包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的環(huán)吡 酮的局部藥物組合物預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的傳播和治療細菌性陰道病的方法。
[0142] 本發(fā)明還提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的環(huán)吡酮的局部 藥物組合物作為避孕藥的用途。
[0143] 本發(fā)明還提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的環(huán)吡酮的局部 藥物組合物用于預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的傳播和治療細菌性陰道病的用途。
[0144] 下列實施例僅用于說明本發(fā)明的目的，并不意欲以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0145] 實施例1
[0146]
[0147] 有機相的制備：
[0148] 1.將甘油加熱。
[0149] 2.將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯加入并溶解在加熱的甘油中。
[0150] 3.將在步驟2中獲得的溶液冷卻。
[0151] 4.將羥乙基纖維素加入并分散在從步驟3獲得的溶液中，以獲得稠的分散體。
[0152] 藥物相的制備：
[0153] 1.將乙二胺四乙酸二鈉溶解在水中。
[0154] 2.將乳酸加入并溶解在步驟1中獲得的溶液中。
[0155] 3.將替諾福韋分散在步驟2中獲得的溶液中。
[0156] 4.使用氫氧化鈉和鹽酸將pH調(diào)節(jié)到3. 8-4. 5,直到獲得替諾福韋的溶液。
[0157] 凝膠的制備：
[0158] 1.將藥物相在連續(xù)攪拌下加入有機相中，以獲得凝膠。
[0159] 實施例2

[0162] 有機相的制備：
[0163] 1.將甘油加熱。
[0164] 2.將對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯加入并溶解在加熱的甘油中。
[0165] 3.將在步驟2中獲得的溶液冷卻。
[0166] 4.將聚卡波非加入并分散在從步驟3獲得的溶液中，以獲得稠的分散體。
[0167] 藥物相的制備：
[0168] 1.將乙二胺四乙酸二鈉溶解在水中。
[0169] 2.將乳酸加入并溶解在步驟1中獲得的溶液中。
[0170] 3.將替諾福韋分散在步驟2中獲得的溶液中。
[0171] 4.使用氫氧化鈉和鹽酸將pH調(diào)節(jié)到3. 8-4. 5,直到獲得替諾福韋的溶液。
[0172] 凝膠的制備：
[0173] 1.將藥物相在連續(xù)攪拌下加入有機相中，以獲得凝膠。
[0174] 實施例3
[0175]
[0176] 替諾福韋藥物相的制備
[0177] 1)將乙二胺四乙酸二鈉溶解在純凈水中；
[0178] 2)將檸檬酸、乳酸和替諾福韋加入在步驟（1)中獲得的溶液中；
[0179] 3)將鹽酸加入在步驟（2)中獲得的溶液中以溶解替諾福韋；
[0180] 4)用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)在步驟（3)中獲得的溶液的pH;
[0181] 5)將黃原膠加入在步驟⑷中獲得的溶液中，以形成無團塊的凝膠。
[0182] 環(huán)吡酮胺溶液的制備
[0183] 1)將甘油和丙二醇加入純凈水中，并加熱；
[0184] 2)將對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、椰子油酰二乙醇胺和聚山梨酯60加 入在步驟（1)中獲得的溶液中。
[0185] 凝膠的制備：
[0186] 1)將藥物相在連續(xù)攪拌下加入有機相中，以獲得凝膠，并且所需的體積用純凈水 補足，并測定pH。
[0187] 對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以對本文所公開的發(fā)明進行各種替代和修 改，而不背離本發(fā)明的范圍。因此，應(yīng)理解的是，盡管已用優(yōu)選的實施方案和任選存在的特 征具體公開了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采取本文所公開的概念的修改和變化，并且 此類修改和變化被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0188] 應(yīng)理解的是，本文所用的措辭和術(shù)語是出于描述的目的，且不應(yīng)解釋為限制。本文 所用的"包括"、"包含"或"具有"和其變體意欲包括其后所列的項目和其等效物以及其他 項目。
[0189] 必須注意的是，如在本說明書和所附權(quán)利要求書中所使用，除非上下文另外明確 說明，否則英文單數(shù)形式"a"、"an"和"the"包括復(fù)數(shù)個指示物。因此，例如，提及"共溶劑" 是指單一的共溶劑或者兩種或更多種共溶劑的組合等。
【主權(quán)項】
1. 局部藥物組合物，其包含替諾福韋、至少一種抗菌劑和任選存在的環(huán)吡酮。2. 權(quán)利要求1所述的局部藥物組合物，其中所述組合物包含環(huán)吡酮。3. 權(quán)利要求1或2所述的局部藥物組合物，其中替諾福韋、所述至少一種抗菌劑和環(huán)吡 酮中的一種或多種呈藥學(xué)上可接受的衍生物的形式，其包括藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、 絡(luò)合物、水合物、脫水物、異構(gòu)體、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、多晶型物或前藥。4. 權(quán)利要求1、2或3所述的局部藥物組合物，其中替諾福韋呈富馬酸替諾福韋二吡呋 酯或富馬酸替諾福韋艾拉酚胺酯的形式。5. 權(quán)利要求1、2、3或4所述的局部藥物組合物，其中替諾福韋以所述組合物的總重量 的約1% -約5%的量存在。6. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述抗菌劑選自乳酸、檸檬酸、富馬 酸、酒石酸、蘋果酸和乙酸。7. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述抗菌劑包括乳酸。8. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述抗菌劑包括呈外消旋乳酸、 D(_)乳酸或L(+)乳酸的形式的乳酸。9. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中乳酸以所述組合物的總重量的約 1% -約10%的量存在。10. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中環(huán)吡酮呈環(huán)吡酮胺的形式。11. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中環(huán)吡酮胺以所述組合物的總重量 的約0. 05% -約5%的量存在。12. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其包含富馬酸替諾福韋二吡呋酯、乳酸 和任選存在的環(huán)吡酮胺。13. 權(quán)利要求1-11中任一項所述的局部藥物組合物，其包含富馬酸替諾福韋艾拉酚胺 酯、乳酸和任選存在的環(huán)吡酮胺。14. 權(quán)利要求12或13所述的局部藥物組合物，其包含環(huán)吡酮胺。15. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦 形劑，所述一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自螯合劑、防腐劑、生物粘合劑、粘度改進 劑、潤濕劑/潤滑劑、表面活性劑和pH調(diào)節(jié)劑以及張力調(diào)節(jié)劑中的一種或多種。16. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述組合物呈適于陰道或直腸施 用的劑型。17. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述組合物以凝膠、片劑、膠囊、陰 道栓劑、棉塞、植入物、乳膏、糊劑、膠凍劑、泡沫、膜、環(huán)、噴霧劑、栓劑、灌腸劑、軟膏、溶液或 混懸劑的形式提供。18. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述組合物呈納米乳劑或納米混 懸劑的形式，或者作為固體脂質(zhì)納米顆?；蚰z束。19. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其呈陰道或直腸凝膠的形式。20. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其中所述組合物的pH為3. 0-4. 5。21. 任一前述權(quán)利要求所述的局部藥物組合物，其還包含至少一種選自蛋白酶抑制劑、 核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和整合酶抑制劑 的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。22. 用于制備任一前述權(quán)利要求所述的呈陰道凝膠形式的局部藥物組合物的方法，所 述方法包括： a) 制備包含替諾福韋和至少一種抗菌劑以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥 物相； b) 連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑一起制備環(huán)吡酮溶液； c) 將步驟b)的環(huán)吡酮溶液分散到步驟a)的藥物相中以形成所述凝膠。23. 提供或促進避孕的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用權(quán)利要求1-21中任 一項所述的局部藥物組合物。24. 治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或細菌感染，特別是細菌性陰道病的方法，所述方法包括向有 此需要的患者施用權(quán)利要求1-21中任一項所述的局部藥物組合物。25. 權(quán)利要求1-21中任一項所述的局部藥物組合物，其用作藥品。26. 權(quán)利要求1-21中任一項所述的局部藥物組合物，其用作避孕藥。27. 權(quán)利要求1-21中任一項所述的局部藥物組合物，其用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或細 菌感染，特別是細菌性陰道病。28. 基本上如本文參照實施例所述的局部藥物組合物。
【專利摘要】概括地說，本發(fā)明涉及包含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑與殺菌劑和任選存在的抗真菌劑的組合的局部藥物組合物，其特別是用作避孕藥。
【IPC分類】A61K9/00, A61K31/4418, A61K31/19, A61P31/00, A61K31/675, A61P15/18
【公開號】CN105263472
【申請?zhí)枴緾N201380054028
【發(fā)明人】G·馬爾霍特拉, S·M·普蘭德爾
【申請人】希普拉有限公司
【公開日】2016年1月20日
【申請日】2013年11月14日