一種兒童型頭孢孟多酯鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種一種兒童型頭孢孟多酯鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢孟多酯鈉，化學(xué)名稱為:7-D_(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(l-甲基_1Η_四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，中文別名:猛多力、頭孢羥唑。
[0003]為第二代頭孢菌素，除具頭孢唑啉相同作用外，還對一些革蘭陰性菌有抗菌作用。抗菌譜與頭孢噻啶相似，對革蘭陽性球菌不如頭孢噻啶。本品主要特點是對革蘭陰性菌作用強(qiáng)，優(yōu)于頭孢唑啉。對厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽性變形桿菌等作用較強(qiáng)，特別是對嗜血桿菌屬，本品最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。由于尿藥濃度高，對尿路感染有高效。
[0004]中國專利CN101279979B中公開了一種頭孢孟多酯鈉的分離純化方法及凍干粉針劑的制備方法，是用高速逆流色譜進(jìn)行三次分離純化，高速逆流色譜采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水構(gòu)成固定相、流動相的溶劑體系，上相為固定相，下相為流動相。但三氯甲烷會有殘留，對后續(xù)使用帶來危險，而且對于溶于這種溶劑混合物中的雜質(zhì)也無法除去，其收率和純度提高有限。
[0005]中國專利CN101787036A公開了一種高純度的頭孢孟多酯鈉化合物，包括以下步驟.-(I)使頭孢孟多酯鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢孟多酯酸；(2)將頭孢孟多酯酸溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫純化，收集洗脫液，過濾；(3)將純化的頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)，生成頭孢孟多酯鈉。該方法雖能能夠提高頭孢孟多酯鈉純度，但對于頭孢孟多酯鈉這種高極性的化合物，Ηρ-20樹脂這種中性樹脂的純化效率并不高，而且調(diào)節(jié)pH值過程中也會帶來新的負(fù)性離子雜質(zhì)，增大分離難度。
[0006]兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢孟多酯鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0007]由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0008]針對兒童的生理特點，減少頭孢孟多酯鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能符合兒童階段生理特點的兒童型頭孢孟多酯鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢孟多酯鈉組合應(yīng)用包裝。
[0009]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有頭孢孟多酯鈉和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的目的是提供一種兒童型頭孢孟多酯鈉藥物組合物即頭孢孟多酯鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種頭孢孟多酯鈉制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點。
[0011]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0012]—種兒童型頭孢孟多酯鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢孟多酯鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或頭孢孟多酯鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0013]優(yōu)選地，該頭孢孟多酯鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0014]頭孢孟多酯鈉0.25-1.0g;
[0015]葡萄糖5_9g ;
[0016]氯化鈉0.1-0.2g;
[0017]氯化鉀0.1-0.2g;
[0018]加水至100mL。
[0019]優(yōu)選地，該頭孢孟多酯鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0020]頭孢孟多酯鈉0.25-1.0g ；
[0021]葡萄糖5_9g;
[0022]氯化鈉0.1-0.2g ；
[0023]加水至10mL。
[0024]優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0025]優(yōu)選地，該頭孢孟多酯鈉通過以下步驟制備得到:
[0026](I)將頭孢孟多酯鈉粗品溶于水，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，加入活性炭，攪拌過濾；
[0027](2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0028](3)分離有機(jī)相，固體融化后，緩慢滴加乙醇，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到頭孢孟多酯鈉成品。
[0029]優(yōu)選地，步驟(I)中，頭孢唑肟溶液濃度不超過0.3g/ml。
[0030]優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0031]優(yōu)選地，步驟⑵中，所述萃取劑與步驟⑴中水的體積比為1:100?200。
[0032]優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0033]優(yōu)選地，步驟(2)中，冷凍至水相部分或完全凍結(jié)后取出。
[0034]本發(fā)明還提供一種包含上述小兒用頭孢孟多酯鈉化合物實體的制劑，為無菌粉針劑，包括1000份所述頭孢孟多酯鈉和63份碳酸鈉。
[0035]上述技術(shù)方案具有如下有益效果:冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢孟多酯鈉中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；通過該制備方法制得的頭孢孟多酯鈉相對于傳統(tǒng)工藝，具有雜質(zhì)少、純度高等優(yōu)點。同時，采用了頭孢孟多酯鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0036]下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】:
[0037]實施例1
[0038](I)稱取頭孢孟多酯鈉粗品100g，加水100ml溶解，加入碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.5-7.5，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0039](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且