包含替諾福韋、抗菌劑和任選存在的環(huán)吡酮的局部藥物組合物的制作方法
【專利說明】包含替諾福韋、抗菌劑和任選存在的環(huán)吡酮的局部藥物組 合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及包含抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑與殺菌劑和任選存在的抗真菌劑的局部藥物組 合物，其特別是用作避孕藥。本發(fā)明還公開制備所述局部藥物組合物的方法，以及所述組合 物的某些用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 口服避孕藥是可逆避孕的最普遍形式。育齡女性中大約30%當(dāng)前使用口服避孕 藥，并且所有女性中80%在其生育年齡期間有時(shí)會(huì)使用口服避孕藥?？诜茉兴幖忍峁└?度的避孕功效，又提供一系列非避孕健康益處，例如減少經(jīng)期痙攣，預(yù)防卵巢癌和子宮內(nèi)膜 癌、異位懷孕和盆腔炎癥性疾病。據(jù)估計(jì)，每1〇〇, 〇〇〇個(gè)口服避孕藥使用者中有1614個(gè)使 用者當(dāng)前因口服避孕藥的預(yù)防效果而避免了住院。該方法也具有優(yōu)異的安全性，反映在構(gòu) 成組分（雌激素和孕激素）穩(wěn)步下降。
[0003] 然而，口服避孕藥需要使用屏障方法來預(yù)防增加由念珠菌屬引起的陰道炎的患病 率的性傳播疾病，需要長(zhǎng)期使用而不管性交的頻率，相對(duì)昂貴，降低性欲，當(dāng)使用者暴露在 陽(yáng)光下時(shí)造成不可逆的黃褐斑（斑狀面部色素沉著），并且還導(dǎo)致輕微的異常，例如甲狀腺 素水平升高。
[0004] 除了口服避孕藥以外，還可以采用從物理方法到化學(xué)方法，甚至手術(shù)方法的各種 其他避孕方式。男用和女用避孕套、隔膜、宮內(nèi)避孕器、結(jié)扎輸精管、結(jié)扎輸卵管是少數(shù)此類 方法。
[0005] 此外，獲得性免疫缺陷病毒（AIDS)是最有威脅和致命的疾病之一，并且現(xiàn)在已被 認(rèn)為是流行性的。它由人類免疫缺陷病毒（HIV)引起，該病毒可以各種方式轉(zhuǎn)移或感染，但 主要方式是通過無保護(hù)的性交和輸血。
[0006] 避孕是用于預(yù)防懷孕的方法，但它同樣適合通過預(yù)防傳播預(yù)防性傳播疾病（STD) (主要是AIDS)的目的。
[0007] 陰道感染（陰道炎）常見，并且由念珠菌（酵母菌感染）、衣原體（性傳播疾病、加 德納菌或淋病引起。大多數(shù)陰道感染可分為：酵母菌感染、毛滴蟲病或細(xì)菌性陰道病。這些 感染的癥狀可包括發(fā)紅、腫脹、刺激、瘙癢以及異常的分泌物或氣味。
[0008] 此類陰道感染通?？墒褂每拐婢瑒┗蛉楦鄟碇委?。
[0009] 然而，上述方法中沒有一種方法充分地保證預(yù)防HIV傳播，并且始終有極小的機(jī) 會(huì)感染AIDS。某些藥物部分例如抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑或抗真菌劑（Drug-InducedReactivation ofApoptosisAbrogatesHIV-1Infection,HartmutM.Hanauske-Abel等人，PL0SONE， 2013年9月，第8卷，第9期，e74414)能夠通過阻斷HIV的復(fù)制過程限制HIV的產(chǎn)生。這 又使得病毒濃度穩(wěn)步下降。
[0010] 替諾福韋是一種此類藥物部分，并且以其前藥形式富馬酸替諾福韋二吡呋酯（或 PMPA)用作抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，其是核苷酸類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。已知替諾福韋阻斷在病 毒產(chǎn)生中必不可少的逆轉(zhuǎn)錄酶，由此阻止病毒細(xì)胞的復(fù)制，從而遏制病毒。它在化學(xué)上稱為 ({[(2R)-l-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）丙-2-基]氧基}甲基）膦酸，并且其化學(xué)結(jié)構(gòu)如 下。
[0011]
[0012] 替諾福韋可作為呈片劑和口服粉劑的形式的Viread?]商購(gòu)。Trnvada?是作 為片劑的替諾福韋與恩曲他濱的組合，并且Atripla'是作為片劑的替諾福韋與恩曲他 濱和依法韋倫的組合。根據(jù)病癥的嚴(yán)重程度，這些制劑中的替諾福韋的推薦每日劑量在 150mg_300mg的范圍內(nèi)。
[0013] 環(huán)吡酮是廣譜抗真菌劑，并且在化學(xué)上稱為6-環(huán)己基-1-羥基-4-甲 基-2 (1H)-吡啶酮，2-氨基乙醇鹽。
[0014]
[0015] 環(huán)吡酮是羥基吡啶酮抗真菌劑，其通過多價(jià)陽(yáng)離子（Fe3+或Al3+)的螯合起作用，從 而導(dǎo)致在真菌細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)過氧化物降解的金屬依賴性酶的抑制。
[0016] EP1773296公開了包含用作抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的替諾福韋的陰道凝膠制劑。
[0017]"Invaginalfluid,bacteriaassociatedwithbacterialvaginosis canbesuppressedwithlacticacidbutnothydrogenperoxide'，，DierdreE 0'Hanlon,ThomasRMoench和RichardACone,BMCInfectiousDiseases2011,11:200 公開了使用乳酸對(duì)抗細(xì)菌性陰道病。
[0018] "GelsasvaginaldrugdeliverysystemsReviewArticle'，，International JournalofPharmaceutics，第 318 卷，第 1-2 期，2006 年 8 月 2 日，第 1-14 頁(yè)，J.das Neves,M.F.Bahia
[0019] US20050037033公開了用于預(yù)防性傳播感染和/或常見的陰道感染的傳播或用于 治療性傳播感染和/或常見的陰道感染的包含環(huán)吡酮胺的殺微生物組合物。
[0020]W09602226公開了包含1-羥基-2-吡啶酮（例如環(huán)吡酮或羥甲辛吡酮）和作為抗 真菌劑活性增強(qiáng)劑的克羅米通的組合的藥物組合物。
[0021] W09717075公開了用于治療由卵形糠秕孢子菌誘導(dǎo)的皮膚疾病的環(huán)吡酮或環(huán)吡酮 胺和表面活性劑的局部可發(fā)泡藥物組合物。
[0022] Reformulatedtenofovirgelforuseasadualcompartment microbicide,CharleneS.Dezzutti等人，JAntimicrobChemotherapy, 1-4, 2012。
[0023] InVitroandExVivoTestingofTenofovirShowsItIsEffectiveAsan HIV-lMicrobicide,LisaC.Rohan等人，PLoS0NE，2010 年 2 月，第 5 卷，第 2 期，e9310。
[0024] 現(xiàn)有技術(shù)公開了在陰道凝膠制劑中用于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒用途的替諾福韋。在另一現(xiàn) 有技術(shù)中還公開了用于治療細(xì)菌性陰道病的乳酸。還有現(xiàn)有技術(shù)公開了用于治療真菌感染 的環(huán)吡酮制劑。
[0025] 然而，應(yīng)注意的是，沒有現(xiàn)有技術(shù)公開了替諾福韋、乳酸和環(huán)吡酮的組合。而且，任 何現(xiàn)有技術(shù)也都沒有公開這種組合的用途，特別是作為避孕藥。
[0026] 我們已認(rèn)識(shí)到需要用于治療上述類型的病毒和細(xì)菌感染的改進(jìn)的組合物。我們也 認(rèn)識(shí)到需要促進(jìn)或提供避孕的改進(jìn)的方法。
[0027] 發(fā)明目的
[0028] 本發(fā)明的目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的環(huán)吡酮 的局部藥物組合物。
[0029] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環(huán)吡酮的組合以及任選存在的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的局部藥物組合物。
[0030] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于陰道施用的包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌 劑和任選存在的環(huán)吡酮以及任選存在的一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的局部藥物組 合物。
[0031] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供確保高功效的包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑 和任選存在的環(huán)吡酮的局部藥物組合物。
[0032] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環(huán)吡酮的穩(wěn)定的局部藥物組合物。
[0033] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于制備包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任 選存在的環(huán)吡酮的局部藥物組合物的方法。
[0034] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過施用包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任 選存在的環(huán)吡酮的局部藥物組合物避孕的方法。
[0035] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供通過施用包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任 選存在的環(huán)吡酮的局部藥物組合物促進(jìn)避孕、預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的傳播和治療細(xì)菌性陰 道病的方法。
[0036] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環(huán)吡酮的局部藥物組合物作為避孕藥的用途。
[0037] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包含替諾福韋、至少一種或多種抗菌劑和任選存在的 環(huán)吡酮的局部藥物組合物用于促進(jìn)避孕、預(yù)防逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的傳播和治療細(xì)菌性陰道病 的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0038] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供包含替諾福韋、至少一種抗菌劑和任選存在的環(huán)吡 酮的局部藥物組合物。
[0039] 優(yōu)選地，所述組合物還包含環(huán)吡酮。
[0040]替諾福韋、所述至少一種抗菌劑和環(huán)吡酮可以呈藥學(xué)上可接受的衍生物的形式， 包括例如藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、絡(luò)合物、水合物、脫水物、異構(gòu)體、酯、互變異構(gòu)體、 對(duì)映異