可吸入藥物的制作方法
【專利說明】可吸入藥物
[0001] 與相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/907, 778的優(yōu)先權(quán)，通 過援引將其全部公開并入本文用于全部意圖。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及可吸入藥物，和更特別地涉及包含易于化學(xué)降解的活性成分的溶液配 制劑。
【背景技術(shù)】
[0004] 通常用于吸入治療和尤其是用于維持支氣管擴(kuò)張治療以緩解哮喘和慢性阻塞性 肺疾病（C0PD)患者的癥狀的許多活性成分都具有基于阿托品的季銨衍生物的結(jié)構(gòu)。這些 活性成分傾向于屬于一類稱為抗毒蕈堿藥的化合物，其是作用于毒蕈堿乙酰膽堿受體的化 合物。
[0005]阿托品具有下述結(jié)構(gòu)：
[0006]
[0007] 阿托品基于羧酸酯，其中氧原子共價(jià)結(jié)合至含氮雜環(huán)。隨后已開發(fā)的阿托品的季 銨衍生物含有羧酸酯，其中氧原子共價(jià)結(jié)合至含季銨氮雜環(huán)。
[0008] 具有這種官能團(tuán)的活性成分的一般實(shí)例是噻托溴銨（1)，異丙托銨（2)，格隆銨 (3)，氧托品（4)，阿地銨（aclidinium)(5)和曲司銨（6)。這些活性成分的結(jié)構(gòu)描述如下， 其中已加入X來表示平衡離子。
[0009]
[0010] 各種途徑已被用于制劑可吸入藥物，包括干粉吸入器（DPI)配制劑，加壓的定量 吸入器（PMDI)配制劑和霧化器配制劑?？晌肱渲苿┑囊鈭D是提供氣霧劑形式的配制 劑，其顆粒具有適于肺沉積的顆粒尺寸（一般為1-5微米的質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑 (MMAD))。在液體配制劑的情況下，氣溶膠化形成以微滴溶解或懸浮的藥物微滴，隨后完全 或部分蒸發(fā)液相，獲得具有適于肺沉積的顆粒尺寸（上述MMAD)。
[0011] 一般地，使用干粉的途徑具有的缺點(diǎn)是，實(shí)際上僅小部分粉化活性成分吸入肺中。
[0012] pMDIs和霧化器一般是更有效的。pMDI和霧化器配制劑可以作為懸浮液或溶液存 在。在溶液配制劑中，活性成分溶于液相-對(duì)于pMDIs是氫氟烷烴（HFA)推進(jìn)劑或?qū)τ陟F 化器是水相。
[0013] 與懸浮液有關(guān)的缺點(diǎn)是pMDI分配噴嘴口的可能阻塞，懸浮顆粒的物理不穩(wěn)定性 和需要使用助懸劑比如表面活性劑。溶液配制劑更容易制備并且不受上述缺點(diǎn)影響。然而， 與制劑活性成分為溶液配制劑有關(guān)的重要問題是，活性成分在溶液比在固相中化學(xué)上更具 反應(yīng)性。對(duì)于含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價(jià)結(jié)合至含季銨氮的雜環(huán)，這是特別的 問題，原因在于它們對(duì)化學(xué)降解、特別是酯的水解或溶劑解特別敏感，導(dǎo)致脫酯化和/或酯 交換（與液相中存在的任何醇例如乙醇反應(yīng)）。
[0014] 因此，本領(lǐng)域一直需要所述活性成分的溶液配制劑，其具有增加的化學(xué)穩(wěn)定性。 發(fā)明概要
[0015] 相應(yīng)地，本發(fā)明提供用于吸入的溶液配制劑，包含：
[0016] 液相；溶于液相的含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價(jià)結(jié)合至含季銨氮的雜 環(huán)；和溶于液相的鎂鹽或鈣鹽。
[0017] 也即已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，阿托品的季銨衍生物在溶液中借助溶解的鎂鹽和鈣鹽而 穩(wěn)定化。
[0018] 附圖描述
[0019] 圖1顯示使用噻托溴銨的降解研究的結(jié)果。
[0020] 本發(fā)明某些實(shí)施方式的詳述
[0021] 現(xiàn)參照附圖描述本發(fā)明，其中圖1顯示使用噻托溴銨的降解研究的結(jié)果。
[0022] 本發(fā)明配制劑含有含羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價(jià)結(jié)合至含季銨氮雜環(huán)。 如前文解釋，這些活性成分在概念上涉及阿托品，但含有季銨氮原子（也即季銨陽離子）。 含季銨氮雜環(huán)一般是飽和的。其可以是一、二或三-環(huán)的?；钚猿煞诌€可以在酯羰基碳原 子的α-位或β-位、更特別地α-位具有羥基基團(tuán)。
[0023] 優(yōu)選，活性成分選自噻托溴銨，異丙托銨，格隆銨，氧托品，阿地銨和曲司銨。更優(yōu) 選，活性成分是這些活性成分的溴化物鹽，例如噻托溴銨。
[0024] 存在的活性成分的量取決于特定產(chǎn)品、醫(yī)學(xué)指征和患者需要的活性成分劑量而變 化。一般地，活性成分的量是0. 001-0. 4重量％，基于配制劑的總重量和更優(yōu)選0. 005-0. 1 重量％，基于配制劑的總重量。
[0025] 本發(fā)明配制劑也含有鎂鹽或鈣鹽。該鹽溶于液相并且由此是可溶的鹽。配制劑 提供尤其含有鹽的均質(zhì)相。優(yōu)選，鹽選自氯化鎂、檸檬酸鎂、氯化鈣和檸檬酸鈣（盡管檸檬 酸鎂對(duì)HFA配制劑更不優(yōu)選，原因在于其更難溶于所述配制劑），更優(yōu)選選自氯化鎂和氯化 鈣，和最優(yōu)選鹽是氯化鎂。鹽的量?jī)?yōu)選是0.0001至0.01重量％，基于配制劑的總重量。更 優(yōu)選，鹽的量是0. 001至0. 005重量％，基于配制劑的總重量。在溶液中的情況下，鹽向活 性成分提供需要的穩(wěn)定性。
[0026]活性成分（基于陽離子）與鹽（基于鎂或鈣）的摩爾比優(yōu)選是1:0.5至1:3。
[0027] 相應(yīng)地，本發(fā)明也提供鎂鹽或鈣鹽在用于吸入的溶液配制劑中的用途，用于穩(wěn)定 含有羧酸酯的活性成分，其中氧原子共價(jià)結(jié)合至含季銨氮的雜環(huán)。
[0028] 本發(fā)明配制劑是溶液配制劑，于是活性成分、鹽和液相形成單一均質(zhì)相?；钚猿煞?和鹽溶于液相。因此，活性成分和鹽必須可溶于液相中。優(yōu)選，配制劑能夠冷卻至4°C，然后 再加熱至環(huán)境溫度而無活性成分沉淀。本發(fā)明不排除配制劑中存在的其它組分，包括不在 溶液中的組分，例如以懸浮形式存在的其它活性成分。
[0029] 本文描述的本發(fā)明配制劑可以是pMDI或霧化器配制劑。也即，本發(fā)明配制劑能夠 用于pMDIs和/或霧化器中。
[0030]在根據(jù)本發(fā)明的配制劑用于pMDI的情況下，液相包含HFA推進(jìn)劑。HFA推進(jìn)劑是 本領(lǐng)域熟知的。本發(fā)明的優(yōu)選HFA是HFA134a和/或HFA227,最優(yōu)選HFA134a。
[0031] 在根據(jù)本發(fā)明的配制劑用于pMDI的情況下，液相可以額外地包含共溶劑。共溶劑 的適宜實(shí)例是水，具有1至3個(gè)碳原子的醇，具有3至6個(gè)碳原子的烷烴和具有2至4個(gè)碳 原子的二烷基醚。適宜共溶劑的特定實(shí)例是水，乙醇，丙醇，異丙醇，乙二醇，丙二醇，甘油， 丙烷，丁烷，異丁烷，戊烷，二甲基醚和二乙醚。
[0032] 共溶劑優(yōu)選包含乙醇、水和/或甘油。更優(yōu)選，共溶劑包含乙醇。在特別優(yōu)選的實(shí) 施方式中，共溶劑包含乙醇和水。最優(yōu)選，共溶劑包含乙醇、水和甘油。
[0033] 在共溶劑包含乙醇的情況下，乙醇優(yōu)選是無水乙醇。乙醇主要用于將活性成分溶 劑化。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，乙醇的量是5至25重量％，更優(yōu)選10至20重量％，基于配制 劑總重量。
[0034] 在共溶劑包含水的情況下，水優(yōu)選是用于吸入的水。水優(yōu)選于0. 1至1. 0重量％ 和更優(yōu)選〇. 3至0. 7重量％存在，基于配制劑總重量。
[0035] 在共溶劑包含甘油的情況下，甘油于0. 5至2. 0重量％存在，基于配制劑總重量。 對(duì)于一些應(yīng)用，溶于液相的活性成分的微滴尺寸對(duì)于最佳肺沉積過小。在這種情況下，可以 將甘油加入配制劑。與用于根據(jù)本發(fā)明的溶液配制劑中的大多數(shù)共溶劑（例如，乙醇）相 比，甘油揮發(fā)性更低，因此在啟動(dòng)時(shí)更少地蒸發(fā)，由此提供較大的微滴（較大是指它們具有 較高的MMAD)。
[0036] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，配制劑包含噻托溴銨，乙醇，甘油，水，檸檬酸，氯化鎂和HFA 推進(jìn)劑。
[0037] 在pMDI啟動(dòng)時(shí)，從吸入器釋放定量的配制劑。定量的配制劑通過閥桿和桿滑塊， 在此其經(jīng)由桿滑塊的分配噴嘴口排入管嘴中，然后給予患者。在釋放時(shí)，大部分液相快速蒸 發(fā)。噴出顆粒的顆粒尺寸取決于許多因素，包括分配噴嘴口的尺寸，噴霧力，煙霧形狀，所用 共溶劑的精確量（如果存在）等。然而一般地，顆粒直徑小于5微米（MMAD)。
[0038] 應(yīng)注意MMADs可以用下一代（next-generation)沖擊器（NGI)測(cè)量。
[0039] pMDIs是本領(lǐng)域熟知的；詳情可參見例如DrugDeliverytotheRespiratory Tract,Eds.D.GandertonandT.Jones,VCHPublishers, 1987，第 87-88 頁， 或Pharmaceutics-TheScienceofDosageFormDesign,SecondEdition,Ed. Μ.E.Aulton,ChurchillLiving