 脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治療肥胖癥的活性物質(zhì)如西布曲明、特素芬辛、 奧利司他、CB-1受體括抗劑、MCH-1括抗劑、MC4受體激動(dòng)劑與部分激動(dòng)劑、ΝΡΥ5或ΝΡΥ2括抗 劑、ΝΡΥ4激動(dòng)劑、β-3-激動(dòng)劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5HT2C受體激動(dòng)劑或下氨苯丙酬/那 曲酬(C0NTRAVE)、下氨苯丙酬/挫尼沙胺化MPATIC)、下氨苯丙酬/芬特明或普蘭林膚/美曲 普汀的組合、Q肥ΧΑ(芬特明+托化醋）、脂酶抑制劑、血管生成抑制劑、Η3括抗劑、A排巧審制 劑、Ξ重單胺攝取抑制劑(去甲腎上腺素與乙酷膽堿）、MetAP2抑制劑、巧離子通道阻斷劑地 爾硫孽的鼻制劑、針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4生成的反義寡核巧酸、抗增殖蛋白 (prohibitin)祀向膚-1、用于影響高血壓、慢性屯、臟衰竭或動(dòng)脈粥樣硬化的藥物、如血管緊 張素 II受體括抗劑、ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、巧括抗劑、中樞作用高血壓 藥、α-2腎上腺素能受體括抗劑、中性內(nèi)膚酶抑制劑、血小板聚集抑制劑。
[0043] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其中所述試劑盒包含超過一種膜島素類似物和/或 衍生物，其中一種膜島素類似物和/或衍生物是速效膜島素，并且一種膜島素類似物和/或 衍生物是長(zhǎng)效膜島素。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述速效膜島素選自下組：Π 冬膜島素、賴脯膜 島素和/或賴谷膜島素，而其中所述長(zhǎng)效膜島素選自下組:甘精膜島素、地特膜島素和/或德 谷膜島素。
[0044] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā)明藥物制劑、至少一種 其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其用于治療糖尿病、高血糖癥和/或用于降低血糖水 平。
[0045] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒，其包含分開包裝的本發(fā)明的藥物制劑、至少一種其它 活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其中所述其它活性藥物成分是選自速效膜島素和長(zhǎng)效膜 島素的膜島素類似物或衍生物。
[0046] 本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒，其包含分開包裝的本發(fā)明的藥物制劑、至少一種其它 活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其中所述其它活性藥物成分是選自速效膜島素和長(zhǎng)效膜 島素的膜島素類似物或衍生物，且其中所述速效膜島素選自口冬膜島素、賴脯膜島素和/或 賴谷膜島素，且其中所述長(zhǎng)效膜島素選自甘精膜島素、地特膜島素和/或德谷膜島素。
[0047] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還設(shè)及一種試劑盒或組合，其包含分開包裝的本發(fā) 明藥物制劑、至少一種其他活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué)裝置，其中本發(fā)明的藥物制劑和其 他活性藥物成分(在一個(gè)實(shí)施方案中為抗糖尿病劑)是連續(xù)地、分開地、序貫地和/或逐步地 施用的。
[0048] 本發(fā)明還設(shè)及使用醫(yī)學(xué)裝置將所述藥物制劑施用于給動(dòng)物和/或人的用途。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，所述醫(yī)學(xué)裝置選自注射器、膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、膜島素累、 膜島素筆型注射裝置。
【具體實(shí)施方式】
[0049] 如本文所用，除非上下文另有清楚指明，否則單數(shù)形式"一個(gè)(a)"、" 一種(an)"和 "所述(the)"包括復(fù)數(shù)的指代提述。因此，例如，提及含有"載體"的填充材料包括一種或多 種載體，提及"添加劑"包括提及一種或多種此添加劑。
[0050] 如本文所用，術(shù)語"活性藥物成分"（API)包括任何藥學(xué)活性的化學(xué)或生物化合物 和其任何藥學(xué)上可接受的鹽和其任何混合物，其提供一些藥理學(xué)作用并被用來治療或預(yù)防 病況。例示性的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸、硫酸、硝酸、憐酸、氨漠酸、馬來酸、蘋果酸、抗 壞血酸、巧樣酸、酒石酸、撲酸(pamoic)、月桂酸、硬脂酸，棟桐酸、油酸、肉豆違酸、月桂基硫 酸、糞橫酸、亞麻酸、亞油酸等等的鹽。如本文所用，術(shù)語"活性藥物成分"、"藥物"、"活性 郝'、"活性成分"、"活性物脈'和"藥物"意為同義詞，即具有相同的意思。
[0051] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述活性藥物成分是抗糖尿病劑。抗糖尿病劑的實(shí)例能在 Rote Liste 2012第12章中找到。抗糖尿病劑的例子包括但不限于(a)膜島素、膜島素類似 物和膜島素衍生物、（b)膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)及其類似物和受體激動(dòng)劑、（c)化P-1/ GIP雙重激動(dòng)劑，和(d)GLP-l/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑，如下文詳細(xì)說明。
[0052] (a)膜島素、膜島素類似物和膜島素衍生物
[0053] 膜島素、膜島素類似物和膜島素衍生物的例子包括但不限于甘精膜島素(Lantus?)、 賴谷膜島素 CApidra?：)、地特膜島素 CLevemi/?'；)、賴脯膜島素(Humalog?/Liprolog?)、 德谷膜島素(Tres比a?)、口冬膜島素(NowLog?/Novo民叩icf)、基礎(chǔ)膜島素和類似物 (例如 LY260554ULY2963016)、聚乙二醇化賴脯膜島素、:Hnmulin\Liiijeta\SuliXw\ 順1045、膜島素加 Sy抑曲氣速效和短效膜島素膜島素(例如Linj eta? :、P肥0膜島素、順1218、 Hin泌et?)、口服、可吸入、經(jīng)皮與舌下膜島素(例如Exubera?、Nasulin?、A:frezza?、特戈 膜島素 （insulin treg〇pil)、TPM-02/膜島素、Capsulin-i^Oral-lyrT、Cobalamin'i' 口服 膜島素、ORMD-0801、順1953、VIAtab?)。另外還包括那些通過雙功能性接頭結(jié)合到白蛋白 或另一蛋白質(zhì)的膜島素衍生物。
[0054] (b)膜高血糖素樣膚-l(GLP-l)、GLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑
[005引 GLP-UGLP-1類似物和GLP-1受體激動(dòng)劑的例子包括但不限于利西拉膚 (1 ixisenatide) (Lyxumia'i)、艾塞那膚（exenatide/毒姍外泌膚-4(exendin-4))( ByeUa'iVBydureon K IT CA 6 5 0、利拉魯膚（1 i ra g 1U t i d e) /巧幻0:勘@)、塞馬魯膚 (36111日旨1111：1(16)、他司魯膚（1日390旨1111：1(16)、阿必魯膚（日1131旨1111：1(16)、多拉魯膚 (加13邑111"(16)^毒姍外泌膚-4、(^(：-11：34斗(：、？8-1023、7^-054、歷-11260(：、〔1-3、化口-1 Eligen、0RMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-l、CVX-096、ZY0G-l、ZYD-l、MAR-701、ZP- 2929、2?-3022、〔41-2036、04-15864、41?1-2651、41?1-2255、艾塞那膚-乂了6閑^膜高血糖素- XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物結(jié)合的GLP-I和GLP-1類似物。
[0056] (c)GLP-l/葡萄糖依賴性促膜島素膚(GIP)雙重激動(dòng)劑
[0057] GLP-1/GIP 雙重激動(dòng)劑的例子包括但不限于 MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/ BHM098)。
[005引（d)GLP-l/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑
[0059] 化P-1/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)的例子包括但不限于0AP-189(PF-05212389、 TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HM0XM25、M0D-6030)。
[0060]可納入本發(fā)明藥物制劑的其他適合的活性藥物成分包括但不限于下列：
[0061 ]其他胃腸膚，如膚YY 3-36(ΡΥΥ3-36)或其類似物和膜多膚(PP)或其類似物。
[0062] 膜高血糖素受體激動(dòng)劑或括抗劑、GIP受體激動(dòng)劑或括抗劑、饑餓素括抗劑或反向 激動(dòng)劑及類爪贍膚及其類似物。
[0063] 二膚基膚酶-lWDPP-4)抑制劑，例如:阿格列汀(al〇gliptin)/Nesina\利拉列汀 (linagliptin)/BI-l356/Cto 舶 ro VTrajenta.VTradjenta'VTr賊州巧"、沙格列汀 (saxag 1 i P t i η) Onglyza?、西格列?。⊿ i t ag 1 i P t i η) Jamivia?/Xelevia?/Tesavel?、西格列 汀+二甲雙脈化numer'VVelmetiaB、埃達(dá)列汀(aildagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、 艾美列?。╝emigliptin)、替格列?。╰enegliptin)、美羅利汀(melogliptin)、曲格列汀 (trelagliptin)、DA-1229、M-3102、KM-223、KRP-104 和 Ari-2243。
[0064]鋼依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，例如：卡格列凈（canagliflozin)、達(dá) 格列凈(dapaglif lozin)、瑞格列凈(remoglif lozin)、舍格列凈（serglif lozin)、艾帕列凈 (empaglif lozin)、伊格列凈（ipraglif lozin)、托格列凈（tofoglif lozin) (R0-4998452)、 魯格列凈 Quseogliflozin)、LX-4211、埃格列凈（eパugliflozin)(PF-04971729)、EGT- 0001442和DSP-3235。
[00化]SGLT2/SGLT1雙重抑制劑。
[0066] 雙脈類(例如二甲雙脈、下雙脈(buformin)、苯乙雙脈(phenformin))、嚷挫燒二酬 類（thiazolidinediones)(例如R比格列酬（pioglitazone)、利格列酬（rivoglitazone)、羅 格列酬（rosiglitazone)、曲格列酬（t;roglitazone))、PPAR雙重激動(dòng)劑（例如阿格列扎 (aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎（tesagli1:aza;r))、橫酷脈（例如甲苯 橫下脈（to化utamide)、格列本脈（glibenclamide)、格列美脈（glim邱i;ride)Am￡U-yr、恪 列甲嗦（g 1 i P i Z i d e ))、氯茵苯酸類（例如納格列奈（η a t e g 1 i η i d e )、瑞格列奈 (repaglinide)、米格列奈（mitiglinide))、a -葡萄糖巧酶抑制劑（例如阿卡波糖 (acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))、膜淀素和膜淀素類似物(例 如普蘭林膚/Symlin?)。
[0067] G蛋白偶聯(lián)受體 119(GPR119)激動(dòng)劑 n^^DGSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD- 597、ARRY-981)。
[006引 GPR40 激動(dòng)齊 IJ(例9nTAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
[0069] GPR120激動(dòng)劑和GPR142激動(dòng)劑。
[0070] 全身性或低吸收性的TGR5(GPBAR1=G蛋白偶聯(lián)-膽酸受體1)激動(dòng)劑（例如1腫- 777、Xk475、SB756050)。
[0071 ]漠麥角環(huán)膚（bromocriptineVCycloset"、11-β-徑基類固醇脫氨酶（ΙΙ-β-HSD) 抑制劑（例如 LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、 葡萄糖激酶活化劑（例如 PF-04991532、TTP-399、GKl-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、 ZYGK1)、二酷甘油0-酷基轉(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑（例如普迪史塔(pradigastat)(LCQ-908)、 LCQ-908)、蛋白酪氨酸憐酸酶1抑制劑（例如曲度奎明（tr0duSquemiηe)，葡萄糖-6-憐酸酶 抑制劑、果糖-1，6-二憐酸酶抑制劑、糖原憐酸化酶抑制劑、憐酸締醇丙酬酸簇激酶抑制劑、 糖原合成酶激酶抑制劑、丙酬酸脫氨酶激酶抑制劑、的腎上腺素能受體括抗劑、2型C-C趨化 因子受體(CCR-2)括抗劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4調(diào)節(jié)劑和生長(zhǎng)抑制素受體3激動(dòng)劑(例如MK- 4256) 〇
[0072] -種或多種降脂劑還適于作為活性藥物成分，諸如例如：3-徑基-3-甲基戊二酷 基-輔酶-A-還原酶化MG-CoA-還原酶)抑制劑（例如辛伐他汀（S imvas tat in)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、瑞舒伐他?。╮osuvastatin))、貝特類（例如苯扎貝特（bezaf ;Lbrate)、非 諾貝特(fenoflbrate))、煙酸及其衍生物(例如煙酸，包括煙酸的緩釋制劑）、煙酸受體1激 動(dòng)劑(例如GSK-256073)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR-) (α，丫或α/ 丫）激動(dòng)劑或調(diào) 節(jié)劑(例如阿格列扎(aleglitazar))、PPAR-S激動(dòng)劑、乙酷基-CoA-乙酷基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑 制劑(例如阿伐麥布(avasimibe))、膽固醇吸收抑制劑(例如依折麥布(ezetimibe))、膽酸- 結(jié)合物質(zhì)（例如考來締胺山11〇1日317阿111；[]1日）、考來維侖((3〇1日3日￥日1日111))、回腸膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制 劑（IBAT)(例如GSK-2330672)、微粒體Ξ酷甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTP)抑制劑（例如洛美他派 (lomitapide) (AEGR-733)、SLx-4090、格諾他派(granotapide))、9型蛋白質(zhì)原轉(zhuǎn)換酶枯草 桿菌蛋白酶/kexin(PCSK9)調(diào)節(jié)劑 n^^DREGN727/SAR236553、AMG-145、LGT-209、PF- 04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、 lB20、LGT-210、lD05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL 受體上調(diào)節(jié)劑，例如肝臟選擇 性甲狀腺激素受體的敦動(dòng)劑（例如伊羅替羅（eprotirome KKB-2115)、MB07811、蘇比替羅 (sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYTl)、HDk升高化合物，如：CETP 抑制劑（例如托徹普 (torcehapib)、阿那徹普（anacetrapib) (MK0859)、達(dá)塞曲匹（dalcetrapib)、依塞曲匹 (evacetrapib)、JTT-302、D化-17822、了4-8995、3-1658、1^￥-2484595)或48(：1調(diào)節(jié)劑、脂質(zhì)代 謝調(diào)節(jié)劑（例如 818-823778、了4?-301、0化-21994、0化-21995)、憐脂酶42。1^\2)抑制劑（例 如達(dá)普拉迪（darapladitO/Tyrisa''-、伐瑞拉迪（varespladib)、瑞拉帕地（rilapladib))、 ApoA-I 增強(qiáng)劑（例如 RVX-208、C邸-001、MDC0-216、C 化-112、VRX-皿 L、VRX-1243、VIRxSYS)、 膽固醇合成抑制劑（例如ETC-1002)和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑（例如BMS-823778、TAP-301、0化- 21994、0化-21995)和Ω-3脂肪酸及其衍生物（例如伊考沙噴乙醋（icosapent ethyl) (AMR101)、Ep;aM)Va@、AKR-063、M^L-66)。
[0073] 可納入藥物制劑中的其他適合的活性藥物成分包括一種或多種用于治療肥胖癥 的活性物質(zhì)，包括但不限于：
[0074] 西布曲明（s;Lbutramine)、特索芬辛(tesofensine)、奧利司他(o;rlis1:at)、大麻素 (cannabinoid)受體l(CBl)括抗劑（例如TM-38837)、黑色素濃縮激素(MCH-1)括抗劑（例如 815-830216、41^8-127158(日））、1〔4受體激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑(例如420-2820、1?1-493)、神經(jīng) 膚Y5 (NPY5)或NPY2括抗劑(例如韋利貝特(veIn邱eri t)、S-234462)、NPY4激動(dòng)劑(例如PP- 1420)、β-3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、瘦蛋白或瘦蛋白模擬物、5-?基色胺2c(5HT2c)受體的 激動(dòng)劑(例如氯卡色林(lorcaserin))，或下氨苯丙酬/那曲酬(Contrave'K)、下氨苯丙酬/挫 尼沙胺CEmpatic?)、下氨苯丙酬/芬特明或普蘭林膚/美曲普汀、芬特明/托化醋 (Qsymia?)的組合、脂酶抑制劑(例如西替利司他(cetilistatVCametor?)、血管生成抑 制劑（例如ALS-L1023)、組胺H3括抗劑（例如HPP-404)、AgRP(野鼠相關(guān)蛋白（agouti related protein))抑制劑（例如ΤΤΡ-435ΚΞ重單胺攝取抑制劑（多己胺、去甲腎上腺素和 血清素再攝取）（例如特索芬辛）、甲硫氨酸氨膚酶2(MetAP2)抑制劑（例如貝洛拉尼 (beloranib))、巧離子通道阻斷劑地爾硫羣的鼻制劑(例如CP-404)和針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng) 因子受體4(FGFR4)生成的反義寡核巧酸(例如ISIS-FGFR4RX)或抗增殖蛋白祀向膚-1(例如 Adipotide';）。
[0075] 可納入藥物制劑的更多適合的活性藥物成分包括但不限于：
[0076] 血管緊張素 II受體括抗劑（例如替米沙坦（telmisartan)、坎地沙坦 (candesa:rtan)、娜沙坦（valsa:rtan)、氯沙坦（losartan)、依普沙坦（eprosartan)、厄貝沙 坦（irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、他索沙坦（tasosartan)、齊沙坦(azilsartan))、 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶化CE)抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、巧括抗劑、 中樞作用的高血壓藥、α-2-腎上腺素能受體括抗劑、中性內(nèi)膚酶抑制劑、血小板聚集抑制劑 或其組合是適宜的。
[0077] 如本文所用，術(shù)語"膜島素的類似物"及"膜島素類似物"意指運(yùn)樣的多膚，其具有 在形式上衍生自天然形成的膜島素結(jié)構(gòu)（例如人膜島素結(jié)構(gòu)）的分子結(jié)構(gòu)，并通過缺失和/ 或替換至少一個(gè)存在于天然形成的膜島素中的氨基酸殘基和/或添加至少一個(gè)氨基酸殘基 而形成。添加和/或替換的氨基酸殘基可W是可編碼氨基酸殘基或其他天然存在的殘基或 是純合成的氨基酸殘基。膜島素類似物的例子包括但不限于下列：（i)" 口冬膜島素"是通過 重組DNA技術(shù)形成的，從而使人膜島素中的氨基酸B28(即人膜島素 B鏈中的第28號(hào)氨基酸） (其為脯氨酸)被取代為天冬氨酸；（i i Γ賴脯膜島素"是通過重組DNA技術(shù)形成的，從而使人 膜島素 B鏈的C末端倒數(shù)第二個(gè)賴氨酸和脯氨酸發(fā)生顛倒(人膜島素:Pr〇B28LysB29;賴脯膜島 素:LysB28Pr〇B29);(iii)"賴谷膜島素"與人膜島素的不同之處在于位置B3處的氨基酸天冬 酷胺被取代為賴氨酸，而位置B29中的賴氨酸被取代為谷氨酸；（iv)"甘精膜島素"與人膜島 素的不同之處在于位置A21處的天冬酷胺被取代為甘氨酸，而B鏈在簇基末端處延長(zhǎng)了兩個(gè) 精氨酸。
[0078] 如本文所用，術(shù)語"水性"意指溶劑為水的溶液和/或其中外相為水的懸浮液和/或 其中分散或連續(xù)相為水的乳液。
[0079] 如本文所用，術(shù)語"緩沖劑"意指在添加另一酸或堿之后，用于維持溶液、懸浮液 和/或乳液酸度(pH)接近選定數(shù)值的弱酸或弱堿。緩沖劑的功能是當(dāng)添加酸或堿至溶液后 防止pH值快速變化。在水性溶液、懸浮液和/或乳液中，緩沖劑W弱酸和其共輛堿的混合物 或W弱堿和其共輛酸的混合物存在。緩沖劑的例子包括但不限于下列:碳酸氨鋼;乙酸或乙 酸鹽(例如乙酸鋼、乙酸鋒）；棚酸或棚酸鹽;N-環(huán)己基-2-氨基乙橫酸(C肥S)或其鹽;3-[[1， 3-二徑基-2-巧圣基甲基）丙-2-基]氨基]丙-1-橫酸（TAPS)或其鹽；2-(N-嗎嘟基）乙橫酸 (MES)及其鹽;贓嗦-N，N'-雙(2-乙橫酸(PIPES)及其鹽;N-(2-乙酷氨基)-2-氨基乙燒-橫酸 (ACES)及其鹽；氯化膽胺；BES;2-[[1，3-二徑基-2-巧圣基甲基）-丙-2-基]氨基]乙橫酸 (TES)及其鹽;2-[4-(2-徑基乙基）贓嗦-1-基]乙橫酸化E陽S)及其鹽；乙酷氨基甘氨酸;N- (2-徑基-1,1-雙(徑基-甲基）乙基)甘氨酸（tricine):甘氨酷胺；2-(雙(2-徑基乙基)氨基 乙酸(bicine)及其鹽；丙酸鹽：3-[[1，3-二徑基-2-巧圣基甲基）丙-2-基]-氨基]-2-徑基- 丙-1-橫酸(TAPS0)及其鹽;3-嗎嘟基丙-1-橫酸(MOPS)及其鹽:鹽水-巧樣酸鋼(SSC)緩沖 劑；2-氨基-2-徑基甲基-丙-1，3-二醇（同義詞：TRIS、tr isamine、THAM、緩血酸胺 (tromethamine)、氨下Ξ醇（trometamol)、氨基下Ξ醇（tromethane));巧樣酸或巧樣酸鹽 (例如巧樣酸鋼）；憐酸Ξ鋼、憐酸氨二鋼、憐酸二氨鋼、憐酸Ξ鐘、憐酸二鐘、憐酸二氨鐘和/ 或任何其他含有憐酸鹽的緩沖劑。
[0080] 氨基酸(具有游離堿性或酸性官能團(tuán)，例如甲硫氨酸、精氨酸)或膚(具有游離堿性 或酸性官能團(tuán)）也可用作緩沖劑。如本文所用，術(shù)語"緩沖劑"也包括氨基酸、膚和蛋白質(zhì)。因 為膜島素類似物和/或膜島素衍生物和/或魚精蛋白是膚或膚衍生物（即都包含帶有游離堿 性或酸性官能團(tuán)的氨基酸），它們也可W具有某些緩沖能力，即也可被視為緩沖劑。
[0081] 如本文所用，術(shù)語"速效膜島素"或"短效膜島素"意指膜島素類似物和/或膜島素 衍生物，其中膜島素介導(dǎo)的作用在5至15分鐘內(nèi)開始并且持續(xù)有活性3至4小時(shí)。速效膜島素 的例子包括但不限于下列：（i) 口冬膜島素；（ii)賴脯膜島素和(iii)賴谷膜島素。
[0082] 如說明書和本說明書的權(quán)利要求通篇所用，詞語"包含"和詞語的變化體，如"包 括"和"含有"，不意欲排除其他添加物、組分、整數(shù)或步驟。
[0083] 如本文所用，術(shù)語"膜島素的衍生物"和"膜島素衍生物"意指運(yùn)樣的多膚，其具有 形式上衍生自天然形成的膜島素結(jié)構(gòu)(例如人膜島素結(jié)構(gòu)）的分子結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)有 機(jī)取代基(例如脂肪酸)結(jié)合至一個(gè)或多個(gè)氨基酸。任選地，天然形成的膜島素中形成的一 個(gè)或多個(gè)氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括非編碼氨基酸)取代，或氨基酸(包 括非編碼氨基酸）被添加至天然形成的膜島素。膜島素衍生物的例子包括但不限于下列： (i)"地特膜島素"與人膜島素的不同在于位置B30中的C末端蘇氨酸被移除且脂肪酸殘基 (肉豆違酸）附接至位置B29中賴氨酸的ε-氨基官能性。（ii)"德谷膜島素"與人膜島素的不 同在于從B鏈缺失了最后一個(gè)氨基酸且在于添加了從LysB29到十六碳二酸的谷氨酷基連接。
[0084] 如本文所用，術(shù)語"FGF-21"意指"成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2r"FGF-21化合物可W是 人FGF-21、FGF-21的類似物(稱為"FGF-21類似物"）或FGF-21的衍生物（稱為"FGF-21衍生 物'）。
[0085] 如本文所用，術(shù)語"制劑"意指W預(yù)定量或比例包含指定成分的產(chǎn)品，W及任何直 接或間接地通過將預(yù)定量的指定成分進(jìn)行組合而產(chǎn)生的產(chǎn)品。關(guān)于藥物制劑，運(yùn)個(gè)術(shù)語包 括了包含一種或多種活性成分，和包含惰性成分的任選載體的產(chǎn)品，W及任何直接或間接 地由任意兩種或更多種成分組合、復(fù)合或聚集，或者由一種或多種成分分解，或由一種或多 種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。一般而言，可W通過使活性藥物成分(即 膜島素的類似物和/或衍生物)和液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者同時(shí)均勻地聯(lián)合W制 備藥物制劑，然后，若有必要，使產(chǎn)品成形為所要的制劑。藥物制劑包含足夠的活性藥物成 分W對(duì)疾病的進(jìn)展或狀況產(chǎn)生所要的作用。如本文所用，術(shù)語"制劑"可意指溶液W及懸浮 液或乳液。如本文所用，術(shù)語"制劑"和"組合物"表示同義詞，即具有相同意思。藥物組合物 是遵循制藥技術(shù)的常規(guī)技術(shù)來制造的，其設(shè)及視情況而混合、填充W及溶解成分，產(chǎn)生所要 的口服、非經(jīng)腸、直腸、經(jīng)皮或局部產(chǎn)品。
[0086] 如本文所用，術(shù)語"GLP-1受體激動(dòng)劑"意指對(duì)膜高血糖素樣膚-1受體具有激動(dòng)活 性的化合物。GLP-1受體激動(dòng)劑的例子包括，但不限于下列：艾塞那膚(exenatide/毒姍外泌 膚-4)、利拉魯膚、利西拉膚、多拉魯膚、阿必魯膚、塞馬魯膚、他司魯膚、r毒姍外泌膚-4、 CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-lEligen、0RMD-0901、NN9924、 Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZY0G-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、 DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那膚-XTEN 和膜高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859 和 聚合物結(jié)合的GLP-I和GLP-1類似物。
[0087] 如本文所用，術(shù)語"GLP-1受體/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑"意指對(duì)化P-1受體和 膜高血糖素受體都具有激動(dòng)活性的化合物。GLP-1受體/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑的例子 包括但不限于下列：胃泌酸調(diào)節(jié)素、MAR70UMAR-709,和BHM081/BHM089/BHM098。
[0088] 如本文所用，術(shù)語"人膜島素"意指一種其結(jié)構(gòu)和特性已為人所熟知的人激素。人 膜島素具有兩條多膚鏈(鏈A和B)，通過半脫氨酸殘基之間的二硫橋而連結(jié)，即A鏈和B鏈。A 鏈?zhǔn)?1個(gè)氨基酸的膚，而B鏈?zhǔn)?0個(gè)氨基酸的膚，兩條鏈通過Ξ個(gè)二硫橋連結(jié):一個(gè)在A鏈的 位置6和11的半脫氨酸之間;第二個(gè)在A鏈位置7的半脫氨酸和B鏈位置7的半脫氨酸之間；而 第Ξ個(gè)在A鏈位置20的半脫氨酸和B鏈位置19的半脫氨酸之間。
[0089] 如本文所用，術(shù)語"包括"用來表示"包括但不限于"。"包括"W及"包括但不限于" 是可W交換使用的。
[0090] 如本文所用，術(shù)語"等電點(diǎn)"（pI、IEP)指的是運(yùn)樣的pH值，在所述pH值處特定分子 不帶凈電荷。等電點(diǎn)可W通過使用等電聚焦來測(cè)定，等電聚焦是一種通過不同分子的等電 點(diǎn)來分離它們且為本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)。也可W計(jì)算等電點(diǎn)（參見例如Levene and Simms, 'Calculation ofisoelectric point'J.Biol.Chem.,1923,pp.801-813)。
[0091] 如本文所用，術(shù)語"試劑盒"指的是包含一個(gè)包裝或一個(gè)或多個(gè)分開包裝的產(chǎn)品 (藥品、多部分試劑盒），所述包裝或分開包裝是下列的包裝或分開包裝：
[0092] (i)含有活性藥物成分的藥物制劑和至少一種另外的活性藥物成分和任選的醫(yī)學(xué) 裝置。所述至少一種另外的活性藥物成分可存在于所述藥物制劑中，即該試劑盒可包含一 個(gè)或多個(gè)包裝，其中每個(gè)包裝各包含一種藥物制劑，所述藥物制劑包含兩種或更多種活性 藥物成分。所述另外的活性藥物成分也可W存在于其他藥物制劑中，即該試劑盒可包含分 開包裝的兩種或更多種藥物制劑，其中每個(gè)藥物制劑各含有一種活性藥物成分。
[0093] 或
[0094] (ii)含有活性藥物成分的藥物制劑和醫(yī)學(xué)裝置。
[00M]試劑盒可僅含有一個(gè)包裝或可包含一個(gè)或多個(gè)分開包裝。例如，該試劑盒可W是 一種含有兩個(gè)或更多個(gè)小瓶的產(chǎn)品（例如藥品），所述小瓶各自含有限定的藥物制劑，其中 各藥物制劑含有至少一種活性藥物成分。例如，該試劑盒可包含(i)含有限定藥物制劑的小 瓶，和（ii)其他片劑、膠囊、粉劑或任何其他口服劑型，其含有至少一種另外的活性藥物成 分。試劑盒可進(jìn)一步包含包裝說明書，其具有關(guān)于如何施用所述藥物制劑和所述至少一種 另外的活性藥物成分的說明。
[0096] 如本文所用，術(shù)語"醫(yī)學(xué)裝置"表示用于診斷、預(yù)防或治療其他病況的疾病，且不是 通過在體內(nèi)或?qū)ι眢w的藥理學(xué)作用來達(dá)到其目的的儀器、設(shè)備、植入物、體外試劑或類似或 相關(guān)物品。如本文所用，醫(yī)學(xué)裝置可W是注射器、膜島素注射系統(tǒng)、膜島素輸注系統(tǒng)、膜島素 累或膜島素筆型注射裝置。如本文所用，醫(yī)學(xué)裝置可W是W機(jī)械或機(jī)電的方式驅(qū)動(dòng)的。
[0097] 如本文所用，除非另有具體指明，否則連詞"或"是W "和/或"的包含意義來使用 的，并且不排除"任一(either)/或是(or)"的意義。
[0098] 如本文所用，術(shù)語"pH"和"pH值"指的是在溶液中的氨離子活性的倒數(shù)的十進(jìn)制對(duì) 數(shù)。
[0099] 如本文所用，術(shù)語"藥物的（pharmaceutical)"指的是意欲用于疾病的醫(yī)學(xué)診斷、 治愈、治療和/或預(yù)防中。
[0100] 如本文所用，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"指的是哺乳動(dòng)物或人在生理上耐受良好的。
[0101] 如本文所用，術(shù)語"魚精蛋白"指的是一種強(qiáng)堿性膚的混合物。它最初分離自娃魚 和其他種類的魚的精子，但現(xiàn)在主要通過生物技術(shù)W重組的方式來生產(chǎn)。其含有超過Ξ分 之二的k精氨酸。因?yàn)轸~精蛋白包含帶有游離堿性側(cè)鏈的氨基酸，其具有一定的緩沖能力 并因此被認(rèn)為是一種緩沖劑。魚精蛋白能W硫酸魚精蛋白或鹽酸魚精蛋白來使用。
[0102] 濃度、數(shù)量、在不同液體系統(tǒng)中的溶解度、粒徑、波長(zhǎng)、pH值、重量、分子量、百分比 和其他數(shù)值日期在本文可W范圍的形式來表示或呈現(xiàn)。應(yīng)理解，運(yùn)樣一種范圍形式僅供方 便和簡(jiǎn)潔之用且應(yīng)靈活地解釋為不僅包括作為范圍界限而明確記載的數(shù)值，也包括該范圍 內(nèi)所涵括的所有個(gè)體數(shù)值或子范圍，如同各個(gè)數(shù)值和子范圍已明確記載。
[0103] 如本文所用，術(shù)語"長(zhǎng)效膜島素"指的是膜島素類似物和/或膜島素衍生物，其中膜 島素介導(dǎo)的作用在0.5至2小時(shí)內(nèi)開始并持續(xù)具有活性約或超過24小時(shí)。速效膜島素的例子 包括但不限于下列：（i)甘精膜島素：（ii)地特膜島素和(iii)德谷膜島素。
[0104] 如本文所用，術(shù)語"穩(wěn)定性"指的是活性藥物成分(具體而言是膜島素類似物和/或 衍生物)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。穩(wěn)定性測(cè)試的目的在于提供活性藥物成分或劑型的品質(zhì) 在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度和光)影響下如何隨時(shí)間改變的證據(jù)，并且確立活性藥物成 分或劑型的儲(chǔ)藏期限和建議儲(chǔ)藏條件。穩(wěn)定性研究可包括測(cè)試活性藥物成分在儲(chǔ)藏期間對(duì) 變化敏感且可能影響品質(zhì)、安全性和/或效力的那些屬性。測(cè)試可酌情覆蓋物理、化學(xué)、生物 和微生物因素、防腐劑含量(例如抗氧化劑、抗微生物防腐劑）W及功能測(cè)試(例如用于劑量 遞送系統(tǒng)）。分析程序可W是經(jīng)充分證實(shí)的，并且表明穩(wěn)定性。一般來說，活性藥物成分和/ 或劑型的穩(wěn)定性的顯著改變定義如下：
[0105] ?在測(cè)定中相對(duì)于其起始值有5%變化;或當(dāng)使用生物或免疫程序時(shí)，不符合效力 的接受標(biāo)準(zhǔn)；
[0106] ?任何超過其接受標(biāo)準(zhǔn)的降解產(chǎn)物；
[0107] ?不符合外觀、物理屬性和功能性測(cè)試的接受標(biāo)準(zhǔn)（例如顏色、相、分離、再懸浮 性、結(jié)塊、硬度、每次動(dòng)作(actuation)的劑量遞送）；但是，在加速條件下可預(yù)期有一些物理 屬性(例如栓劑軟化、乳霜融化)的變化;W及，對(duì)于劑型是適當(dāng)?shù)模?br>[010引 ?不符合對(duì)于抑的接受標(biāo)準(zhǔn);或
[0109] .
[0110] 明顯的變化也可W在穩(wěn)定性評(píng)估開始之前針對(duì)已確立的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。
[0111] 接受標(biāo)準(zhǔn)可來源于專著(例如歐洲藥典、美國(guó)藥典、英國(guó)藥典或其他的專著），W及 來源于臨床前和臨床研究中使用的藥物產(chǎn)品和活性藥物成分的分析批次。提出并證明可接 受界限，應(yīng)考慮在臨床前和臨床研究中使用的材料中所觀察到的水平。產(chǎn)品特性可W是溶 劑/懸浮液的目測(cè)外觀、純度、顏色W及澄清度、溶液中的可見顆粒，和pH。作為非限制性例 子，Π 冬膜島素制劑的合適的接受標(biāo)準(zhǔn)顯示如下：
[0112]
[0113] 上面顯示的接受標(biāo)準(zhǔn)是基于專著的接受界限值(例如英國(guó)藥典第III卷2012或藥 典論壇第36(6)卷，201011-12月）和/或來源于開發(fā)膜島素制劑的廣泛經(jīng)驗(yàn)。
[0114] 如本文所用，術(shù)語"治療"指的是對(duì)哺乳動(dòng)物(例如人)病況或疾病的任何治療，且 包括：（1)抑制疾病或病況，例如制止其進(jìn)展，（2)減輕疾病或病況，即，引起病況減退，或(3) 中止疾病的癥狀。
[0115] 如本文所用，測(cè)量單位"U"和/或"國(guó)際單位"指的是膜島素的降血糖活性且(根據(jù) 世界健康組織，WHO)定義如下：1U對(duì)應(yīng)于高度純化膜島素的如下量(如WHO定義），該量足W 在1小時(shí)內(nèi)將兔(體重為2-2.化g)的血糖水平降低至50mg/100mL并在2小時(shí)內(nèi)降低至40mg/ lOOmL。對(duì)于人膜島素而言，1U對(duì)應(yīng)于約35yg化ill,曲armazie in unserer Zeit,No.l, PP.56-61,2001)。對(duì)于口冬膜島素而言，lOOU對(duì)應(yīng)于3.5mg(產(chǎn)品信息Novo民apid'")。對(duì)于 賴脯膜島素而言，100U對(duì)應(yīng)于3.5mg(產(chǎn)品信息HumalogK )。對(duì)于賴谷膜島素而言，100U對(duì) 應(yīng)于3.49mg (產(chǎn)品信息Apidra?藥筒）。對(duì)于地特膜島素而言，100U對(duì)應(yīng)于14.2mg (產(chǎn)品信息 Levemir面)。對(duì)于甘精膜島素而言，100U對(duì)應(yīng)于3.64mg (產(chǎn)品信息LanUis吸)。
[0116] 本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括W下：
[0117] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種藥物制劑，其包含(a)n冬膜島素;和(b)Zn(II); 和(C)任選的魚精蛋白；其中所述藥物制劑包含少于0.17mg/mL的氯化鋼。
[0118] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑是水性藥物制劑。
[0119] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑具有6.0至9.0范圍內(nèi)的pH值。
[0120] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑具有7.0至7.8范圍內(nèi)的pH值。
[0121] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含口冬膜島素，其W lOU/mL至lOOOU/mL的濃 度存在。
[0122] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含化（II)，其W0.0100至0.0600mg/100Un冬 膜島素的濃度存在。
[0123] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑基本上不含氯化鋼。
[0124] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含魚精蛋白，其W0.1至0.5mg/mL的濃度存 在。
[0125] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑還包含緩沖劑。
[0126] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含一種或多種其它活性藥物成分。
[0127] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含其它活性藥物成分，其為抗糖尿病劑。
[0128] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含其它活性藥物成分，其為選自W下的抗糖 尿病劑：
[0129] (a)GLP-l受體激動(dòng)劑；（b)化P-1受體/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑；（C)人FGF-21; (d)FGF-21類似物；（e)FGF-21衍生物；（f)膜島素；（g)人膜島素；化)膜島素類似物;和(i)膜 島素衍生物。
[0130] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑還包含膜島素的速效類似物和/或衍生物或者 膜島素的長(zhǎng)效類似物和/或衍生物。
[0131] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含膜島素的速效類似物和/或衍生物或者膜 島素的長(zhǎng)效類似物和/或衍生物，其中所述速效膜島素是選自賴脯膜島素和賴谷膜島素的 一種或多種膜島素，且其中所述長(zhǎng)效膜島素是選自地特膜島素、甘精膜島素和德谷膜島素 的一種或多種膜島素。
[0132] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL口冬膜島素；（b)0.0196mg/ mL Zn(II);(c)1.88mg/mL 化2冊(cè)〇4X 7此0;(d)1.72mg/mL間甲酪；（e)1.5mg/mL苯酪；（f) 17.88mg/mL甘油；（g)調(diào)節(jié)抑至7.4的氨氧化鋼和/或鹽酸;和化)水。
[0133] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明的藥物制劑包含：（a)3.5mg/mL口冬膜島素；（b)0.0196mg/ mL Zn(II);(c)1.88mg/mL 化2冊(cè)〇4X 7此0;(d)1.72mg/mL間甲酪；（e)1.5mg/mL苯酪；（f) 17.88mg/mL甘油；（g)0.1 mg/mL至0.5mg/血硫酸魚精蛋白；化）調(diào)節(jié)pH至7.4的氨氧化鋼和/ 或鹽酸;和（i)水。
[0134] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種用于制備本發(fā)明藥物制劑的方法，其中將所述 組分W溶液或懸浮液的形式混合在一起，調(diào)節(jié)抑W達(dá)到所需pH并加水W達(dá)到最終體積。
[0135] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，其包含W下的一種或多種分開包裝： (a)本發(fā)明藥物制劑;和(b)醫(yī)學(xué)裝置。
[0136] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種試劑盒，其包含W下的一種或多種分開包裝： (a)本發(fā)明藥物制劑;和(b)至少一種其它活性藥物成分；（C)和任選的醫(yī)學(xué)裝置。
[0137] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為抗糖尿病劑。
[0138] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為選自W下的抗糖 尿病劑：（a)化P-1受體激動(dòng)劑；（b)化P-1受體/膜高血糖素受體雙重激動(dòng)劑；（C)人FGF-21; (d)FGF-21類似物；（e)FGF-21衍生物；（f)膜島素；（g)人膜島素；化)膜島素類似物;和(i)膜 島素衍生物。
[0139] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含其它活性藥物成分，其為選自速效膜島素 和長(zhǎng)效膜島素的膜島素類似物或衍生物。
[0140] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明所述試劑盒包含選自速效膜島素和長(zhǎng)效膜島素的膜島素類 似物或衍生物，其中所述速效膜島素選自口冬膜島素、賴脯膜島素和賴谷膜島素，且其中所 述長(zhǎng)效膜島素選自甘精膜島素、地特膜島素和德谷膜島素。
[0141] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于治療糖尿病。
[0142] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于治療高血糖癥。
[0143] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種藥物制劑或試劑盒，其用于降低血糖水平。
[0144] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療糖尿病的方法，其包 括給藥本發(fā)明所述藥物制劑。
[0145] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療高血糖癥的方法，其 包括給藥本發(fā)明所述藥物制劑。
[0146] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，其 包括給藥本發(fā)明所述藥物制劑。
[0147] 在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了一種用于將本發(fā)明的藥物制劑給藥至動(dòng)物和/或人 類的醫(yī)學(xué)裝置。
[0148] 本發(fā)明將根據(jù)下列實(shí)施例來說明。但是，應(yīng)理解本發(fā)明不限于運(yùn)些實(shí)施例的具體 詳細(xì)內(nèi)容。
[0149] 實(shí)施例
[0150] 實(shí)施例1 [0151] 制造方法
[0152] (a)氧化鋒溶液
[0153] 氧化鋒溶液(含有Zn(II))的制備是通過將0.8539g氧化鋒懸浮在500mL注射用水 中并通過添加1N鹽酸溶解。用注射用水將所述溶液補(bǔ)至lOOOmL的最終體積。
[0154] (b)溶液 A
[01W]溶液A的最終組成在表1中給出：
[0156] 表1:溶液A的組成
[0157]
[015 引
[0159] (i):21.04mg 甘油 85%對(duì)應(yīng)于17.88111邑甘油。
[0160] 如下所述制備溶液A:
[0161] 1.W約lOOOg注射用水開始。
[0162] 2.溶解18.地憐酸氨二鋼*7此0、210.4g甘油85%、15. Og苯酪和17.地間甲酪，同時(shí) 不斷攬拌。
[0163] 3.用注射用水將溶液補(bǔ)足至約1800g。
[0164] 4.用磁力攬拌器攬拌溶液約15分鐘。
[0165] 5.檢查抑(pH應(yīng)為8.65)。若抑值不為8.65，則使用0.03N鹽酸或1N氨氧化鋼溶液將 抑調(diào)節(jié)至所述范圍。
[0166] 6.用注射用水將溶液補(bǔ)足至2015g( =2000mL)。
[0167] (C)最終溶液
[0168] 最終溶液的最終組成在表2中給出：
[0169] 表2:最終溶液的組成
[0170]
[0171] (i):21.04mg 甘油 85%對(duì)應(yīng)于17.88mg甘油。
[0172] 如下文所述制備最終溶液：
[0173] 1.W約300mL注射用水開始。
[0174] 2.將7. Og口冬膜島素添加至300mL注射用水，同時(shí)不斷攬拌(形成口冬膜島素在注 射用水中的懸浮液）。
[0175] 3.檢查抑值。
[0176] 4.通過添加0.03N鹽酸或0.02N氨氧化鋼溶液將pH值改變至約3.1至3.2，W溶解口 冬膜島素。
[0177] 5.用磁力攬拌器攬拌溶液約15分鐘。
[017引6.添加57mL氧化鋒溶液至溶液中，同時(shí)不斷攬拌。
[0179] 7.用注射用水將溶液補(bǔ)足至600g。
[0180] 8.緩慢且小屯、地添加400mL溶液A，同時(shí)不斷攬拌。
[0181 ] 9.用0.03N鹽酸或0.02N氨氧化鋼溶液將抑調(diào)至7.4(7.2至7.6范圍）。
[0182] 10.用注射用水將溶液補(bǔ)足至2010g(對(duì)應(yīng)于100%最終溶液）。
[0183] 由于添加化0H和HC1 (用于調(diào)節(jié)pH和溶解氧化鋒，見上），在最終溶液中可形成 0.17mg/mL NaCl。
[0184] 品質(zhì)管理:最終溶液為澄清無色溶液，顯示pH值為7.4(+/-0.2;于20-25°C)。
[018日]將最終溶液應(yīng)用于使用"Sartopore Minisad高流量"過濾器的無菌過濾（過濾器 材料：聚酸諷;孔徑：0.2皿;供貨商：Sartorius)。
[0186] 最終溶液在無菌過濾后為澄清無色溶液且顯示滲透壓為260m0smol/kg(+/-30)。
[0187] 最終溶液在無菌過濾后被充填至適當(dāng)小瓶中（體積:5和ΙΟιΛ; 13mm:透明玻璃：1型 玻璃）。
[0188] 含有無菌過濾后的最終溶液的小瓶?jī)?chǔ)藏在+2°C至+8°C之間并且避光。
[0189] 實(shí)施例2
[0190] 制劑的控制
[0191] (a)分析操作
[0192] 若合適的話，使用藥典（compendial)分析測(cè)試法來進(jìn)行測(cè)試。考慮到cGMP規(guī)定W 及ICH程序的現(xiàn)有狀態(tài)來建立品質(zhì)管理概念。
[0193] 用于控制制劑的非藥典和色譜分析操作歸納如下：
[0194] 說明
[01M] W目測(cè)檢驗(yàn)一些容器對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)的順應(yīng)性。
[0196] 鑒定(HPLC)
[0197] 活性成分的鑒定是使用反相HPLC方法通過將藥物制劑樣品的保留時(shí)間與參考標(biāo) 準(zhǔn)的保留時(shí)間進(jìn)行對(duì)比而予W確保的。所述方法還用于活性成分測(cè)定的確定、相關(guān)化合物 與雜質(zhì)的確定，W及對(duì)防腐劑間甲酪和苯酪的定量。
[019 引測(cè)定(HPLC)
[0199]測(cè)試是通過反相液體色譜化PLC)來進(jìn)行的。所述方法還用于鑒定、活性成分測(cè)定 的確定、相關(guān)化合物與雜質(zhì)的確定，W及對(duì)防腐劑間甲酪和苯酪的定量。柱:Li chroSorb RP18，粒徑5皿，孔徑100 乂（250mm X 4.0mm)，在+35°C處保持恒溫。自動(dòng)進(jìn)樣器:在< +8°C 處保持恒溫。流動(dòng)相A:硫酸鋼溶于水中的溶液，14g/mL，用憐酸和氨氧化鋼調(diào)節(jié)至pH 3.4。 流動(dòng)相B:水/乙臘(50:50v/v)。梯度顯示于表3中。
[0200] 表3:HPLC 梯度
[0201]
[0202] 流速：1 .OmL/min。注射體積：1化L。檢測(cè)：214皿(對(duì)于活性成分)和260皿(對(duì)于間甲 酪和苯酪）。典型運(yùn)行時(shí)間：60min。
[0203] 活性成分、間甲酪和苯酪的測(cè)定是通過外部標(biāo)準(zhǔn)化來計(jì)算的。雜質(zhì)是用峰面積百 分比方法來計(jì)算的。
[0204] 測(cè)試溶液:在無任何稀釋或進(jìn)一步處理的情況下使用制劑。
[0205] 相關(guān)化合物與雜質(zhì)化PLC)
[0206] 使用與"測(cè)定化PLCr相同的色譜條件來確定相關(guān)化合物與雜質(zhì)。相關(guān)化合物與雜 質(zhì)是用峰面積百分比方法來計(jì)算的。
[0207] 高分子量蛋白（HMWP)
[020引高分子量蛋白是用高壓尺寸排阻色譜化PSEC)來確定的。柱：Waters Insulin HMWP，粒徑5-10皿，孔徑12-12.5皿(300mm X 7.8mm)，在室溫保持恒溫。自動(dòng)進(jìn)樣器:在< +8 °(：保持恒溫。流動(dòng)相:650mL精氨酸溶液（Ig/L)與200mL乙臘和150mL冰醋酸混合。等度洗脫 流速（Isocratic elution Flow 阿16):1.0血/111；[]1。注射體積：100化。檢測(cè)：276皿。典型運(yùn) 行時(shí)間：35min。
[0209] HMWP是用峰面積百分比方法來計(jì)算的。測(cè)試溶液:在無任何稀釋或進(jìn)一步處理的 情況下使用制劑。
[Q210]抗微生物防腐劑巧憶
[0211] 使用與"測(cè)定化PLCr相同的色譜條件來確定間甲酪和苯酪的測(cè)定。間甲酪和苯酪 是通過外部標(biāo)準(zhǔn)化來計(jì)算的。
[0212] (b)分析操作的確認(rèn)
[0213] 對(duì)針對(duì)制劑的、用于確定鑒定、測(cè)定W及相關(guān)化合物和雜質(zhì)的HPLC分析操作進(jìn)行 確認(rèn)，W證明特異性、線性、檢出限W及定劃良、精確性、準(zhǔn)確性和范圍。
[0214] (C)接受標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)
[0215] 測(cè)試和接受標(biāo)準(zhǔn)如前所示，是基于ICH Q6B和基于已公開的專著、所得分析結(jié)果、 所用操作的準(zhǔn)確性、藥典和/監(jiān)管指南來選擇的，并且與在運(yùn)個(gè)發(fā)展階段的標(biāo)準(zhǔn)界限值相 符。
[0216] 實(shí)施例3
[0217] 制劑的穩(wěn)定性
[0218] (a)制劑的穩(wěn)定性
[0219] 制劑的穩(wěn)定性研究是根據(jù)下表中所述的穩(wěn)定性方案概要來開始的。穩(wěn)定性批次的 組成和制造方法是材料的代表。根據(jù)ICH指南評(píng)估在長(zhǎng)期、加速和應(yīng)激測(cè)試條件下儲(chǔ)藏的穩(wěn) 定性分布。將樣品包裝并儲(chǔ)藏于有凸緣蓋的玻璃瓶中，所述凸緣蓋有插片（inserted disc) 與彈蓋(flip-off lid)。使用此包裝材料所獲得的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)對(duì)于兩種包裝型態(tài)（lOmL玻 璃瓶與3mL藥筒)的初步儲(chǔ)藏期限和儲(chǔ)藏指導(dǎo)來說具有代表性。
[0220] 從制劑的持續(xù)穩(wěn)定性研究獲得了 1個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0221] 表4:儲(chǔ)藏條件
[0222]
[0224] 在穩(wěn)定性測(cè)試期間進(jìn)行下列測(cè)試:外觀、測(cè)定、相關(guān)雜質(zhì)、高分子量蛋白、pH、顆粒 物質(zhì)（可見與顯微鏡可見顆粒）、抗微生物防腐劑（間甲酪和苯酪）的測(cè)定、Zn(II)含量。在5 °C的長(zhǎng)期儲(chǔ)藏條件儲(chǔ)藏1個(gè)月之后對(duì)物理和化學(xué)特性的研究證實(shí)制劑當(dāng)儲(chǔ)藏于推薦儲(chǔ)藏條 件下時(shí)的穩(wěn)定性。僅能觀察到非常輕微的相關(guān)雜質(zhì)變化。
[0225] 當(dāng)在加速條件(+25°C/60%畑下1個(gè)月）下儲(chǔ)藏時(shí)，相關(guān)雜質(zhì)與高分子量蛋白增加， 但仍良好保持在當(dāng)前接受界限內(nèi)。當(dāng)在加速條件(+40°C/75%畑下1個(gè)月）下儲(chǔ)藏時(shí)，相關(guān)雜 質(zhì)中的一種增加至超過接受標(biāo)準(zhǔn)。活性成分的含量降低至低于接受標(biāo)準(zhǔn)。微生物防腐劑間 甲酪和苯酪的含量在加速條件下基本上維持不變。
[0226] 當(dāng)暴露于光線(根據(jù)ICH指南的日光測(cè)試1天和室內(nèi)光14天)儲(chǔ)藏時(shí)，相關(guān)雜質(zhì)與高 分子量蛋白增加至超過接受標(biāo)準(zhǔn)?；钚猿煞?、間甲酪和苯酪的含量在光穩(wěn)定性測(cè)試后基本 上維持不變。
[0227] 因?yàn)橹苿┓€(wěn)定性研究的現(xiàn)有結(jié)果，可確認(rèn)制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。
[022引表5和6顯示長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果，其中批號(hào)"_002Γ是指本發(fā)明的制劑。
[0229]如當(dāng)前請(qǐng)求保護(hù)的所述制劑的穩(wěn)定性顯示出優(yōu)異的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，其使得所 述水性藥物制劑有資格作為具有確定儲(chǔ)藏期限的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品。
[0230] 表5:批次_0021在長(zhǎng)期儲(chǔ)藏條件巧°C、加速條件+25°C和應(yīng)激條件+40°C下儲(chǔ)藏1個(gè) 月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
[0231]
[0233] 表6:光穩(wěn)定性日光測(cè)試批次_0021
[0234]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物制劑，其包含 (a) 門冬胰島素;和 (b) Zn(II);和 (c) 任選的魚精蛋白； 其中所述藥物制劑包含少于〇. 17mg/mL的氯化鈉。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述藥物制劑是水性藥物制劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物制劑，其中所述藥物制劑具有6.0至9.0范圍內(nèi)的pH值。4. 根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中 所述藥物制劑具有7.0至7.8范圍內(nèi)的pH值。5. 如權(quán)利要求1至2的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中門冬胰島素以lOU/mL至 lOOOU/mL的濃度存在。6. 如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中Zn(II)以0.0100至 0.0600mg/100U門冬胰島素的濃度存在。7. 如權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑基本上不含氯 化鈉。8. 如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中魚精蛋白以0.1至0.5mg/mL 的濃度存在。9. 如權(quán)利要求1至6的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含緩沖 劑。10. 如權(quán)利要求1至7的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含一種或 多種其它活性藥物成分。11. 根據(jù)權(quán)利要求8的藥物制劑，其中所述其它活性藥物成分是抗糖尿病劑。12. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的藥物制劑，其中所述其它活性藥物成分是選自以下的抗糖尿 病劑： (a) GLP-l受體激動(dòng)劑； (b) GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21類似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰島素； (g) 人胰島素； (h) 胰島素類似物;和 (i) 胰島素衍生物。13. 如權(quán)利要求1至10的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑還包含胰島 素的速效類似物和/或衍生物或者胰島素的長(zhǎng)效類似物和/或衍生物。14. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物制劑，其中所述速效胰島素是選自賴脯胰島素和賴谷胰島 素的一種或多種胰島素，且其中所述長(zhǎng)效胰島素是選自地特胰島素、甘精胰島素和德谷胰 島素的一種或多種胰島素。15. 如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含： (a) 3.5mg/mL門冬胰島素； (b) 0.0196mg/mL Zn(II)； (c) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7H2〇; (d) l .72mg/mL間甲酸； (e) l .5mg/mL苯酸； (f )17.88mg/mL 甘油； (g) 調(diào)節(jié)pH至7.4的氫氧化鈉和/或鹽酸;和 (h) 水。16. 如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑，其中所述藥物制劑包含： (a) 3.5mg/mL門冬胰島素； (b) 0.0196mg/mL Zn(II)； (c) 1.88mg/mL Na2HP〇4X 7H2〇; (d) l .72mg/mL間甲酸； (e) l .5mg/mL苯酸； (f )17.88mg/mL 甘油； (g) 0. lmg/mL至0.5mg/mL硫酸魚精蛋白； (h) 調(diào)節(jié)pH至7.4的氫氧化鈉和/或鹽酸;和 Q)水。17. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑的方法，其中將所述組分以溶液或懸浮液 的形式混合在一起，調(diào)節(jié)PH以達(dá)到所需pH并加水以達(dá)到最終體積。18. -種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a) 如權(quán)利要求1至14的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑;和 (b) 醫(yī)學(xué)裝置。19. 一種試劑盒，其包含以下的一種或多種分開包裝： (a) 如權(quán)利要求1至14的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑;和 (b) 至少一種其它活性藥物成分； (c) 和任選的醫(yī)學(xué)裝置。20. 根據(jù)權(quán)利要求16-17的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的試劑盒，其中所述其它活性藥物成分是 抗糖尿病劑。21. 如權(quán)利要求17至18的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的試劑盒，其中所述其它活性藥物成分是 選自以下的抗糖尿病劑： (a) GLP-l受體激動(dòng)劑； (b) GLP-l受體/胰高血糖素受體雙重激動(dòng)劑； (c) 人FGF-21; (d) FGF-21類似物； (e) FGF-21衍生物； (f) 胰島素； (g) 人胰島素； (h) 胰島素類似物;和 (i)胰島素衍生物。22. 如權(quán)利要求17至19的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的試劑盒，其中所述其它活性藥物成分是 選自速效胰島素和長(zhǎng)效胰島素的胰島素類似物或衍生物。23. 根據(jù)權(quán)利要求20的試劑盒，其中所述速效胰島素選自門冬胰島素、賴脯胰島素和賴 谷胰島素，且其中所述長(zhǎng)效胰島素選自甘精胰島素、地特胰島素和德谷胰島素。24. 如權(quán)利要求1至14的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑或者如權(quán)利要求16至21的一項(xiàng) 或多項(xiàng)中所述的試劑盒，其用于治療糖尿病。25. 如權(quán)利要求1至14的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑或者如權(quán)利要求16至21的一項(xiàng) 或多項(xiàng)中所述的試劑盒，其用于治療高血糖癥。26. 如權(quán)利要求1至14的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑或者如權(quán)利要求16至21的一項(xiàng) 或多項(xiàng)中所述的試劑盒，其用于降低血糖水平。27. -種在有需要的受試者中治療糖尿病的方法，其包括給藥權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng) 的藥物制劑。28. -種在有需要的受試者中治療高血糖癥的方法，其包括給藥權(quán)利要求1至14中任一 項(xiàng)的藥物制劑。29. -種在有需要的受試者中降低血糖水平的方法，其包括給藥權(quán)利要求1至14中任一 項(xiàng)的藥物制劑。30. 用于將如權(quán)利要求1至14的一項(xiàng)或多項(xiàng)中所述的藥物制劑給藥至動(dòng)物和/或人類的 醫(yī)學(xué)裝置。
【文檔編號(hào)】A61K47/10GK105899190SQ201580003940
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2015年1月8日
【發(fā)明人】O·布萊, P·盧斯, B·彼得林戈邁爾, W.卡姆, H·伯克托爾德
【申請(qǐng)人】賽諾菲