包含非索非那定的膠囊制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明通常設及提供包含非索非那定的膠囊制劑。 陽00引相關技術的描述
[0003] 非索非那定是用于治療過敏癥、花粉癥和等麻疹的病癥的市售OTC藥物中的藥用 活性成分。迄今為止，不存在包含含有溶解的非索非那定的穩(wěn)定的液體填充劑的膠囊制劑。
[0004] 第6, 387, 400號美國專利公開了與軟明膠膠囊一起使用的藥物組合物。該專利教 導了填充制劑可W利用酸性活性成分制備（第2欄第40-44行）。該藥物組合物允許使用 較高濃度的活性成分，從而降低軟膠囊的總填充體積。該藥物組合物使用包含聚乙二醇和 氨氧根離子源的溶劑體系，其中聚乙二醇的分子量為200-100, 000道爾頓，且氨氧根離子 源可W是氨氧化鐘（第2欄第45-54行）。 陽0化]國際專利公開WO2012/159960公開了在溶劑體系中適合作為液體填充組合物的 非索非那定制劑。該溶劑體系包含至少一種非離子親水表面活性劑和至少一種非離子疏水 表面活性劑的混合物，所述非離子親水表面活性劑可W是聚乙二醇（例如，參見實施例4)。 制劑的抑可W通過加入堿如氨氧化鐘（第11頁第1段）來調(diào)節(jié)W提供4-9的抑，更優(yōu)選 為5-6的抑。假定制劑適合作為軟明膠膠囊的填充組合物（第11頁最后1整段）。
[0006] 第253721號印度專利公開了包含可W封裝在軟明膠膠囊中的非索非那定的液體 口服制劑。該制劑包含按總液體重量的18-35%的總量的鹽酸非索非那定、35-85%的量的 一種或多種增溶劑和7-18%的量的粘度賦予劑，所述粘度賦予劑選自聚乙締化咯燒酬如 K-30。該專利教導了鹽酸非索非那定的懸浮液，并且確實公開了其中鹽酸非索非那定被溶 解的軟膠囊填充劑。 W07] 第EP1965768Bl號歐洲專利公開了非索非那定的懸浮制劑，其包括約 0. 03% -約4. 80%的兩性離子二水合物形式的非索非那定和共溶劑，所述共溶劑可W是聚 乙二醇-200、聚乙二醇-300或聚乙二醇-400(第[006引段）。水性制劑的抑為約4. 25-約 9. 43,其可W使用緩沖體系如班巧酸/氨氧化鋼體系而獲得。然而，采用的聚乙二醇共溶劑 的量似乎僅僅是微量的（第[006引段）并且懸浮制劑不打算用于膠囊中（第[0083]段）。
[0008] 非索非那定的口服給藥是高活性的。非索非那定的口服組合物的一個缺點是其難 聞的和苦的味道和后味。另一個缺點是非索非那定的溶解性。因此，希望開發(fā)其中非索非 那定溶解在填充劑中的液體填充膠囊。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 本發(fā)明設及用作膠囊填充劑的組合物，其包含：(a)非索非那定氨面化物；化）堿 金屬氨氧化物，其中堿金屬氨氧化物與非索非那定的摩爾比大于1.5:1 ;和（C)溶劑。本發(fā) 明設及膠囊，其包含：（1)填充劑組合物，其包含（a)非索非那定氨面化物，化）堿金屬氨氧 化物，其中堿金屬氨氧化物與非索非那定的摩爾比大于1. 5:1，和（C)溶劑；和（2)膠囊殼。
[0011] 非索非那定是用于治療過敏癥、花粉癥和等麻疹的病癥的市售OTC藥物中的藥用 活性成分。中性形式的非索非那定的化學結構為2-[4-[1-徑基-4-[4-(徑基二苯基甲 基）-1-贓晚基]下基]苯基]-2-甲基-丙酸。
[0012] 非索非那定的結構包括叔胺基和簇基。運些基團上的電荷取決于分子的環(huán)境，包 括抑。在低抑值下，胺基和簇基兩者均可W質子化。在高抑值下，胺基和簇基兩者均可W 是未質子化的（unprotonated)。在中性抑值的一些情況下，非索非那定呈如上所示的中性 形式。在中性抑值的其它情況下，非索非那定呈分子的兩性離子形式。非索非那定的定義 也包括非索非那定的加合物，比如鹽、酸和水合物。非索非那定可W是一水合物、二水合物、 S水合物或四水合物。非索非那定可W是氨面酸加合物如HF、HC1、皿r或HI。在一個實施 方案中，氨面酸加合物是HCl。
[0013] 除非特別指定特定的晶體形式，本發(fā)明的固態(tài)的非索非那定包括非索非那定的所 有已知的多晶型物，包括形式I到VI和W到XV，AUB1、CUX和C。
[0014] 用作膠囊填充劑的組合物也包含堿金屬氨氧化物，如氨氧化裡、氨氧化鋼和氨氧 化鐘。
[0015] 除了活性藥物成分非索非那定氨面化物和堿金屬氨氧化物外，用作膠囊填充劑的 組合物也包含溶劑，如水、乙醇、異丙醇、乙酸乙醋、多元醇、聚乙二醇和聚氧化乙締。在本發(fā) 明的一個實施方案中，溶劑是大量聚乙二醇和少量水的混合物。填充劑也可W任選地包含 增溶劑，比如聚乙締化咯燒酬。
[0016] 本發(fā)明的一個目的是提供包含含有非索非那定的液體填充劑的膠囊。運種膠囊優(yōu) 選地包含濃度足夠高的藥學上有效治療過敏癥、花粉癥或等麻疹的病癥的非索非那定。運 種膠囊的液體填充劑優(yōu)選在長保質期下足夠穩(wěn)定。
[0017] 為了提高鹽酸非索非那定的溶解性，將不同摩爾比的氨氧化鐘與鹽酸非索非那定 聯(lián)合聚乙締化咯燒酬（PovidoneK-90)加入到聚乙二醇300(陽G300)。在1:1摩爾比的氨 氧化鐘與鹽酸非索非那定下，發(fā)現(xiàn)鹽酸非索非那定最初會溶解，但是過夜之后會析出晶體。 然而，在2:1摩爾比的氨氧化鐘與鹽酸非索非那定下，鹽酸非索非那定W對通常軟膠囊遞 送的藥學有效量足夠的水平溶解，并形成穩(wěn)定的溶液。在9. 5-10的表觀抑下，鹽酸非索非 那定被增溶到在l〇22mg軟膠囊中提供ISOmg劑量的程度。
[0018] 基于運些結果，顯然，填充劑的抑需要大約等于或高于非索非那定上的胺基的 地曰。此外，可W設想填充劑中[非索非那定]:出-非索非那定]+的濃度比>0.5:1也將 產(chǎn)生穩(wěn)定的填充劑?？蒞預期具有至少9. 22的抑的填充劑是穩(wěn)定的。
[0019] 本發(fā)明也提供了由至少殼和填充劑組成的膠囊。填充劑包括如上面所描述的非索 非那定氨面化物、堿金屬氨氧化物和溶劑。膠囊可W是軟膠囊，如軟明膠膠囊或硬明膠膠 囊。在本發(fā)明的另一實施方案中，殼由不包括明膠的材料組成，如改性淀粉、改性纖維素、源 自海藻的物質和卡拉膠。
[0020] 發(fā)明詳述
[0021] 本發(fā)明通常設及用作膠囊填充劑的組合物，其包含非索非那定、堿金屬氨氧化物 和溶劑。本發(fā)明設及用作膠囊填充劑的組合物，其包含（a)非索非那定氨面化物；化）堿金 屬氨氧化物，其中堿金屬氨氧化物與非索非那定的摩爾比大于1.5:1 ;和（C)溶劑。
[0022] 本發(fā)明也設及包含如上所述的填充劑組合物和殼的膠囊組合物。所述膠囊包含： (1)填充劑組合物，其包含（a)非索非那定氨面化物，化）堿金屬氨氧化物，其中堿金屬氨氧 化物與非索非那定的摩爾比大于1. 5:1，和（C)溶劑；和（2)膠囊殼。
[0023] 用于說明性目的，本發(fā)明的原理通過參照不同的示例性實施方案進行描述。雖然 本發(fā)明的某些實施方案在本文中進行了具體描述，但是本領域普通技術人員將容易地認識 到相同的原理同樣適用于并且可W應用于其它系統(tǒng)和方法中。在詳細說明本發(fā)明的公開的 實施方案之前，應當理解，本發(fā)明的應用不限于所示的任何具體實施方案的細節(jié)。此外，雖 然參照在本文中W某些順序呈現(xiàn)的步驟描述了某些方法，但是在一些情況下，運些步驟可 WW如本領域技術人員可W領會的任何順序執(zhí)行；因此，該新穎的方法不限于本文中公開 的步驟的具體布置。
[0024] 除非上下文中另外清楚地指示，本文中W及所附權利要求中所使用的單數(shù)形式 "一個（a)"、" 一個（an)"和"所述（the)"包括復數(shù)個指示物。而且，術語"一個（a)(或者 "一個（an)")""-個或多個"和"至少一個"在本文中可W互換使用。術語"包含"、"包括"、 "具有"和"由……構建"也可W互換使用。
[0025] 非索非那定是用于治療過敏癥、花粉癥和等麻疹的病癥的市售OTC藥物中的藥用 活性成分。為中性形式的非索非那定的化學結構為2-[4-[1-徑基-4-[4-(徑基二苯基甲 基）-1-贓晚基]下基]苯基]-2-甲基-丙酸。可選地，非索非那定的化學結構是4-(1-? 基-4-(4-?基二苯基甲基）-1-贓晚基）下基-a,a-二甲基-苯乙酸。
[00%] 本文中所使用的術語非索非那定的定義包括2-[4-[1-徑基-4-[4-(徑基二苯基 甲基）-1-贓晚基]下基]苯基]-2-甲基-丙酸的R對映體、2-[4-[1-徑基-4-[4-(徑基 二苯基甲基）-1-贓晚基]下基]苯基]-2-甲基-丙酸的S對映體、R對映體和S對映體 的混合物和消旋混合物。R對映體與S對映體的比可為1:99-99:1。在本發(fā)明的一個實施 方案中，R對映體與S對映體的比為約1:1。
[0027] 非索非那定的結構包括叔胺基和簇基。運些基團上的電荷取決于分子的環(huán)境，包 括抑。在低抑值下，胺基和簇基兩者均可W質子化。在高抑值下，胺基和簇基兩者均可W 是未質子化的（unprotonated)。在中性抑值的一些情況下，非索非那定呈如上所示的中 性形式。在中性抑值的其它情況下，非索非那定呈分子的兩性離子形式。胺基的地a為約 9. 53并且簇基的地曰為約4. 25。
[0028] 非索非那定的定義也包括非索非那定的加合物，如鹽、酸和水合物。非索非那定 可W是一水合物、二水合物、S水合物或四水合物。非索非那定可W是氨面酸加合物如HF、 HCl、皿r或HI。在一個實施方案中，氨面酸加合物是HCl。
[0029] 在非索非那定為其氨面酸形式的情況下，認為在非索非那定上的胺基被質子化， 使非索非那定成為陽離子，且面素離子為相對的離子。
[0030] 除非特別指定特定的晶體形式，本發(fā)明的固態(tài)的非索非那定包括非索非那定的所 有已知的多晶型物。非索非那定的實例是形式I、II、m和IV。各種晶體形式的實例描述于 美國專利號5, 738, 872, 5, 932, 247和5, 855, 912的申請中。
[0031] 非索非那定的形式I是無水物，其毛細管烙點范圍為196-2〇rC，DSC吸熱在 195°C和199°C之間開始，并且粉末X-射線衍射（"PXRD")圖的層間距（d-spacings)為 14. 89、11. 85、7. 30、6. 28、5. 91、5. 55、5. 05、4. 96、4. 85、4. 57、4. 45、3. 94、3. 89、3. 84、3. 78、 3. 72、3. 63、3. 07、3. 04、2.45A。
[0032] 非索非那定的形式II是水合物，其毛細管烙點范圍為100-105。DSC吸熱在 124°(：和126°(：之間開始，并且口乂畑圖的層間距為7.8、6.4、5.2、4.9、4.7、4.4、4.2、4.1、 3.7、3.6、3.5A。 W33]非索非那定的形式III是無水物，其毛細管烙點范圍為166-17rC，DSC吸熱 在166 °C開始，并且PX畑圖的層間距為 8. 95、4. 99、4. 88、4.