一種雷迪帕韋中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種式(Ⅲ)所示雷迪帕韋中間體的制備方法。該方法以(1R,3S,4S)?N?叔丁氧羰基?2?氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷?3?羧酸和鄰苯二胺為原料，采用混酐的方法合成(1R,3S,4S)?3?(6?溴?1H?苯并咪唑?2?基)?2?氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷?2?羧酸叔丁酯。整條路線生產(chǎn)成本低，收率高；形成的單酰胺易于純化，減少了雜質(zhì)的產(chǎn)品和殘留；且原料鄰苯二胺便宜易得，不易被氧化變色，可以大量?jī)?chǔ)存，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種雷迪帕韋中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種雷迪帕韋中間體的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷迪帕韋(Ledipasvir)是由吉利德科學(xué)公司開(kāi)發(fā)的一種NS5A蛋白酶抑制劑。該化 合物完成III期臨床試驗(yàn)后，用于治療基因I型丙型肝炎的雷迪帕韋/索非布韋的固定劑量 組合的片劑于2014年2月10日被美國(guó)藥典收錄。
[0003] 目前已有專利US20130273005、US2013324496等對(duì)雷迪帕韋的合成工藝進(jìn)行了詳 細(xì)報(bào)道，均涉及結(jié)構(gòu)以下所示的關(guān)鍵中間體(m):
[0005]對(duì)于式（m)化合物的制備，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法是通過(guò)4-溴-1，2-苯二胺和（1R， 3S，4S)-2-(叔丁氧羰基)-2_氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸在￡0(：.11(：1/1108丨或說(shuō)1'1]條件下 與4-溴鄰苯二胺進(jìn)行縮合，得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物，相關(guān)反應(yīng)如下所示：
[0007] 上述合成工藝雖然可以實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵中間體（III)的制備，但存在諸多缺陷：1、所用縮 合試劑成本高，且縮合試劑反應(yīng)生成的副產(chǎn)物難以除去，易在產(chǎn)物中引入新的雜質(zhì);2、上述 反應(yīng)有兩種區(qū)域異構(gòu)的酰胺產(chǎn)物生成，顯著降低了反應(yīng)收率、造成原料的浪費(fèi)；而且，還會(huì) 生成雙酰胺化的雜質(zhì)，該雜質(zhì)也不易除去；3、反應(yīng)原料4-溴鄰苯二胺價(jià)格較貴，穩(wěn)定性差， 容易氧化變色，不能長(zhǎng)期儲(chǔ)存，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，亟需提供一種反應(yīng)副產(chǎn)物生成較少、易于純 化且操作簡(jiǎn)便、生產(chǎn)成本低的制備雷迪帕韋中間體的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提供一種雷迪帕韋中間體的制備方法，以解決現(xiàn)有合成工藝中 不可避免要使用價(jià)格較貴的反應(yīng)原料、縮合試劑以及反應(yīng)純化困難的問(wèn)題。
[0010] 本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋中間體(m)的制備方法，包括如下步驟：
[0011] a、如下所示，式（I)化合物、堿和酰氯在有機(jī)溶劑中形成混酐，再加入鄰苯二胺反 應(yīng)，得式（n)化合物：
[0013] b、如下所示，式（n)化合物與溴源在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得式(m)化合物：
[0015] 進(jìn)一步的，步驟a所述的酰氯為特戊酰氯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸甲 酯、氯甲酸乙酯中的一種或幾種。
[0016] 進(jìn)一步的，步驟a中式（I)化合物與鄰苯二胺的摩爾比為1:0.9~1:1.1，優(yōu)選為1: 0.95 ~1:1.05〇
[0017] 進(jìn)一步的，形成混酐的反應(yīng)溫度為-40°C~20°C，優(yōu)選為-10°C~10°C。
[0018]進(jìn)一步的，步驟a所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、醋酸異丙酯、乙酸丁酯、異丙醚、甲 基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、乙醚、正己烷中的 一種或幾種。
[0019] 進(jìn)一步的，步驟a所述的堿為三乙胺、N，N_二異丙基乙胺、N，N_二甲基苯胺、N-甲基 嗎啉、吡啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶中的一種或幾種。
[0020] 進(jìn)一步的，步驟b所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、乙腈、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。
[0021] 進(jìn)一步的，步驟b所述的溴源為溴素、二溴海因、N-溴代丁二酰亞胺、N，N-三甲基苯 胺二漠鐵鹽、啦啶二漠鐵鹽中的一種或幾種。
[0022] 進(jìn)一步的，步驟b中溴代反應(yīng)溫度為-5°C~40°C，優(yōu)選為-5°C~20°C。
[0023]本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)如下所示的化合物（n):
[0025] 本發(fā)明提供了一種雷迪帕韋中間體的制備方法，該方法以（1R，3S，4S)-N_叔丁氧 羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-羧酸和鄰苯二胺為原料，采用混酐的方法，可較為簡(jiǎn)便地 合成（11?，33,43)-3-(6-溴-111-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯 (化合物m)。本發(fā)明合成工藝具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0026] 1、所用原料鄰苯二胺便宜易得，不易被氧化變色，可以大量?jī)?chǔ)存，利于工業(yè)化生 產(chǎn)；
[0027] 2、反應(yīng)中避免了使用價(jià)格較貴的縮合試劑，使生產(chǎn)成本顯著降低；
[0028] 3、采用本發(fā)明制備方法可避免區(qū)域異構(gòu)體、雙酰胺化產(chǎn)物的生成，顯著提高反應(yīng) 收率；
[0029 ] 4、反應(yīng)產(chǎn)物易于純化，有效減少了產(chǎn)品中雜質(zhì)的殘留。
[0030]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0031]以下通過(guò)實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō) 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0032]本發(fā)明【具體實(shí)施方式】中使用的原料、設(shè)備均為已知產(chǎn)品，通過(guò)購(gòu)買市售產(chǎn)品獲得。 [0033]本發(fā)明合成路線：
[0035] 實(shí)施例1
[0036] a)在500ml三口瓶中加入化合物 1 (30 ? 0g，122 ? 5mmo 1)，加入MTBE (300ml)，加入NMM (14 ? 8g，146 ? 9mmol，1 ? 2eq)，降至內(nèi)溫T〈_5°C，滴加特戊酰氯（14? 8g，122 ? 5mmol，leq)，滴加 過(guò)程中，內(nèi)溫T = 0-5 °C，保持T = -5 °C -10 °C反應(yīng)4h，體系降溫至內(nèi)溫T = -40 °C，加入化合物 2,保溫一個(gè)小時(shí)，緩慢回溫至室溫反應(yīng)5h，加水淬滅，用乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有機(jī) 層，有機(jī)層用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得化合物3的粗品，粗品用5倍體積的乙酸乙 酯結(jié)晶，得化合物3，34g(純度99 ? 2 %，收率85 % )。iHNMRGOOMHz，CDC13): S8 ? 52 (s，1H)，7 ? 35 (s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.75(m,2H),4.15(s,lH),3.92-3.87(d,J=20.0Hz,2H),3.03 (s,lH),1.87-1.77(m,2H),1.70-1.68(m,2H),1.65-1.60(m,2H),1.50(s,9H),1.40-1.37 (d，J = 12Hz,lH)。
[0037] b)在250ml三口瓶中加入化合物3(29 ? Og，87 ? 6mmol)，加入DMF150ml，降至內(nèi)溫T =-5-0 °C，加入NBS (15.6g，87.6mmo 1，1 eq)，加入后反應(yīng)0.5h，反應(yīng)完畢加水淬滅，乙酸乙酯 (200ml*2)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)相用水洗，減壓濃縮得化合物4?；衔?溶于MTBE (300ml)中，加入乙酸（26 ? 3g，438mmo 1，5eq)，加熱到55°C反應(yīng)10h，用5 %的NaOH水溶液洗 滌，分液，有機(jī)層水洗，濃縮至干，加5倍異丙醚常溫結(jié)晶，抽濾，濃縮得化合物5，26.8g (純度 98 ? 8%，兩步收率78% ):m/z 393 ? 29; iHMMRGOOMHz，CDC13): S10 ? 70(s，1H)， 7.85s，0.5H)，7.54(d，J = 8.0Hz，lH)，7.31-7.27(m，1.5H)，4.53(d，J = 3.6Hz，lH)，4.16(s， 1H),3.42(d,J=3.2Hz,lH),1.88-1.85(m,lH),l.74-1.70(m,lH),1.59(m,lH),1.57(m, 2H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.36(s,1H)〇 [0038] 實(shí)施例2
[0039] a)在500ml三口瓶中加入化合物l(30.0g，122.5mmo 1)，加入乙酸乙酯（300ml)，加 入匪1(14.88，146.9謹(jǐn)〇1，1.269)，降至內(nèi)溫1 = -10°(：--5°(：，滴加氯甲酸異丁酯（16.78， 122.5111111〇1，16卩），控溫反應(yīng)511，再加入化合物2，保溫一個(gè)小時(shí)，回溫至室溫反應(yīng)811，加水淬 滅，用乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用水洗，減壓濃縮得化合物3的粗品。 [0040] b)在500ml三口瓶中加入化合物3的粗品（40g，120.8mmol)，加入DMF200ml，冰鹽浴 降至T = -5°C_5°C，加入NBS(19 ? 4g，108 ? 7mmol，0 ? 9eq)，加入后反應(yīng)0 ? 5h，反應(yīng)完畢加水淬 滅，乙酸乙酯（200ml*2)萃取，合并有機(jī)層，水洗，減壓濃縮得化合物4?；衔?溶于乙酸乙 酯（300ml)中，加入乙酸（36.2 8,600111111〇1，569)，加熱到70°(：反應(yīng)1011，加水淬滅，有機(jī)層用 5 %的NaOH洗滌，分液，有機(jī)層水洗，濃縮至油狀物，加3倍異丙醚常溫結(jié)晶，抽濾，烘干得化 合物5,29.2g(純度97.5%，三步收率60.4%):m/z SgS^gjHNMRUOOMHz, CDC13):Sl〇.70(s，lH)，7.85s，0.5H)，7.54(d，J=8.0Hz，lH)，7.31-7.27(m，1.5H)，4.53(d， J = 3.6Hz,lH),4.16(s,lH),3.42(d ,J = 3.2Hz,lH), 1.88-1.85(m,lH), 1.74-1.70(m,lH), 1.59(m,lH),1.57(m,2H),1.52(m,lH),1.48(s,9H),1.36(s,lH)〇 [0041 ] 實(shí)施例3
[0042] a)在1000ml三口瓶中加入化合物1 (50 ? Og，204 ? lmmol)，加入醋酸異丙酯(400ml)， 加入三乙胺（24.78,245.0!11111〇1，1.269)，降至內(nèi)溫1 = -10°(：--5°(：，滴加特戊酰氯（25.08， 122.5mmol，leq)，滴加完全后，T = -5°C-10°C反應(yīng)4h，再加入化合物2的100ml醋酸異丙酯溶 液(23.2g，214mmol，1.05eq)，加入后，保溫一個(gè)小時(shí)，緩慢回溫至室溫反應(yīng)8h，加水淬滅，用 醋酸異丙酯（300ml*2)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用IN HC1水溶液（100ml)洗滌，水洗 (100ml)，有機(jī)相減壓濃縮得化合物3的粗品，化合物3的粗品加5倍質(zhì)量的醋酸異丙酯加熱 溶解，濃縮至1倍體積，加4倍體積石油醚結(jié)晶，得化合物3，54g(純度99.5 %，收率80.5 % )。 MS(M-H+):m/z 332.4；1HNMR(400MHz,CDC13)：88.52(s,1H),7.35(s,1H),7.01(s,1H),6.78-6.75(m,2H),4.15(s,1H),3.92-3.87(d,J=20.0Hz,2H),3.03(s,1H),1.87-1.77(m,2H), 1.70-1.68(m，2H)，l.65-1.60(m，2H)，1.50(s，9H)，l.40-1.37(d，J=12Hz，lH)。
[0043] b)在500ml三口瓶中加入化合物3(50 ? Og，151 ? lmmo 1)，加入醋酸異丙酯（150ml)， 降至T = 0-5°C，加入咄3(26.98，151.1111111〇1，169)，加入后反應(yīng)0.511，反應(yīng)完畢加水淬滅，醋 酸異丙酯（200ml*2)萃取，合并有機(jī)層，水洗（100ml)，減壓濃縮得化合物4?；衔?溶于醋 酸異丙酯（300ml)中，加入丙酸（755.6mmol，5eq)，加熱到77°C反應(yīng)10h，有機(jī)層5%的K0H水 溶液洗滌，分液，有機(jī)層水洗(200ml )，濃縮至油狀物，加4倍異丙醚常溫結(jié)晶，抽濾，烘干得 化合物5,48. lg(純度98.3%，兩步收率81%):m/z SgSJg^HNMRUOOMHz, CDCI3):Sl〇.70(s，lH)，7.85s，0.5H)，7.54(d，J=8.0Hz，lH)，7.31-7.27(m，1.5H)，4.53(d， J = 3.6Hz,lH),4.16(s,lH),3.42(d ,J = 3.2Hz,lH), 1.88-1.85(m,lH), 1.74-1.70(m,lH), 1.59(m,lH),1.57(m,2H),1.52(m,lH),1.48(s,9H),1.36(s,lH)〇
[0044] 實(shí)施例4
[0045] a)在1000ml三口瓶中加入化合物l(50.0g，204. lmmol)，加入乙酸乙酯（500ml)， NMM(25. lg，245.0mmol，1.2eq)，降至內(nèi)溫 T = -10°C-5°C，滴加特戊酰氯（25.0g， 122.5_〇1，169)，滴加完全后保溫反應(yīng)411，再加入化合物2(23.28,214_〇1，1.0569)，保溫 一個(gè)小時(shí)，回溫至室溫反應(yīng)8h，加水淬滅，用乙酸乙酯（300ml*2)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層 用1 % CuS〇4水溶液（100ml)洗滌，水洗（100ml )，減壓濃縮得化合物IV的粗品，化合物3的粗 品，粗品用乙酸乙酯：石油醚=3 :1混合溶劑打漿，抽濾，烘干得59.5g(純度99.3 %，收率 SS.S^hMSCM-H+hm/z SSSjjHNMRGOOMHz.CDChhSS.SSbJlOj.SSCsdH)，7.01(s， lH),6.78-6.75(m,2H),4.15(s,lH),3.92-3.87(d,J=20.0Hz,2H),3.03(s,lH),1.87-1.77 (m，2H)，1.70-1.68(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.50(s，9H)，1.40-1.37(d，J=12Hz，lH)。
[0046] b)在500ml三口瓶中加入化合物3(50? 0g，151 ? lmmol)，加入乙腈（150ml)，降至T =-10 °C -5 °C，加入N，N三甲基苯胺三溴鑰鹽（56 ? 7g，151 ? lmmo 1，1 eq)。反應(yīng)0 ? 5h，反應(yīng)完 畢，加水淬滅，用乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并有機(jī)層，水洗（100ml )，減壓濃縮得化合物4。 化合物4溶于甲苯(300ml)中，加入乙酸(45.3g，755.6mmol，5eq)，加熱到110°C反應(yīng)3h，有機(jī) 相用5 %的K0H水溶液(100ml)洗滌，分液，有機(jī)層水洗(100ml )，濃縮至油狀物，加4倍異丙醚 常溫結(jié)晶，抽濾，烘干得化合物5，47.5g(純度98.9 %，兩步收率80 % )。
[0047] MS(M-H+):m/z 393 ? 29; 4匪1?(400MHz，CDC13): S10 ? 70 (s，1H)，7 ? 85 (s，0 ? 5H)，7 ? 54 (d ,J = 8.0Hz,lH),7.31-7.27(m,1.5H) ,4.53(d ,J = 3.6Hz , 1H) ,4.16(s , 1H), 3.42(d ,J = 3.2Hz,1H),1.88-1.85(m,lH),1.74-1.70(m,lH),1.59(m,lH),1.57(m,2H),1.52(m,lH), 1.48(s,9H),1.36(s,lH)〇
[0048] 實(shí)施例5
[0049] a)在1000ml三口瓶中加入化合物l(50.0g，204. lmmol)，加入乙酸乙酯（500ml)， NMM(25. lg，245.0mmol，1.2eq)，降至內(nèi)溫 T = -15°C-5°C，滴加特戊酰氯（25.0g， 122.5謹(jǐn)〇1，169)，滴加完全后保溫反應(yīng)511，加入化合物2(23.28,214111111〇1，1.0569)，保溫一 個(gè)小時(shí)，回溫至室溫反應(yīng)8h，加水淬滅，用乙酸乙酯（300ml*2)萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用 IN HC1 (100ml)水溶液洗，水洗（100ml )，減壓濃縮得化合物3的粗品，化合物3的粗品用三倍 質(zhì)量比的MTBE打漿，抽濾，干燥得57.5g(純度98.8 %，收率85.2 % )。
[0050] b)在500ml三口瓶中加入化合物3(57.5g，173.7mmol)，DMF(200ml)，降至T = -15 。(:一5°C，滴加二溴海因（35.58，124.1!11111〇1，0.769)的01^(301111)溶液。保溫反應(yīng)0.511，反應(yīng) 完畢加水淬滅，乙酸乙酯（300ml*2)萃取，合并有機(jī)層，水洗（100ml)，減壓濃縮得化合物4。 化合物4溶于異丙醚(350ml)，加入甲酸(40.(^，868.5臟〇1，56卩），加熱到70°(：反應(yīng)611，有機(jī) 相用10%的Na 2C03(100ml)洗滌，分液，有機(jī)層水洗（100ml)，濃縮至油狀物，加3倍石油醚常 溫結(jié)晶，抽濾，烘干得化合物5，55.8g(純度98.0 %，兩步收率82.1 % )。^MlRUOOMHz， CDC13)：810.70(s,1H),7.85(s,0.5H),7.54(d,J=8.0Hz,lH),7.31-7.27(m,1.5H),4.53 (d ,J = 3.6Hz, 1H), 4.16(s,lH), 3.42(d,J = 3.2Hz,lH), 1.88-1.85(m,lH), 1.74-1.70(m, lH),1.59(m,lH),1.57(m,2H),1.52(m,lH),1.48(s,9H),1.36(s,lH)〇
[0051 ] 實(shí)施例6
[0052] 在500ml三口瓶中加入化合物3(50.0 g，151. lmmol )，加入DMF( 150ml )，冰鹽浴降至 丁 = -10°05°(：，加入吡啶三溴鑰鹽(50.(^，166.2111111〇1，1.0569)。保溫反應(yīng)0.511，反應(yīng)完畢加 水(500ml)淬滅，乙酸乙酯（200ml*2)萃取，合并有機(jī)層，水洗（100ml)，減壓濃縮得化合物4。 化合物4溶于MTBE(300ml)中，加入對(duì)甲苯磺酸鈉(755.6mmol，5eq)，加熱到65°C反應(yīng)10h，有 機(jī)相用5 %的NaOH洗滌（100ml )，分液，有機(jī)層水洗（100ml )，濃縮至油狀物，加3倍異丙醚常 溫結(jié)晶，抽濾，烘干得化合物5，46.4g(純度98.6 %，兩步收率77.1 % )。
[0053] 實(shí)施例7
[0054] 在500ml三口瓶中加入化合物3(50 ? 0g，151 ? lmmol)，加入DCM(300ml)，降至T〈-5 。(：，加入N，N三甲基苯胺三溴鑰鹽(56.78，151.1111111〇1，169)。反應(yīng)111，加水淬滅（10〇1111)，水洗 (100ml)，減壓濃縮得化合物4?；衔?溶于四氫呋喃（300ml)中，加入乙酸（45.3g， 755 ? 6mmol，5eq)，加熱到75 °C反應(yīng)9h，有機(jī)相用5 %的K0H洗滌（100ml)，分液，有機(jī)層水洗 (100ml)，濃縮至油狀物，加4倍體積異丙醚常溫結(jié)晶，抽濾，烘干得化合物5,43.8g(純度 98.2%，兩步收率74.2%)</HNMR(400MHz，CDCl3) :Sl0.70(s，lH)，7.85s，0.5H)，7.54(d，J = 8.0Hz,lH) ,7.31-7.27(m,1.5H),4.53(d,J = 3.6Hz,lH) ,4.16(s , 1H), 3.42(d ,J = 3.2Hz , 1H),1.88-1.85(m,lH),1.74-1.70(m,lH),1.59(m,1H),1.57(m,2H),1.52(m,lH),1.48(s, 9H),1.36(s,lH)〇
[0055] 以下列出不同反應(yīng)條件下，本發(fā)明合成路線中各步驟的收率及產(chǎn)物純度：1、制備 化合物3的反應(yīng)步驟
[0056] 表1溶劑

[0068]
[0069] 3、由化合物4制備化合物5的反應(yīng)步驟
[0070] 表7路易斯酸
[0074]以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本發(fā)明制備方法可將單酰胺化產(chǎn)物收率提高至99%以 上，產(chǎn)物純度達(dá)88%，大大簡(jiǎn)化了反應(yīng)后處理步驟，降低了生產(chǎn)成本。
[0075]可見(jiàn)，本發(fā)明合成方法為降低雷迪帕韋生產(chǎn)成本、縮短生產(chǎn)周期提供了一種可行 的途徑，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，便于工業(yè)推廣應(yīng)用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雷迪帕韋中間體(虹）的制備方法，其特征是:包括如下步驟： a、 如下所示，式（I)化合物、堿和酷氯在有機(jī)溶劑中形成混酢，再加入鄰苯二胺反應(yīng)，得 式（Π )化合物：b、 如下所示，式（Π )化合物與漠源在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得式(虹)化合物：2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:步驟a所述的酷氯為特戊酷氯、氯甲酸叔下 醋、氯甲酸異下醋、氯甲酸甲醋、氯甲酸乙醋中的一種或幾種。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:步驟a中式（I)化合物與鄰苯二胺的摩爾比 為1:0.9~1:1.1，優(yōu)選為1:0.95~1:1.05。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:形成混酢的反應(yīng)溫度為-40°C~20°C，優(yōu)選 為-1(TC ~1(TC。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:步驟a所述的有機(jī)溶劑為乙酸乙醋、醋酸異 丙醋、乙酸下醋、異丙酸、甲基叔下基酸、二氯甲燒、甲苯、二甲苯、四氨巧喃、2-甲基四氨巧 喃、乙臘、乙酸、正己燒中的一種或幾種。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:步驟a所述的堿為Ξ乙胺、N，N-二異丙基乙 胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎嘟、化晚、2-甲基化晚、2,6-二甲基化晚、2，4,6-Ξ甲基化晚 中的一種或幾種。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:步驟b所述的有機(jī)溶劑為二氯甲燒、乙酸乙 醋、醋酸異丙醋、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、乙臘、二甲亞諷、N，N-二甲基甲酯胺中的一種 或幾種。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是：步驟b所述的漠源為漠素、二漠海因、N-漠 代下二酷亞胺、Ν，Ν-Ξ甲基苯胺Ξ漠鐵鹽、化晚Ξ漠鐵鹽中的一種或幾種。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是:步驟b中漠代反應(yīng)溫度為-5°C~40°C，優(yōu)選 為-5Γ ~20°C。10. -種結(jié)構(gòu)如下所示的化合物（Π ):
【文檔編號(hào)】C07D209/52GK105968040SQ201610514322
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年6月29日
【發(fā)明人】陳興, 胡剛, 何帥杰, 莊明晨, 楊佑喆
【申請(qǐng)人】愛(ài)斯特（成都）生物制藥股份有限公司