口服組合物的制作方法
【專利說明】口服組合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年7月5日提交的美國臨時專利申請USSN 61/843,158的優(yōu)先 權(quán)，將所述臨時專利申請的全部內(nèi)容援引加入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及用于口服給藥的益生菌組合物。特別地，本發(fā)明涉及具有有益效果(諸 如改善健康，特別是口腔健康)的益生菌組合物，以及給藥所述組合物的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 口腔(例如口）為眾多且多樣的微生物菌群提供保護。當(dāng)平衡被破壞時以及當(dāng)在固 有細菌中出現(xiàn)不均衡時，可發(fā)生病狀(例如齲或牙周炎）。益生菌是可向宿主賦予健康益處 的活的微生物。益生菌療法的有益效果部分通過調(diào)節(jié)與宿主有關(guān)的現(xiàn)有微生物菌群，從而 獲得平衡且健康的微生物-宿主關(guān)系來實現(xiàn)。對于口腔，益生菌組合物可有助于恢復(fù)平衡的 細菌群落，從而改善口腔健康。
[0006]齲是通常通過童年期的看護者傳播的普遍存在的傳染病，其持續(xù)整個壽命或直到 完全無牙。主要通過抗微生物預(yù)防性方法(如刷牙或用牙線潔牙)來管理齲，由于所述方法 的抗微生物作用，其大致上是有效的。近期齲病學(xué)中的進展使得對于齲形成的更廣泛的微 生態(tài)環(huán)境有了更好的理解，這對于將新的基于微生物的預(yù)防性治療策略和技術(shù)應(yīng)用于齲管 理提供了機會。
[0007]齲中涉及的引發(fā)病原性細菌的感染為變異鏈球菌屬細菌，最值得注意的是包封在 由鹿糖自生成的不溶性表多糖的生物膜內(nèi)的變異鏈球菌(Streptococcus mutans)。該粘附 的噬斑提供致病菌成長并由碳水化合物產(chǎn)生多種有機酸(其逐漸溶解牙礦物)的生態(tài)位?，F(xiàn) 在對于齲進展更當(dāng)代的理解包括微生物環(huán)境、生態(tài)和環(huán)境因素，其中微生物區(qū)系生態(tài)學(xué)上 的改變或失衡使齲易于形成。為此，已提議益生菌療法具有成為調(diào)節(jié)變異鏈球菌 (S.mutans)和口腔微生物區(qū)系的有效手段的潛能（Caglar 2005a;Saha 2012;Tagg2003)， 并且已有大量單個菌株用作益生菌潛能的臨床研究（NSse 2001; Taipale 2012 ;Keller 2011；Stecksen-Blicks 2009；Burton 2013；Caglar 2008；Caglar 2006；Caglar 2005b)〇
[0008]不同菌株對抗齲的表面上的機制各不相同。例如，一些菌株通過與變異鏈球菌聚 集而具有抗變異鏈球菌的活性，而其它的通過分泌特異的細菌素來直接殺死或抑制變異鏈 球菌，以及其它的仍移居到噬斑，并與變異鏈球菌競爭其生態(tài)位。因此可能存在結(jié)合這些機 制的互補性協(xié)同效應(yīng)。再例如，兩種益生菌菌株可分泌不同的細菌素，由于所述細菌素在變 異鏈球菌中不同的生物化學(xué)靶，其可比其任一本身具有更高的結(jié)合變異鏈球菌殺死效果。 [0009] 在某些情況中，可通過向組合物中加入益生元來增強益生菌組合物。益生元"飼 喂"微生物菌群，以增強有益的細菌亞群;益生菌向微生物菌群的種群添加有益的培養(yǎng)物。 術(shù)語"合生素"描述包含益生元和益生菌的組合物，例如包含果糖寡糖(FOS)(益生元)和雙 歧桿菌(益生菌）的組合物。本領(lǐng)域中的研究投入到成分類型之間的協(xié)同作用，以獲得對于 可如何通過互補性益生元成分的存在來增強益生菌的生長和存活的更好的理解。
[0010]盡管已知大量的益生菌組合物，但各組合物具有獨特的特性和特定的健康益處。 在于2012年7月22日提交的共同擁有的美國臨時申請USSN 61/674,390中記載了一種對于 口腔健康具有益處的益生菌組合物的實例，所述申請公開了包含唾液鏈球菌 (Streptococcus salivarius)Kl2? (BLISK1.2.?)和至少五種乳桿菌（LactobaciIlus) 細菌的益生菌組合。
[0011]然而，一直存在對于改善的益生菌組合物制劑的需求，特別是對于導(dǎo)致改善的口 腔健康、改善的口腔集群、改善的功效、改善的貯存期、對于不同和特定的口腔疾病的功效 以及其它改善中的一種或多種的制劑以及給藥或使用其的方法。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 本發(fā)明的一個方面提供用于口腔衛(wèi)生的組合物，其包含口腔衛(wèi)生有效量的益生 菌，所述益生菌包含瑞士乳桿菌(Lactobaci I Ius hel vet icus)菌株。
[0014] 本發(fā)明的第二方面提供用于口腔衛(wèi)生的組合物，其包含口腔衛(wèi)生有效量的益生 菌，所述益生菌包含瑞士乳桿菌菌株和胚芽乳桿菌(Lactobaci I Ius pIantarum)菌株。
[0015] 本發(fā)明的第三方面提供用于口腔衛(wèi)生的組合物，其包含口腔衛(wèi)生有效量的益生 菌，所述益生菌包含瑞士乳桿菌菌株和長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum)SD5846〇
[0016] 本發(fā)明的第四方面提供用于治療或預(yù)防齲的組合物，其包含齲預(yù)防有效量的益生 菌，所述益生菌包含胚芽乳桿菌SD5870。
[0017] 本發(fā)明的第五方面提供用于治療或預(yù)防齲的組合物，其包含齲預(yù)防有效量的益生 菌，所述益生菌包含長雙歧桿菌SD5846。
[0018] 本發(fā)明的第六方面提供上述益生菌用于口腔衛(wèi)生的用途。
[0019] 本發(fā)明的第七方面提供上述益生菌用于制備用于口腔衛(wèi)生的藥物的用途。
[0020] 本發(fā)明的第八方面提供治療或預(yù)防個體中口腔病況或疾病的方法，其包括向所述 個體口服給藥上述益生菌。
[0021] 本發(fā)明的第九方面提供市售包裝品，其包含上述益生菌及其用于口腔衛(wèi)生的說 明。
[0022] 所述益生菌包含瑞士乳桿菌菌株，或基本上由其組成。所述益生菌可包含瑞士乳 桿菌菌株和一種或多種其它益生細菌，或基本上由其組成，所述一種或多種其它益生細菌 優(yōu)選為乳桿菌、雙歧桿菌和/或鏈球菌屬，更優(yōu)選一種或多種其它乳桿菌，更優(yōu)選一種其它 乳桿菌。所述益生菌可包含瑞士乳桿菌菌株和胚芽乳桿菌菌株(特別是胚芽乳桿菌SD5870， 商業(yè)上稱作胚芽乳桿菌Lp-2001 )，或基本上由二者組成。術(shù)語"基本上由...組成"表示不存 在其它益生細菌，或者其它益生細菌以無關(guān)緊要的量存在。所述瑞士乳桿菌菌株優(yōu)選包括 瑞士乳桿菌LAFTI LlO、瑞士乳桿菌R0052或其混合物。所述瑞士乳桿菌菌株更優(yōu)選包括瑞 士乳桿菌LAFTI LlO。
[0023] 為了特定地治療或預(yù)防齲，作為另外的選擇，所述益生菌可包含胚芽乳桿菌 SD5870或長雙歧桿菌SD5846。所述益生菌優(yōu)選包含胚芽乳桿菌SD5870與唾液鏈球菌M18和 唾液鏈球菌K12中之一或二者的組合。優(yōu)選地，所述益生菌基本上由胚芽乳桿菌SD5870組 成，或者基本上由胚芽乳桿菌SD5870與唾液鏈球菌M18和唾液鏈球菌K12中之一或二者組 成，使得不存在其它益生細菌，或者其它益生細菌以無關(guān)緊要的量存在。
[0024] 口腔衛(wèi)生包括預(yù)防或治療口腔的病況或疾病。這樣的病況或疾病包括例如齲（蛀 牙）、口臭、齦炎、包括口瘡性口炎（口瘡）的口腔潰瘍、念珠菌病和牙周病。在本發(fā)明的一個 方面中，口腔中的變異鏈球菌群落被抑制，得到更好的口腔衛(wèi)生。在一特別優(yōu)選的實施方案 中，齲被預(yù)防。可使用本發(fā)明的個體包括例如哺乳動物。個體可包括靈長類、人或馴養(yǎng)動物。 馴養(yǎng)動物的一些實例為犬、貓和馬。
[0025] 以所述組合物的總重量計，所述組合物可包含約0.0001重量％至約100重量％的 益生菌。任選地，所述益生菌可為所述組合物的約0.001重量％至約50重量％，或者約0.001 重量％至約10重量％，或者約0.001重量％至約5重量％。所述組合物中益生菌的口腔衛(wèi)生 有效量一些程度上取決于個體的年齡、益生細菌的類型、給藥頻率、劑型、給藥方法和個體 的共生口腔微生物區(qū)系的變異性。例如，約IO 7至IO11個菌落形成單位(CFU)的益生菌劑量通 常為適合的；特別是對于錠劑，優(yōu)選每個錠劑約IO 8至IO1t3個CFU的益生菌劑量，最優(yōu)量取決 于所述組合物中益生菌的一種或多種菌株以及給藥頻率(可為每天1個錠劑至4個錠劑）。益 生菌的給藥可在任意方便的時間進行，例如在刷牙期間或刷牙之后，或者在膳食期間或膳 食之后。
[0026]組合物包含膳食益生菌，并且可包含本領(lǐng)域通常已知的其它成分，例如一種或多 種再礦化劑、益生元、載體、稀釋劑、賦形劑等。所述其它成分優(yōu)選藥學(xué)上可接受的，或者至 少對于口腔中使用可接受的。
[0027] 變異鏈球菌通過分泌溶解礦物質(zhì)鈣和磷酸鹽來產(chǎn)生腐蝕牙基質(zhì)的作用。在酸分泌 數(shù)月后，去礦化會擴展至釉質(zhì)，并最終擴展至牙本質(zhì)。盡管在該階段是可逆的，但進一步的 進展會導(dǎo)致齲洞形成，并使牙修復(fù)成為必需。唾液具有重要的作用，其不僅作為令人不愉悅 的酸的天然緩沖劑，而且是用于牙的再礦化的鈣和磷酸鹽的來源，這自然地阻滯或者甚至 逆轉(zhuǎn)病理。則齲形成是通過致病菌的去礦化與再礦化的動態(tài)平衡。干預(yù)和預(yù)防性治療經(jīng)常 集中于通過加入用于再礦化效果的藥劑來使所述平衡向再礦化傾斜。再礦化劑包括例如酪 蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣(CPP-ACP)J-磷酸三鈣、無定形磷酸鈣的納米顆粒(NACP)JSS 磷灰石(1^(11'〇17&?;[1:;^6)、甘油磷酸|丐或者|丐與磷酸鹽的其它變體。可以所述組合物的1-IOwt %，優(yōu)選l_4wt %的量加入所述再礦化劑。還向許多牙科制品中添加氟化物，因為其是 再礦化的有效催化劑，并且其摻入結(jié)晶結(jié)構(gòu)，得到比最初的更有抗性的牙表面。值得注意的 是，酪蛋白磷酸肽-無定形磷酸鈣(CPP-ACP)(參見美國專利7，491，694,將其公開內(nèi)容通過 援引加入本文)是特別有效的，因為源自乳蛋白質(zhì)的結(jié)合肽將磷酸鈣結(jié)合并穩(wěn)定化為容易 被生物利用的溶解的無定形形式。預(yù)計防止去礦化的益生菌制劑與再礦化劑(特別是CPP-ACP)的組合在齲的預(yù)防性治療中會具有甚至更高的有效性。
[0028] 在某些情況中，將益生元包含入組合物中增強了益生菌的有效性。益生元主要起 到飼喂微生物菌群的作用。術(shù)語"合生素"描述包含益生元和益生菌的組合物?？捎糜诒景l(fā) 明的益生元的一些實例包括例如單