Amp活化蛋白激酶活化劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及AMP活化蛋白激酶活化劑、運(yùn)動(dòng)能力提升劑及血中乳酸降低劑。
【背景技術(shù)】
[0002] AMP活化蛋白激酶(AMPK)是在作為細(xì)胞內(nèi)的能量源的ATP減少而AMP的比例增加時(shí) 被AMP活化的蛋白質(zhì)磷酸化酶。通過(guò)使AMPK活化，底物蛋白質(zhì)群的活性發(fā)生變化，誘導(dǎo)ATP產(chǎn) 生的促進(jìn)及ATP消耗的抑制，從而恢復(fù)ATP水平。即，如果AMPK活化，則通過(guò)糖、脂肪、蛋白質(zhì) 的合成的抑制及糖、脂肪、蛋白質(zhì)的分解的增加而產(chǎn)生ATP。因此，AMPK活化是與進(jìn)行運(yùn)動(dòng)同 樣地對(duì)肥胖或2型糖尿病等的預(yù)防或治療也有效。
[0003] 另外，也已知由于通過(guò)AMPK的活化，會(huì)發(fā)生作為癌抑制基因的p53的活化以及抑制 合成脂肪酸或膽固醇時(shí)所需的乙酰輔酶A羧化酶及HMG-CoA還原酶的活性等，所以AMPK的活 化會(huì)抑制癌細(xì)胞的產(chǎn)生或增殖。
[0004] 作為這樣的AMPK活化劑，已知有氨基咪唑甲酰胺核糖核酸(AICAR)、作為糖尿病治 療藥的二甲雙胍等(非專利文獻(xiàn)1)。另外，已知賴氨酸、迷迭香或者鼠尾草的萃取物也具有 AMPK活化作用（專利文獻(xiàn)1、2)。另一方面，還已知酪氨酸具有持久力提升效果、抗疲勞效果 (專利文獻(xiàn)3)。
[0005] [現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)]
[0006] [專利文獻(xiàn)]
[0007] [專利文獻(xiàn)1]日本專利特開(kāi)2008-208081號(hào)公報(bào) [0008][專利文獻(xiàn)2]日本專利特開(kāi)2008-247856號(hào)公報(bào) [0009][專利文獻(xiàn)3]國(guó)際公開(kāi)第2010/041647號(hào) [00?0][非專利文獻(xiàn)]
[0011][非專利文獻(xiàn)l]Am. J.Physiol .Endocrinol .Metab·，ν〇1273，Ε1107-Ε1112,1997 J.Clin.Invest.,Vol.108,p.1167-1174,2001
[0012][非專利文獻(xiàn)2]Gosper Lever(注冊(cè)商標(biāo))腸溶片隨附說(shuō)明書(shū)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 然而，以往的AMPK活化劑存在具有副作用的危險(xiǎn)性，另外，存在AMPK活化作用不充 分等問(wèn)題。
[0014] 因此，本發(fā)明的課題在于提供一種安全性較高的新的AMPK活化劑。
[0015]因此，本發(fā)明人為了開(kāi)發(fā)出新的AMPK活化劑而進(jìn)行了各種研究，結(jié)果完全意外地 發(fā)現(xiàn)作為慢性肝病的肝功能改善藥而已知的肝臟水解物(非專利文獻(xiàn)2)具有優(yōu)異的AMPK活 化作用，還具有運(yùn)動(dòng)能力提升作用、血中乳酸降低作用、疲勞預(yù)防改善作用及糖原保存作 用，從而完成本發(fā)明。
[0016] SP，本發(fā)明提供以下的[1]~[20]。
[0017] [ 1 ] -種AMPK活化劑，其以肝臟水解物作為有效成分。
[0018] [2]-種運(yùn)動(dòng)能力提升劑，其以肝臟水解物作為有效成分。
[0019] [3]-種血中乳酸降低劑，其以肝臟水解物作為有效成分。
[0020] [4] 一種乳酸中毒預(yù)防劑，其以肝臟水解物作為有效成分。
[0021] [5] -種糖原保存劑，其以肝臟水解物作為有效成分。
[0022] [6]-種用于活化AMP活化蛋白激酶的肝臟水解物。
[0023] [7]-種用于提升運(yùn)動(dòng)能力的肝臟水解物。
[0024] [8]-種用于降低血中乳酸的肝臟水解物。
[0025] [9] 一種用于預(yù)防乳酸中毒的肝臟水解物。
[0026] [10]-種用于保存糖原的肝臟水解物。
[0027] [ 11 ] -種肝臟水解物的用途，其用于制造 AMP活化蛋白激酶活化劑。
[0028] [12] -種肝臟水解物的用途，其用于制造運(yùn)動(dòng)能力提升劑。
[0029] [13] -種肝臟水解物的用途，其用于制造血中乳酸降低劑。
[0030] [14] -種肝臟水解物的用途，其用于制造乳酸中毒預(yù)防劑。
[0031] [15] -種肝臟水解物的用途，其用于制造糖原保存劑。
[0032] [ 16 ] -種AMP活化蛋白激酶的活化方法，其特征在于，給予肝臟水解物。
[0033] [17] -種運(yùn)動(dòng)能力提升方法，其特征在于，給予肝臟水解物。
[0034] [18] -種血中乳酸降低方法，其特征在于，給予肝臟水解物。
[0035] [19]-種乳酸中毒的預(yù)防方法，其特征在于，給予肝臟水解物。
[0036] [20]-種糖原保存方法，其特征在于，給予肝臟水解物。
[0037] [21]-種疲勞預(yù)防改善劑，其以肝臟水解物作為有效成分。
[0038] [22]-種用于預(yù)防改善疲勞的肝臟水解物。
[0039] [23] -種肝臟水解物的用途，其用于制造疲勞預(yù)防改善劑。
[0040] [24] -種疲勞預(yù)防改善方法，其特征在于，給予肝臟水解物。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種安全且優(yōu)異的AMPK活化劑、運(yùn)動(dòng)能力提升劑、血中乳酸降低 劑、乳酸中毒預(yù)防劑、疲勞預(yù)防改善劑、糖原保存劑、以及代謝綜合征預(yù)防改善劑。
【附圖說(shuō)明】
[0042]圖1表示行為實(shí)驗(yàn)操作說(shuō)明。
[0043]圖2表示采取糖原測(cè)定用樣品的操作說(shuō)明。
[0044]圖3是表示強(qiáng)制步行(Forced Walking:FW)負(fù)荷前給予肝臟水解物(LH)對(duì)自發(fā)運(yùn) 動(dòng)量(Locomotor Activity)的影響的圖。
[0045]圖4是表示強(qiáng)制步行(Forced Walking:FW)負(fù)荷后給予肝臟水解物(LH)對(duì)自發(fā)運(yùn) 動(dòng)量(Locomotor Activity)的影響的圖。
[0046]圖5是表示強(qiáng)制步行(Forced Walking:FW)負(fù)荷前后給予肝臟水解物(LH)對(duì)自發(fā) 運(yùn)動(dòng)量(Locomotor Activity)的影響的圖。
[0047] 圖6是表示強(qiáng)制步行(Forced Walking:FW)負(fù)荷前后給予（i . p. )AICAR對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng) 量(Locomotor Activity)的影響的圖。
[0048] 圖7是表示肝臟水解物(LH)對(duì)肝臟及比目魚(yú)肌的AMPK磷酸化的影響的圖。
[0049] 圖8是表示肝臟水解物(LH)對(duì)肝臟及比目魚(yú)肌的糖原量的影響的圖。
[0050]圖9是表示肝臟水解物(LH)對(duì)血中乳酸值的影響的圖。
[0051 ]圖10表示實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)操作說(shuō)明。
[0052]圖11是表示給予肝臟水解物(LH)對(duì)自發(fā)運(yùn)動(dòng)量的影響的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0053]本發(fā)明的AMPK活性劑、運(yùn)動(dòng)能力提升劑、血中乳酸降低劑、乳酸中毒預(yù)防劑、疲勞 預(yù)防改善劑、糖原保存劑（以下，也稱為AMPK活化劑等)的有效成分為肝臟水解物。肝臟水解 物也稱為L(zhǎng)iver Hydrolysate、肝臟萃取物、肝臟分解萃取物、肝水解物，其是利用消化酶等 將肝臟水解而獲得的物質(zhì)，用作肝功能的改善藥。作為原料的肝臟，可使用牛、豬、鰹魚(yú)、鯨 魚(yú)等的新鮮肝臟。所獲得的水解物優(yōu)選加以濃縮而使用。優(yōu)選可舉出被規(guī)定為上述醫(yī)藥品 的肝臟水解物。
[0054]肝臟水解物中，以低分子肽作為主成分并含有各種氨基酸、核苷酸、維生素、礦物 質(zhì)等。更詳細(xì)而言，優(yōu)選含有氨基酸19~78質(zhì)量％、肽及蛋白質(zhì)17~73質(zhì)量％、糖類1.8~11 質(zhì)量％、脂質(zhì)0.005~0.04質(zhì)量％、核酸0.7~2.5質(zhì)量％、無(wú)機(jī)物1.6~5.4質(zhì)量％、維生素 0.03~0.2質(zhì)量％、谷胱甘肽0.8質(zhì)量％以下。另外，更優(yōu)選含有氨基酸23~65質(zhì)量％、肽及 蛋白質(zhì)20~61質(zhì)量％、糖類2.2~8.6質(zhì)量％、脂質(zhì)0.006~0.035質(zhì)量％、核酸0.9~2.1質(zhì) 量％、無(wú)機(jī)物1.9~4.5質(zhì)量％、維生素0.04~0.15質(zhì)量％、谷胱甘肽0.7質(zhì)量％以下，進(jìn)一步 優(yōu)選含有氨基酸29~52質(zhì)量％、肽及蛋白質(zhì)25~49質(zhì)量％、糖類2.8~6.9質(zhì)量％、脂質(zhì) 0.008~0.03質(zhì)量％、核酸1.1~1.7質(zhì)量％、無(wú)機(jī)物2.4~3.6質(zhì)量％、維生素0.05~0.12質(zhì) 量％、谷胱甘肽0.6質(zhì)量％以下。
[0055] 在這些成分中，作為氨基酸組成，優(yōu)選為Ala 17~68mg/g、Arg 0.6~4.4mg/g、Asp 9~48mg/g、胱1 氛酸5mg/g以下、Glu 18~63mg/g、Gly 10~39mg/g、His 3~17mg/g、Ile 14 ~56mg/g、Leu 26~98mg/g、Lys 15~65mg/g、Met 0.3~20mg/g、Phe 13~46mg/g、Pro 10 ~48mg/g、Ser 12~49mg/g、Thr 12~45mg/g、Trp 3~13mg/g、Tyr 1.6~41mg/g、Val 18~ 71mg/g。另外，更優(yōu)選為Ala 21 ~57mg/g、Arg 0.8~3.6mg/g、Asp 11 ~40mg/g、胱氨酸4mg/ g以下、Glu 22~53mg/g、Gly 13~32mg/g、His 4~14mg/g、Ile 17~47mg/g、Leu 32~ 82mg/g、Lys 18~54mg/g、Met 0.4~17mg/g、Phe 15~38mg/g、Pro 12~40mg/g、Ser 15~ 41mg/g、Thr 14~38mg/g、Trp