主動靶向型抗腦腫瘤藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物領(lǐng)域，具體地設(shè)及一種主動祀向型抗腦腫瘤藥物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人類社會的老齡化和全球生態(tài)環(huán)境的惡化，腦部疾病的發(fā)病率也逐漸上升。 其中，對于在腦部發(fā)生的癌癥，現(xiàn)有的大部分治療方式都存在一定的局限性。例如常規(guī)手 術(shù)治療存在侵入性較強、術(shù)后難W愈合等缺點；而化學(xué)治療則由于血腦屏障度Iood brain barrier, BBB)的存在使得超過98%的藥物難W跨越血腦屏障到達腦部特定的腫瘤部位， 運導(dǎo)致化學(xué)治療的治療效果較差且毒副作用較大。上述局限使得目前腦癌的治愈率和生存 率都遠低于其他癌癥，基于此，建立無創(chuàng)性的腦祀向遞藥系統(tǒng)無疑是改進腦癌治療方式的 重要途徑。
[0003] 目前，有關(guān)腦祀向給藥系統(tǒng)的研究，大多W跨越血腦屏障為目的，盡管一些藥物運 載系統(tǒng)表現(xiàn)出較好的跨越血腦屏障特性，可W將藥物遞送至腦部，但是由于血腦屏障的存 在，相當(dāng)大一部分的藥物在腦腫瘤W外部位就基本釋放了，運使得實際到達腦腫瘤細胞內(nèi) 的藥物非常少，無法實現(xiàn)對腫瘤細胞生長的真正有效抑制。
[0004] 因此，本領(lǐng)域急需開發(fā)一種可有效跨越血腦屏障且可同時實現(xiàn)有效抑制腦腫瘤細 胞生長的腦祀向遞藥系統(tǒng)。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽〇化]本發(fā)明的目的在于提供一種可有效跨越血腦屏障且可同時實現(xiàn)有效抑制腦腫瘤 細胞生長的腦祀向遞藥系統(tǒng)。
[0006] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種復(fù)合物，所述復(fù)合物包括：
[0007] 納米載體，所述納米載體的粒徑小于200nm ;和
[0008] 祀分子，所述祀分子偶聯(lián)于所述納米載體的外表面，并與血腦屏障上的神經(jīng)膚受 體Yl和腦腫瘤細胞上的神經(jīng)膚受體Yz均具有高的親和性。
[0009] 在另一優(yōu)選例中，所述"高的親和性"指所述祀分子與血腦屏障上的神經(jīng)膚受 體Yi的親和性IC SOOnM,和所述祀分子與腦腫瘤細胞上的神經(jīng)膚受體Y 2的親和性 20nM。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述祀分子選自下組：NPY、pNPY- (2 - 36)、pNPY- (3 - 36)、 pNPY-(13 - 36)、PYY(3 - 36)、PYY(22 - 36)、AcPYY(22 - 36)、AcPYY(22 - 36)-L31、 比PP"23]-pNPY、[W24]pNPY、[W31]pNPY、[W24,31]pNPY、BIIE0246、JNJ-5207787、 JNJ-31020028、或其組合。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，相比于神經(jīng)膚受體Yi，所述祀分子與神經(jīng)膚受體Yz具有更優(yōu)的 親和性。
[0012] 在另一優(yōu)選例中，所述"更優(yōu)的親和性"指所述祀分子與腦腫瘤細胞上的神經(jīng)膚受 體Yz的親和性大于所述祀分子與血腦屏障上的神經(jīng)膚受體Yl的親和性。
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述"偶聯(lián)"通過選自下組的反應(yīng)實現(xiàn)：
[0014] (i)簇基與氨基的縮合反應(yīng)； 陽01引 扣）琉基與馬來酷亞胺的加成反應(yīng)訊/或
[0016] (iii)親和素與生物素的非共價結(jié)合。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述祀分子均勻分布于所述納米載體的外表面。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述"均勻分布"指所述祀分子在所述納米載體的任意單位面積 內(nèi)的體積濃度與所述祀分子在整個所述納米載體表面的平均體積濃度的比值為0. 8-1. 2， 較佳地為0.9-1. 1。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，按復(fù)合物總重量計，所述祀分子的含量為0. 1 - 30wt%。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，按復(fù)合物總重量計，所述祀分子的含量為0. 5-25wt %，較佳地為 0. 8-20wt %，更佳地為 l-15wt %。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的多分散指數(shù)（PDI)小于0. 5。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的多分散指數(shù)（PDI)小于0. 4,較佳地小于0. 3。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物在化Cl水溶液、PBS水溶液或血清（serum)中穩(wěn)定 分散。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述"穩(wěn)定分散"指所述納米載體在化Cl水溶液、PBS水溶液或 血清（serum)中靜置15天后粒徑變化小于2%。 陽0巧]在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的粒徑為30 - 200nm，較佳地為40 - 180nm，更佳地 為 50 - 160nm。
[0026] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的粒徑為100 - 200nm，較佳地為120 - 180nm，更佳 地為 130 - 170nm。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述復(fù)合物的形狀為：球形、類球形。
[002引在另一優(yōu)選例中，所述納米載體選自：蛋白類納米粒子、憐脂類納米脂質(zhì)體、多糖 類納米粒子、聚醋類納米粒子、聚醋類聚合物膠束、寡膚類納米粒子、聚酸類納米粒子、脂聚 混合型納米粒子、或其組合。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述蛋白類納米粒子選自：人血清白蛋白納米粒子化SA)、牛血 清白蛋白納米粒子度SA)、或其組合。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述憐脂類納米脂質(zhì)體選自：憐脂酷膽堿（PC)納米脂質(zhì)體、二 棟桐憐脂酷膽堿值PPC)納米脂質(zhì)體、二硬脂酷憐脂酷膽堿值SPC)納米脂質(zhì)體、二棟桐酷憐 脂酷乙醇胺值PP巧納米脂質(zhì)體、二硬脂酷憐脂酷乙醇胺值SP巧納米脂質(zhì)體、二棟桐酷憐脂 酷甘油值PPG)納米脂質(zhì)體、或其組合。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述多糖類納米粒子包括殼聚糖類納米粒子。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述聚醋類納米粒子選自：聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA)納米粒 子、聚乙二醇-聚丙交醋乙交醋（PEG-PLGA)納米粒子、聚乙二醇-聚己內(nèi)醋（PEG-PCL)納 米粒子、或其組合。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述聚醋類聚合物膠束選自：聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA)膠 束、聚乙二醇-聚己內(nèi)醋（PEG-PCL)膠束、聚乙二醇-二硬脂酷憐脂酷乙醇胺（PEG-DSP^ 膠束、聚乙二醇-聚乙締亞胺（PEG-Cl-陽I)膠束、或其組合。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述脂聚混合型納米粒子（LPHN巧選自：聚乳酸（PLA)、聚乳 酸-?基乙酸（PLGA)、卵憐脂、二硬脂酷基憐脂酷乙醇胺-聚乙二醇值S陽-PEG)、或其組 厶 1=1 O
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述納米載體的性狀為：球形、類球形。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述納米載體的粒徑為5-200nm，較佳地為lO-lSOnm，更佳地為 15-160nm〇
[0037] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種組合物，所述組合物包括：
[0038] 本發(fā)明第一方面所述的復(fù)合物；和
[0039] 裝載于所述復(fù)合物的納米載體中的抗腫瘤藥物。
[0040] 在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物選自下組：阿霉素、紫杉醇、多西他賽、順銷、米 托蔥釀、柔紅霉素、長春新堿、全反式維甲酸、表阿霉素、勒托替康、伊立替康、2-甲氧雌二 醇、吉西他濱、長春瑞賓、5-氣尿喀晚、甲氨蝶嶺、卡培他濱、洛莫司汀、依托泊巧、或其組合。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物包埋于所述復(fù)合物的納米載體中。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物中，所述納米載體對所述抗腫瘤藥物的包封率為 80 % W上，較佳地為90 % W上。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，按組合物的總重量計，所述抗腫瘤藥物的含量為2. 0 - 20wt%， 較佳地為3. 0 - 15wt%。 W44] 在另一優(yōu)選例中，按組合物的總重量計，所述祀分子的含量為0.0 l - lOwt%，較 佳地為 0.02 - IOwt%。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物中，所述抗腫瘤藥物的濃度為5 - 40 y g/mL時，所述 組合物對腫瘤細胞的殺滅率為> 60 %，較佳地為> 70 %，更佳地為> 80%。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤細胞包括腦膠質(zhì)瘤（星狀細胞瘤、分化不良星細胞瘤、 膠質(zhì)母細胞瘤、寡樹突膠質(zhì)瘤、分化不良寡樹突膠質(zhì)瘤）和腦非膠質(zhì)瘤（胚芽腫瘤、腦膜瘤、 神經(jīng)銷瘤、腦下垂體腫瘤）細胞。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物的形狀為：球形、類球形。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物的粒徑為30 - 200nm，較佳地為40 - 180nm，更佳地 為 50 - 160nm。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物的多分散指數(shù)（PDI)小于0. 5,較佳地小于0. 4,更佳 地小于0. 2。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，所述組合物在化Cl水溶液、PBS水溶液或血清（serum)中穩(wěn)定 分散。
[0051] 本發(fā)明的第=方面，提供了一種本發(fā)明第二方面所述的組合物的制備方法，所述 方法包括如下步驟：
[0052] (1)提供一納米載體，所述納米載體中裝載有抗腫瘤藥物；
[005引 似將步驟（1)所述納米載體與祀分子進行偶聯(lián)反應(yīng)，得到本發(fā)明第二方面所述 組合物。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，所述納米載體和所述祀分子如本發(fā)明第一方面所述。 陽化5] 在另一優(yōu)選例中，所述抗腫瘤藥物如本發(fā)明第二方面所述。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，步驟似所得組合物中，所述納米載體：所述抗腫瘤藥物：所述 祀分子的重量比為 50-95 :1-20 :0. 01-1，較佳地為 60-90 :3-15 :0. 02-0. 5。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，所述偶聯(lián)反應(yīng)選自下組： 陽〇5引 （1)簇基與氨基的縮合反應(yīng)；
[0059] (2)琉基與馬來酷亞胺的加成反應(yīng)；和/或 W60] 0)親和素與生物素的非共價結(jié)合。
[0061] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種本發(fā)明第一方面所述的復(fù)合物或本發(fā)明第二方面 所述的組合物的用途，用于制備治療癌癥的藥物。
[0062] 在另一優(yōu)選例中，所述癌癥包括：腦膠質(zhì)瘤（星狀細胞瘤、分化不良星狀細胞瘤、 膠質(zhì)母細胞瘤、寡樹突膠質(zhì)瘤、分化不良寡樹突膠質(zhì)瘤）、腦非膠質(zhì)瘤（胚芽腫瘤、腦膜瘤、 神經(jīng)銷瘤、腦下垂體腫瘤）。
[0063] 本發(fā)明的第五方面，提供了一種藥物，所述藥物包括：
[0064] 本發(fā)明第一方面所述的復(fù)合物； 陽065] 裝載于所述復(fù)合物的納米載體中的抗腫瘤藥物；和
[0066] 藥學(xué)上可接受的載體。
[0067] 本發(fā)明的第六方面，提供了一種治療癌癥的方法，所述方法包括步驟：給予需要的 對象施用安全有效量的本發(fā)明第二方面所述的組合物或本發(fā)明第一方面所述的藥物。
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