一種兒童型頭孢他啶與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種一種兒童型頭孢他啶與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢他啶是由葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素類抗生素，原研商品名為： 復(fù)達(dá)欣，對(duì)革蘭陽性或陰性菌均具有較強(qiáng)作用。對(duì)綠膿桿菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿 菌、腸球菌、沙門菌、志賀菌、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌 及產(chǎn)氣桿菌等具有強(qiáng)的抗菌活性，特別是對(duì)于綠膿桿菌，頭孢他啶是作用最強(qiáng)的抗生素，其 藥用針劑是頭孢他啶五水合物與碳酸鈉或精氨酸的無菌混合物。
[0003] 為了確保人體用藥安全，對(duì)于頭孢他啶抗生素，要求頭孢他啶五水合物的含量不 低于95%，聚合物的含量不高于0. 3%，其色澤不高于6號(hào)色。頭孢他啶抗生素在存放過程 中，特別是遭受高溫（> 50°C)的情況下，往往發(fā)生講解和聚合反應(yīng)，生成頭孢他啶二聚物、 三聚物和多聚物等等聚合物，從而導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強(qiáng)，聚合物雜質(zhì)含量 升高。而聚合物含量高時(shí)，易使人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)，所以對(duì)于這類聚合物雜質(zhì)含量高的頭孢 他啶五水合物或頭孢他啶藥物制劑，有必要進(jìn)一步進(jìn)行純化，得到高品質(zhì)的、純度高的頭孢 他啶無水合物晶體。
[0004]目前國內(nèi)外已經(jīng)公開了一些制備頭孢他啶制劑的方法，但是這些方法制成的頭孢 他啶制劑存在有效成分純度不高，雜質(zhì)偏多，由此引起的副作用明顯等問題。兒童身體各方 面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會(huì)表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物 質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢他啶的純度是目前亟待解決的 問題，具有重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0005] 由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對(duì)兒 童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對(duì) 酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4~1/2。
[0006] 針對(duì)兒童的生理特點(diǎn)，減少頭孢他啶在使用中可能的臨床風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)明了一種能符 合兒童階段生理特點(diǎn)的兒童型頭孢他啶與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢 他啶組合應(yīng)用包裝。
[0007]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有頭孢他啶和低鈉的載體輸液藥物組合 制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場(chǎng)上和醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種兒童型頭孢他啶藥物組合物即頭孢他啶與低鈉載體輸 液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種頭孢他啶制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù) 中的上述缺點(diǎn)。
[0010] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0011] 一種兒童型頭孢他啶與低鈉載體藥物組合物，為頭孢他啶葡萄糖氯化鈉鉀注射液 或頭孢他啶葡萄糖氯化鈉注射液。
[0012] 優(yōu)選地，該頭孢他啶葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0013] 頭孢他啶 0.25-1.Og;
[0014] 葡萄糖 5_9g;
[0015] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0016] 氯化鉀 0.1-0. 2g;
[0017] 加水至 100mL。
[0018] 優(yōu)選地，該頭孢他啶葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分：
[0019] 頭孢他啶 0.25-1.Og;
[0020] 葡萄糖 5_9g;
[0021] 氯化鈉 0.1-0. 2g;
[0022] 加水至 100mL。
[0023] 優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0024] 優(yōu)選地，該頭孢他啶通過以下步驟制備得到：
[0025] (1)將頭孢他啶二鹽酸鹽粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0026] (2)控溫0°C~5°C，滴加堿性劑調(diào)節(jié)pH至6. 0~6. 5,加入萃取劑，攪拌5小時(shí)， 通過濾膜轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0027] (3)去除有機(jī)相，固體融化后，慢速攪拌下加入酸調(diào)節(jié)pH至2. 0-3.，0,養(yǎng)晶，滴加 丙酮，過濾，濾餅用水和丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢他啶成品；
[0028] 優(yōu)選地，步驟（1)中，頭孢他啶溶液濃度不超過0. 3g/ml。
[0029] 優(yōu)選地，步驟（1)中，所述堿性劑為為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水 中的一種或幾種混合。
[0030] 優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚中一種或以上幾種混合。
[0031] 優(yōu)選地，步驟（2)中，所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。
[0032] 優(yōu)選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點(diǎn)。
[0033] 優(yōu)選地，步驟（2)中，冷凍至水相完全凍結(jié)后取出。
[0034] 上述技術(shù)方案具有如下有益效果：冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢他啶中的有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的 溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時(shí)水凝固成冰的過程中，由于有機(jī)雜質(zhì)在冰中被擠 出，進(jìn)一步提高了萃取效率，降低雜質(zhì)含量；本發(fā)明提供的小兒用頭孢他啶化合物制備的注 射用粉針劑，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)低等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，采用了頭孢他啶與低鈉的載體輸液藥物組合 包裝，相對(duì)于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒 童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)，提高了兒童用藥 的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面進(jìn)一步闡述本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】：
[0036] 實(shí)施例I
[0037] (1)控溫10~15°C，稱取頭孢他啶二鹽酸鹽粗品100g，加水1000ml，攪拌至全部 溶解，加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0038] (2)控溫0°C~5°C，滴加20 %氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6. 2 ±0.2,加入IOml乙酸乙酯， 緩慢攪拌5小時(shí)，過有機(jī)濾膜轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器， 振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0039] (3)液固分離，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，控溫0°C~5°C慢速攪拌下慢速攪拌下 加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2. 5±0. 2,反應(yīng)10小時(shí)；滴加5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶 lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢他啶成品。
[0040] 實(shí)施例2
[0041] (1)控溫10~15°C，稱取頭孢他啶二鹽酸鹽粗品100g，加水1000ml，攪拌至全部 溶解，加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0042] (2)控溫0°C~5 °C，滴加20%碳酸鈉調(diào)節(jié)pH至6.0±0.2,加入IOml氯仿，緩慢攪 拌5小時(shí)，過有機(jī)濾膜轉(zhuǎn)移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除