一種他達拉非的新雜質及其合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種他達拉非新雜質及其合成方法。該雜質以β?咔啉化合物為起始原料，在堿存在下，與氯乙酸酯反應，再與甲胺發(fā)生環(huán)合反應得到。本發(fā)明屬于首次報道該雜質，對他達拉非原料藥的質量控制有著重要意義。
【專利說明】
一種他達拉非的新雜質及其合成方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明涉及一種他達拉非新雜質及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 他達拉非其化學名為(61?，12&1〇-6-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基-2,3， 6，7，12，12a-六氫化吡嗪并[Γ，2 '，1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，結構式如式I所示：
[0003]
[0004] 他達拉非是第二代5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5抑制劑），由美國禮來公司開發(fā)，主 要治療男性性功能障礙，即通過抑制降解環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的5型磷酸二酯酶活性而增高 細胞內cGMP濃度，導致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內動脈血流增加，產(chǎn)生勃起。
[0005] 從目前已檢索到的他達拉非合成路線來看，以D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛為關 鍵物料的合成路線因具有反應簡單、收率高、原料毒性小等優(yōu)點而被廣泛使用（參考專利： 恥2004011463、1^75504794?154614981)。由式11所示的0-色氨酸甲酯鹽酸鹽和式111所示 的胡椒醛，經(jīng)Pictet-Spengler反應得到式IV所示的中間體β-味啉化合物;化合物IV與氯乙 酰氯經(jīng)酰胺化反應生成式V所示的中間體;化合物V再與甲胺發(fā)生環(huán)合反應得到他達拉非。
[0006] 合成路線如下所示：
[0007]


【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種他達拉非合成相關的新雜質，其結構式如下式VI所示：
[0009]
[0010] 本發(fā)明還提供了一種用于合成上述雜質的中間體，其結構式如下式VII所示：
[0011]
[0012] 本發(fā)明的另一個目的是提供合成如式VI所示的他達拉非雜質的方法，包括以下步 驟：
[0013] (1)將化合物IV和C1CH2C00R在第一種有機溶劑中在堿存在下發(fā)生SN2反應得到式 VII所示的化合物，其中rS&-C4烷基；
[0014] (2)式VII所示的化合物再與甲胺在第二種有機溶劑中發(fā)生環(huán)合反應得到式VI所 示的他達拉非雜質。合成路線如下所示：
[0015
[0016] 具體制備式VI所示的他達拉非雜質包括以下步驟：
[0017] (1)將化合物IV和C1CH2C00R在第一種有機溶劑中在堿存在下反應得到化合物 VII，其中1?為&-〇4烷基；
[0018] (2)反應完成后，加入水洗去反應中生成的鹽分；
[0019] (3)蒸餾除去有機溶劑；
[0020] (4)加入第二種有機溶劑和甲胺，升溫反應完成后，降溫析晶，抽濾；
[0021] (5)濾餅加入第二種有機溶劑打漿；
[0022] (6)抽濾，干燥。
[0023]優(yōu)選的方案包括：
[0024] 所述R為甲基或乙基。
[0025]所述第一種有機溶劑為極性溶劑，優(yōu)選THF、丙酮、DMF、二氯甲烷、氯仿或1，2_二氯 乙烷，進一步優(yōu)選二氯甲烷。
[0026]所述堿為有機堿或無機堿，有機堿優(yōu)選三乙胺、吡啶或DBU，無機堿優(yōu)選Na2C03、 K2C〇3、Cs2C〇3、Na3P〇4、Na2HP〇4、K 3P〇4 或 K2HP〇4，進一步優(yōu)選為三乙胺。
[0027]所述第二種有機溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選為甲醇。
[0028]所述甲胺為甲胺水溶液或甲胺的乙醇溶液。
[0029] 本發(fā)明屬于首次報道該雜質，同時提供的合成該雜質的工藝具有反應步驟短，副 產(chǎn)物少，收率良好，純度高等優(yōu)點。
[0030] 本發(fā)明報道的新雜質結構與他達拉非很相似，對成品的質量有明顯的影響，在精 制工序中該雜質精制效果較差，容易導致他達拉非成品單個雜質超標。因此研究該雜質和 定向合成該雜質，對他達拉非原料藥的質量控制有著重要意義。
【具體實施方式】
[0031] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步闡述，但不對本發(fā)明構成任何限制。
[0032] 實施例1:
[0033] 向500mL四口瓶中加入250mL二氯甲烷、三乙胺（90g，0.89mol)、化合物IV(138g， 0.39mol)和氯乙酸甲酯(57.9g，0.53mo 1)，10~30°C反應2h，再升溫至回流，繼續(xù)反應至TLC 監(jiān)測化合物IV完全消失(約6h)。
[0034] 反應完全后加入200mL水，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，分層。水層再加200mL二氯甲 烷提取，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，分層。合并有機層，蒸除二氯甲烷。取約O.lg物料，經(jīng)柱層 析純化，得化合物VII(R = Me)，4 MMR(DMS0-d6)δ : 2 · 75，3 · 00(ABq，2H)，3 · 32(s，2H)，3 ·86 (s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(t，lH)，5.19(s，lH)，5.97(s，2H),6.80~6.91(m，5H)，7.51((1, 1H)，7·80(d，1H)，11·37ppm(br，1H);MS-ESI(m/z):[M+H]+423 · 1。
[0035] 剩余物料加入300mL甲醇攪拌，反應液轉移至密閉反應罐中。再加入40%(w.t%) 甲胺水溶液145g，升溫至60~70°C反應6~8h。冷卻至-5~0°C，保溫析晶1~2h。抽濾，濾餅 再投入到800mL甲醇中，升溫至60~70°C打漿1~2h。冷卻至20~30°C，保溫析晶1~2h。抽 濾，烘干，得式VI雜質113g，為淡黃色粉末，收率73.7 %，純度(HPLC): 98.67%，化合物IV殘 留（HPLC) :0.23%，其它最大單雜（HPLC) :0.19% ,Η NMR(DMS0-d6)S:2.65,2.90(ABq，2H)， 3·20，3.30(ABq，2H)，3.22(s，3H)，3.95((1,lH)，5.19(s，1H)，5.97(s，2H),6.83~6.97(m, 5H) ,7.53((1,1H) ,7.82((1,1H) ,11.67ppm(br，lH) ;13C 匪R(DMS〇-d6)S :22.6,25.6,42.7， 66.4,69.1,101.2,106.5,111.1,112.1,113.9,118.8,119.8,121.7,122.1,127.3,129.3， 133·3，136·2，147·3，148·5，168·3，169·6;MS-ESI(m/z):[M+H]+390 · 1。
[0036] 實施例2:
[0037] 向500mL四口瓶中加入250mL二氯甲烷、三乙胺（90g，0.89mol)、化合物IV(138g， 0.39111〇1)和氯乙酸乙酯(65.(^，0.53111〇1)，10~30°(：反應211，再升溫至回流，繼續(xù)反應至1^ 監(jiān)測化合物IV完全消失(約8h)。
[0038] 反應完全后加入200mL水，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，分層。水層再加200mL二氯甲 烷提取，攪拌10分鐘，靜置10分鐘，分層。合并有機層，蒸除二氯甲烷。取約O.lg物料，經(jīng)柱層 析純化，得化合物VII(R = Et)，咕 NMR(DMS〇-d6)δ : 1 · 21 (t，3H)，2 · 68，2 · 98(ABq，2H)，3 · 30 (s，2H)，3.65(s，3H)，3.84(s，lH)，4.16(q，2H)，5.16(s，lH)，5.95(s，2H),6.81~6.95(m, 5H)，7.52(d，lH)，7.79(d，lH)，11.26ppm(br，lH) ;MS-ESI(m/z):[M+H]+437.1。
[0039] 剩余物料加入300mL甲醇攪拌，反應液轉移至密閉反應罐中。再加入40% (w.t%) 甲胺水溶液145g，升溫至60~70°C反應6~8h。冷卻至-5~0°C，保溫析晶1~2h。抽濾，濾餅 再投入到800mL甲醇中，升溫至60~70°C打漿1~2h。冷卻至20~30°C，保溫析晶1~2h。抽 濾，烘干，得該雜質1 l〇g，為淡黃色粉末，收率71.7%，純度(HPLC):98.51 %，化合物IV殘留 (HPLC): 0.25%，其它最大單雜(HPLC): 0.23%。經(jīng)結構確認得到化合物式VI。
[0040] 實施例3:
[0041] 向500mL四口瓶中加入250mL THF、K2C〇3(123g，0.89mol)、化合物IV(138g， 0.39mol)和氯乙酸甲酯(57.9g，0.53mo 1)，10~30°C反應2h，再升溫至回流，繼續(xù)反應至TLC 監(jiān)測化合物IV完全消失(約l〇h)。
[0042] 反應完全后蒸除THF，加入200mL水，攪拌10分鐘。加200mL二氯甲烷提取，攪拌10分 鐘，靜置10分鐘，分層。水層再加200mL二氯甲烷提取一次。合并有機層，蒸除二氯甲烷。 [0043]蒸畢，加入300mL乙醇攪拌，反應液轉移至密閉反應罐中。再加入33 % (w. t % )甲胺 的乙醇溶液176g，升溫至60~70°C反應6~8h。冷卻至-5~0 °C，保溫析晶1~2h。抽濾，濾餅 再投入到800mL乙醇中，升溫至60~70°C打漿1~2h。冷卻至20~30°C，保溫析晶1~2h。抽 濾，烘干，得式VI雜質108g，為淡黃色粉末，收率60.4%，純度(HPLC) :95.12%，化合物IV殘 留(HPLC): 0.18%，其它最大單雜(HPLC): 1.49%。經(jīng)結構確認得到化合物式VI。
【主權項】
1. 一種他達拉非新雜質，其結構式如下式VI所示：2. -種用于合成式VI所示化合物的中間體，其結構式如下式νΠ 所示：I 其中R為C1-C4烷基。3. -種制備如式VI所示的他達拉非雜質的方法，包括W下步驟： (1) 將化合物IV和C1C此COOR在第一種有機溶劑中在堿存在下反應得到式VII所示的化 合物，其中R為C廣C4烷基； (2) 式VII所示的化合物再與甲胺在第二種有機溶劑中反應得到式VI所示的他達拉非 雜質，合成路線如下所示：4. 根據(jù)權利要求3所述的方法，包括W下步驟： (1) 將化合物IV和C1C出COOR在第一種有機溶劑中在堿存在下反應得到化合物VII，其中 R為C廣C4烷基； (2) 反應完成后，加入水洗去反應中生成的鹽分； (3) 蒸饋除去有機溶劑； (4) 加入第二種有機溶劑和甲胺，升溫反應完成后，降溫析晶，抽濾； (5) 濾餅加入第二種有機溶劑打漿； (6) 抽濾，干燥。5. 根據(jù)權利要求3所述的方法，所述R為甲基或乙基。6. 根據(jù)權利要求3所述的方法，所述第一種有機溶劑為極性溶劑。7. 根據(jù)權利要求6所述的方法，所述極性溶劑選自：THF、丙酬、DMF、二氯甲燒、氯仿或1， 2-二氯乙燒，優(yōu)選二氯甲燒。8. 根據(jù)權利要求3所述的方法，所述堿為有機堿或無機堿，有機堿選自Ξ乙胺、化晚或 DBU，無機堿選自 Na2C〇3、K2CO3、Cs2C〇3、Na3P〇4、Na2HP〇4、K3PO4 或K2HPO4，優(yōu)選Ξ 乙胺。9. 根據(jù)權利要求3所述的方法，所述第二種有機溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選為甲醇。10. 根據(jù)權利要求3所述的方法，所述甲胺為甲胺水溶液或甲胺的乙醇溶液。
【文檔編號】C07D471/04GK106083852SQ201610458801
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月22日
【發(fā)明人】金從陽, 郭永剛, 高雨, 張文靈, 王鵬
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司