眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)。具體而言，本發(fā)明涉及可控制大小并適于植入眼部區(qū)域或位點(diǎn)的生物可降解植入物，以及治療眼病的方法。所述植入物如微球在10天至一年或更長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)提供持續(xù)釋放的治療有效量的活性劑。所述活性劑選自雌二醇如2-甲氧雌二醇，或者α2-腎上腺素能激動(dòng)藥如溴莫尼定或其衍生物，或者前列腺素類(lèi)似物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)
[0001]本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，其原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2007年11月9日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780050462.2 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2007/084224)，名稱(chēng)為“眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)”。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明涉及治療眼病的藥物遞送系統(tǒng)和方法。具體而言，本發(fā)明涉及通過(guò)給予眼睛區(qū)域或位點(diǎn)一個(gè)持續(xù)釋放的藥物遞送系統(tǒng)來(lái)治療眼病的系統(tǒng)和方法，所述藥物遞送系統(tǒng)包含治療劑和生物可蝕解聚合物。[0003]眼病可包括影響或牽涉眼睛或眼睛的部分或區(qū)域之一的疾病、輕病(aliment)或病癥。廣泛地說(shuō)，眼睛包括眼球以及構(gòu)成眼球的組織和液體、眼周肌肉(如斜紋肌和直肌)以及眼球內(nèi)部和附近的視神經(jīng)部分。眼前部眼病(front of eye ocular condition)是影響或牽涉眼部區(qū)域或位點(diǎn)(如眼周肌肉、眼瞼或者位于晶狀體囊后壁或睫狀肌之前的眼球組織或液體)的疾病、輕病或病癥。因此，眼前部眼病主要影響或牽涉結(jié)膜、角膜、結(jié)膜、前房、虹膜、后房(虹膜之后但晶狀體囊后壁之前)、晶狀體和晶狀體囊，以及供血、供給或神經(jīng)支配前眼部區(qū)域或位點(diǎn)的血管、淋巴管和神經(jīng)。
[0004]眼前部眼病可包括疾病、輕病或病癥，例如無(wú)晶狀體、假晶狀體、散光、眼瞼痙攣、白內(nèi)障、結(jié)膜疾病、結(jié)膜炎、角膜疾病、角膜潰瘍、干眼綜合征、眼瞼疾病、淚器疾病、淚道阻塞、近視、老花眼、瞳孔障礙、屈光失調(diào)和斜視。青光眼被認(rèn)為是一種眼前部眼病，因?yàn)榍喙庋壑委煹呐R床目標(biāo)是降低眼睛前房?jī)?nèi)房水的高壓(即降低眼內(nèi)壓力)。
[0005]后部(眼背部)眼病是一種主要影響或牽涉眼后部區(qū)域或位點(diǎn)如脈絡(luò)膜或鞏膜(位于穿過(guò)晶狀體囊后壁的板之后的位置)、玻璃體，玻璃體房、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)(即視神經(jīng)盤(pán))以及供血或神經(jīng)支配眼后部區(qū)域或位點(diǎn)的血管和神經(jīng)的疾病、輕病或病癥。
[0006]因此，眼后部眼病可包括疾病、輕病或病癥，例如黃斑變性(如非滲出性年齡相關(guān)的黃斑變性和滲出性年齡相關(guān)的黃斑變性)；脈絡(luò)膜新生血管；急性黃斑區(qū)神經(jīng)視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫(如囊樣黃斑水腫或糖尿病黃斑水腫)；白塞氏病、視網(wǎng)膜病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病(包括增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變);視網(wǎng)膜動(dòng)脈堵塞病；視網(wǎng)膜中央靜脈堵塞；葡萄膜炎視網(wǎng)膜??；視網(wǎng)膜脫離；影響眼后部位點(diǎn)或位置的眼外傷；由眼部激光治療引起或受其影響的眼后部眼??；由光動(dòng)力學(xué)治療引起或受其影響的眼后部眼??；激光凝固治療；輻射性視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜前膜病變；視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞；缺血性視神經(jīng)病變；非視網(wǎng)膜病變性糖尿病視網(wǎng)膜失調(diào)、色素性視網(wǎng)膜炎和青光眼。青光眼被認(rèn)為是眼后部眼病，因?yàn)榍喙庋壑委煹闹委熌康氖欠乐挂蛞暰W(wǎng)膜細(xì)胞或是視神經(jīng)細(xì)胞的破壞或喪失導(dǎo)致的視力喪失或減少所述視力喪失的發(fā)生(即神經(jīng)保護(hù))。
[0007]黃斑變性如年齡相關(guān)性黃斑(“AMD”)在世界上是一種失明的主要原因。據(jù)估計(jì)有1300萬(wàn)美國(guó)人有患黃斑變性的跡象。黃斑變性導(dǎo)致黃斑被破壞，其是負(fù)責(zé)閱讀或駕駛所需的敏感、直接視覺(jué)的視網(wǎng)膜光敏部分。中心視覺(jué)尤其受到影響。黃斑變性被診斷為干性(萎縮性)或濕性(滲出性)。干性黃斑變性比濕性黃斑變性更普通，大約90%的AMD患者被診斷為干性AMD。濕性黃斑變性通常導(dǎo)致更嚴(yán)重的視覺(jué)喪失。黃斑變性可產(chǎn)生緩慢或突然的無(wú)痛視覺(jué)喪失。黃斑變性的原因尚不清楚。干性AMD的原因可能為黃斑組織的老化和變薄，黃斑內(nèi)的色素沉積，或者這兩種過(guò)程的結(jié)合。對(duì)于濕性AMD，新血管在視網(wǎng)膜之下生長(zhǎng)并泄漏血液和液體。這種泄漏導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡并造成中心視覺(jué)中的盲點(diǎn)。
[0008]黃斑水腫(〃ME〃)可導(dǎo)致黃斑的腫脹。水腫是由從視網(wǎng)膜血管中泄漏出來(lái)的液體導(dǎo)致的。血液從弱血管壁泄漏進(jìn)入一個(gè)富含視錐細(xì)胞(cone)的非常小的黃斑區(qū)域，所述視錐細(xì)胞是檢測(cè)顏色和負(fù)責(zé)晝視覺(jué)的神經(jīng)末梢。然后在中心視覺(jué)區(qū)的中部或緊靠邊緣處發(fā)生模糊。視覺(jué)喪失可進(jìn)行一個(gè)月的時(shí)間。視網(wǎng)膜血管堵塞、眼部炎癥和年齡相關(guān)的黃斑變性都與黃斑水腫有關(guān)。黃斑也可受到白內(nèi)障摘除后的腫脹的影響。ME的癥狀包括模糊的中心視覺(jué)、扭曲的視覺(jué)、粉紅色視覺(jué)和光敏感性。ME的原因可包括視網(wǎng)膜靜脈堵塞、黃斑變性、糖尿病性黃斑泄漏、眼睛炎癥、先天性中心漿液脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病、前部或后部葡萄膜炎、扁平部睫狀體炎、視網(wǎng)膜色素變性、輻射視網(wǎng)膜病變、后部玻璃體脫離、視網(wǎng)膜前膜形成、先天性視網(wǎng)膜中央凹旁毛細(xì)管擴(kuò)張、Nd:YAG囊切開(kāi)術(shù)或虹膜切開(kāi)術(shù)。某些ME患者有局部使用腎上腺素或前列腺素類(lèi)似物治療青光眼的病歷。對(duì)ME的首選治療方法通常是局部施加消炎滴。
[0009]糖尿病性視網(wǎng)膜病是20-74歲的成人中失明的主要原因。黃斑缺血是糖尿病性視網(wǎng)膜病患者中不可逆的視覺(jué)敏銳度喪失和對(duì)比靈敏度降低的主要原因。臨床上通過(guò)熒光診斷觀察到毛細(xì)血管無(wú)灌注和造成這種缺血的毛細(xì)血管血流下降，表現(xiàn)為凹陷無(wú)血管區(qū)(FAZ)的增加或者FAZ邊界的不規(guī)則。這些發(fā)現(xiàn)是糖尿病性視網(wǎng)膜病的其他——也許更廣為人知的一威脅視力的并發(fā)癥(包括黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變)的預(yù)測(cè)器。也許更重要地，廣泛的毛細(xì)血管無(wú)灌注也是糖尿病性視網(wǎng)膜病造成的視力不良診斷的預(yù)報(bào)器。
[0010]黃斑水腫和增殖性視網(wǎng)膜病變的可用治療或開(kāi)發(fā)中的治療包括如激光凝固、玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)激素和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子療法。盡管激光凝固已經(jīng)被研究用于與黃斑缺血直接相關(guān)的視力喪失，然而目前對(duì)此癥狀尚無(wú)已知的治療方法。
[0011]哺乳動(dòng)物正常眼球的外表面有一層稱(chēng)為結(jié)膜上皮的組織，其下是一層稱(chēng)為T(mén)enon筋膜(也稱(chēng)為結(jié)膜基質(zhì))的組織。Tenon筋膜的向后延伸穿過(guò)眼球的部分形成了稱(chēng)為T(mén)enon囊的筋膜鞘。Tenon筋膜下是鞏膜外層。所述結(jié)膜上皮和Tenon筋膜一起被稱(chēng)為結(jié)膜。如注明的，Tenon筋膜下是鞏膜外層，其下有鞏膜，鞏膜下面是脈絡(luò)膜。大多數(shù)淋巴管和與它們連接的排液系統(tǒng)都位于眼睛的結(jié)膜內(nèi)，所述對(duì)排液系統(tǒng)在除去位于其附近的治療試劑方面非常有效。
[0012]治療劑可被給藥到眼睛以治療眼病。例如用于治療青光眼的特征性眼內(nèi)高壓的抗高血壓治療劑的靶組織可以是睫狀體和/或小梁網(wǎng)。
[0013]不幸的是，滴眼劑形式的眼部局部抗高血壓藥物的給藥會(huì)導(dǎo)致大部分(即使不是全部)治療劑在到達(dá)睫狀體和/或小梁網(wǎng)靶組織之前被沖出，從而需要經(jīng)常再給藥以有效地治療高血壓癥。另外，抗青光眼藥劑及其防腐劑的局部給藥對(duì)患者的副作用范圍為從眼部不適到眼部表面的威脅視力的改變，包括結(jié)膜充血(眼睛發(fā)紅)、刺痛、疼痛，淚液的產(chǎn)生量和功能下降、淚膜穩(wěn)定性下降、淺點(diǎn)狀角膜炎、鱗狀細(xì)胞化生和細(xì)胞形態(tài)的改變。這些局部用抗青光眼滴眼劑的不良反應(yīng)可通過(guò)妨礙患者用藥順從性來(lái)干擾青光眼的治療，并且用滴眼劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療與濾過(guò)手術(shù)的更高的失敗率相關(guān)(Asbell P.A., etal., Effects of topical antiglaucoma medications on the ocular surface, OculSurf2005Jan;3(I):27-40;Mueller M., et al., Tear film break up time and Schirmertest after different antiglaucomatous medications,Invest Ophthalmol VisSci2000Marl5;41 (4):S283.)。
[0014]將長(zhǎng)效藥給藥到眼后部(即黃斑附近)筋膜下間隙是已知的。參見(jiàn)如美國(guó)專(zhuān)利6，413，245的第4欄。另外，將聚乳酸植入物給予到筋膜下間隙或脈絡(luò)膜部位是已知的。參見(jiàn)如公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利5，264，188和公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)20050244463。
[0015]抗炎(即免疫抑制)劑可用于治療眼病，如包括炎癥的眼后部眼病，如葡萄膜炎或黃斑水腫。因此，局部或口服糖皮質(zhì)激素已被用于治療葡萄膜炎。局部和口服藥物給藥的主要問(wèn)題是所述藥物無(wú)法達(dá)到足夠的(即治療性)眼內(nèi)濃度。參見(jiàn)如Bloch-Michel E.(1992).0pening address:1ntermediate uveitis, In IntermediateUveitis, Dev.0phthalmol, W.R.F.Biike et al.editors, Basel: Kargerj 23:1-2 ; Pinar,V.,et al.(1997)."Intraocular inflammation and uveitis〃In Basic andClinical Science Course.Section9(1997-1998) San Francisco: American Academyof Ophthalmology，pp.57-80，102-103，152-156 ; 1$?.化，l (1992).Clinical pictureof intermediate uveitis, In Intermediate Uveitis, Dev.0phthalmol.W.R.F.et al.editors, Basel:Karger,23:20-7 和 Cheng C-K et al.(1995)，Intravitrealsustained-release dexamethasone device in the treatment of experimentaluveitis, Invest.0phthalmol.Vis.Sc1.36:442-53。
[0016]可單獨(dú)使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素給藥或加以局部使用糖皮質(zhì)激素以治療葡萄膜炎。然而，長(zhǎng)時(shí)間暴露于高血漿濃度(lmg/kg/天，持續(xù)2-3周)的類(lèi)固醇經(jīng)常是必要的，以使得在眼中達(dá)到治療性水平。
[0017]不幸地是，這些 高藥物血漿水平通常導(dǎo)致系統(tǒng)性副作用如高血壓、高血糖癥、增加的感染敏感性、消化性潰瘍、精神病和其他并發(fā)癥(ChengC-K et al.(1995), Intravitrealsustained-release dexamethasone device in the treatment of experimentaluveitis, Invest.0phthalmol.Vis.Sc1.36:442-53;Schwartz,B.，(1966)The response ofocular pressure to corticosteroids, Ophthalmol.Clin.North Am.6:929-89;Skalkaj H.W.et al., (1980), Effect of corticosteroids on cataract formation,Arch0phthalmol98:1773-7;和 Renfro，L et al.(1992)，Ocular effects of topical andsystemic steroids, Dermatologic ClinicslO:505-12.)。
[0018]另外，對(duì)于具有短血漿半衰期的藥物來(lái)說(shuō)，將治療量的活性劑遞送到眼睛即使不是不可能，也是很困難的，因?yàn)樗鏊幬锱c眼內(nèi)組織的接觸受到了限制。因此，更有效的遞送藥物治療眼后部眼病的方式為將所述藥物直接置于眼內(nèi)，如直接遞送到玻璃體內(nèi)(Maurice, D.Μ.(1983)Micropharmaceutics of the eye,OcularInflammation Ther.1:97-102;Lee,V.H.L.et al.(1989)，Drug delivery to theposterior segment，，Chapter25In Retina.T.E.0gden and AP.Schachat eds.，St.Louis: CV Mosbyj Vol.1, pp.483-98 ;和 01sen，T.W.et al.(1995)，Human scleralpermeability:effects of age,cryotherapy, transscleral diode laser, and surgicalthinning, Invest.0phthalmol.Vis.Sc1.36:1893-1903.) 0
[0019]某些技術(shù)如玻璃體內(nèi)藥物注射已經(jīng)顯示出滿(mǎn)意效果，但是由于活性藥劑的眼內(nèi)半衰期短(如糖皮質(zhì)激素(約3小時(shí)))，玻璃體內(nèi)注射必須經(jīng)常重復(fù)以維持治療藥物的水平。此重復(fù)過(guò)程又增加了發(fā)生副作用如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎和白內(nèi)障的可會(huì)泛性(Maurice, D.Μ.(1983), Micropharmaceuticsof the eye, Ocular InflammationTher.1:97-102;Olsen, T.W.et al.(1995)，Human scleral permeability:effectsof age,cryotherapy, transscleral diode laser,and surgical thinning,Invest.0phthalmol.Vis.Sc1.36:1893-1903;和 Kwak，H.W.and D，Amico，D.J.(1992)，Evaluationof the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone afterintravitreal injection,Arch.0phthalmol.110:259-66.)。
[0020]此外，由于與慢性系統(tǒng)藥物接觸后遺癥有關(guān)的毒性和長(zhǎng)期副作用，局部、系統(tǒng)和眼周的糖皮質(zhì)激素治療必須被緊密監(jiān)測(cè)(Rao，N.A.etal.(1997)，Intraocular inflammation and uveitis,In Basic and ClinicalScience Course,Section9 (1997-1998)San Francisco: American Academy ofOphthalmology, pp.57-80，102-103，152-156;Schwartz,B.(1966)，The response of ocularpressure to corticosteroids, Ophthalmol Clin North Am 6:929-89;Skalkaj H.W.and Pichalj JT.(1980)，Effect of corticosteroids on cataract formation,Arch0phthalmol98:1773-7;Renfro,L and Snow，J.S.(1992)，Ocular effects of topicaland systemic steroids, Dermatologic Clinics 10:505-12;Bodorj N.et al.(1992), Acomparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonateand dexamethasone in rabbits, Current Eye Researchll:525-30.)。
[0021]已知的位于玻璃體中或鞏膜上的藥物遞送系統(tǒng)通常被縫合在鞏膜的位置處，或者通過(guò)某些附著方法保持在適當(dāng)?shù)奈恢锰帍亩乐蛊溆捎谘劬φｎl繁運(yùn)動(dòng)被擠壓或從原位置移走。擠壓可導(dǎo)致藥物遞送系統(tǒng)被眼結(jié)膜磨蝕和丟失。藥物遞送系統(tǒng)從其給藥點(diǎn)移走可得到不想要的效果，不管是次優(yōu)量還是過(guò)量的治療劑到達(dá)靶組織。
[0022]眼內(nèi)藥物遞送系統(tǒng)可用生物降解聚合物(如聚乳酸(PLA)聚合物、聚(乳酸聚乙醇酸)(PLGA)聚合物，以及PLA和PLGA聚合物的共聚物)制成。PLA和PLGA聚合物通過(guò)水解降解，降解產(chǎn)物——乳酸和乙醇酸被代謝為二氧化碳和水。某些PLA和PLGA的生物可降解聚合物的一般性質(zhì)示于表1。
[0023] 表1某些生物可降解聚合物的一般性質(zhì)
[0024]
【權(quán)利要求】
1.一種生物相容的、棒狀的眼內(nèi)植入物，其中所述植入物包含溴莫尼定和一種或多種生物可降解聚合物，并且所述植入物的長(zhǎng)度為2_以下，寬度為0.5mm以下。
2.一種生物相容的、棒狀的眼內(nèi)植入物，其中所述植入物包含比馬前列素和一種或多種生物可降解聚合物，并且所述植入物的長(zhǎng)度為2_以下，寬度為0.5mm以下。
3.權(quán)利要求1的植入物，其中所述溴莫尼定為酒石酸溴莫尼定。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的植入物，其中所述生物可降解聚合物為聚乳酸(PLA)聚合物。
5.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的植入物，其中所述植入物被置于角膜緣的顳上3-4_處的前部筋膜下區(qū)域。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的植入物，其中多個(gè)植入物被置于角膜緣的顳上3-4mm處的前部筋膜下區(qū)域。
7.權(quán)利要求1或3的植入物,其中所述植入物包含35wt%的溴莫尼定、40wt%的ResomerR203S 和 25wt% 的 Resomer R208。
8.權(quán)利要求2的植入物，其中所述植入物包含15wt%的比馬前列素、75wt%的RG752S和 10wt% 的 PEG3350。
9.權(quán)利要求1、3或7的植入物，其中所述植入物具有基本上線(xiàn)性的釋放譜，其中到植入后第15天已從所述植入物上釋放10%的溴莫尼定，到第30天釋放33%，到第60天釋放55%，到第90天釋放68 %，到第120天釋放75%，在150到210天之間釋放100%的溴莫尼定。
10.權(quán)利要求2或8的植入物，其中10%的比馬前列素在植入10天后釋放，35%的比馬前列素在20天后釋放，50%的比馬前列素在30天后釋放，以及80%的比馬前列素在40天后釋放。
【文檔編號(hào)】A61K31/498GK103893106SQ201310737026
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2007年11月9日 優(yōu)先權(quán)日:2006年12月1日
【發(fā)明者】M·R·羅賓遜, W·M·布蘭達(dá), P·M·休斯, G·魯伊斯, W·C·奧瑞拉, S·M·惠特卡普, 林瓊恩, D·F·韋爾蒂, L·T·斯帕達(dá) 申請(qǐng)人:阿勒根公司