一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的替諾福韋制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的替諾福韋制備方法。本發(fā)明所述方法是以原料中間體(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤經(jīng)三甲基溴硅烷催化水解而得到替諾福韋。而原料中間體(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤乃是經(jīng)由腺嘌呤、(R)-環(huán)氧丙烷在堿性條件下開環(huán)縮合得到(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤，再以叔丁醇鋰催化，與對(duì)甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯醚化得到。本發(fā)明的獨(dú)特方法在于(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤經(jīng)三甲基溴硅烷催化水解后得到的混合產(chǎn)物中加入適當(dāng)比例的純化水，在適當(dāng)?shù)臏囟燃敖禍厮俾氏拢m當(dāng)?shù)臄嚢杷俣认?，自發(fā)析晶獲得替諾福韋，該條件下所得的替諾福韋產(chǎn)品具有收率高，室溫下操作不易溶解，顆粒大易于過濾收集，生產(chǎn)時(shí)間短，能耗低等特點(diǎn)。
【專利說明】一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的替諾福韋制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種抗病毒藥物9- [ (R) -2-[[二[(異丙 氧基酰氧基）甲氧基]膦?；鵠甲氧基]丙基]腺嘌呤富馬酸鹽中間體的合成。

【背景技術(shù)】
[0002] 富馬酸替諾福韋酯，【中文別名】（R)-9_(2-磷酸甲氧基丙基）腺嘌呤二（異丙氧 羰基氧甲基）酯富馬酸鹽，【化學(xué)名】（R)-[[2_(6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1_甲基乙氧 基]甲基]膦酸二異丙氧羰氧基甲酯富馬酸鹽，是一種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，是替諾福韋 (PMPA)的前藥，臨床主要用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV)感染。結(jié)構(gòu)式如下 ：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種替諾福韋的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟： 步驟1、（R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤在乙腈溶液中和三甲基溴硅烷 反應(yīng)； 步驟2、反應(yīng)完成后過濾，濾液濃縮； 步驟3、濃縮完成后加入水，靜置分層，收集下層液體，調(diào)節(jié)pH值?3. 0 ; 步驟4、采用梯度降溫，先降溫到20°C析晶4h，再次降溫到10°C析晶4h，再次降溫到 〇°C析晶8h，過程緩慢攪拌； 步驟5、產(chǎn)品過濾，干燥即得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟3所述加水是加入純化水，加入 水的重量為投入（R)-9_[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤重量的6-10倍。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟3所述加水是加入純化水，加入 水的重量為投入（R)-9_[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤重量的8倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟4所述的梯度降溫采取從室溫開 始梯度降溫的方式，第一階段溫度范圍l〇°C?25°C，時(shí)間為2-8h，第二階段溫度范圍0°C? 15°C，時(shí)間為2-8h，第三階段溫度范圍-10°C?5°C，時(shí)間為5-12h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，其中步驟4所述的梯度降溫采取從室溫 開始梯度降溫的方式，第一階段溫度20°C，時(shí)間為4h ;第二階段溫度10°C，時(shí)間為4h ;第三 階段溫度〇°C，時(shí)間為8h。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，析晶過程緩慢攪拌，攪拌速率50-200r/ min，攪拌頻率為每隔1小時(shí)攪拌5分鐘，靜置55分鐘。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，析晶過程緩慢攪拌，攪拌速率100r/min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，步驟如下： 投料20kg(R)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基）丙基]腺嘌呤，160L乙腈，60°C溶解，滴加 60kg三甲基溴硅烷，80°C回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后過濾，濾液濃縮，濃縮完成后加入160L水， 靜置分層，收集下層液體，加入50 %氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值?3. 0,采用梯度降溫，先降溫到 20°C析晶4h，再次降溫到10°C析晶4h，再次降溫到0°C析晶8h，過程緩慢攪拌，攪拌速度 100r/min，每隔1小時(shí)攪拌5分鐘，產(chǎn)品抽濾，烘干，稱量，得到替諾福韋10. 50kg。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK104098605SQ201410368318
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月30日
【發(fā)明者】林桂坤, 吳文強(qiáng), 馬志強(qiáng), 蘇葳, 張燕華 申請(qǐng)人:福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司