一種醋酸巴多昔芬膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基）-芐 基]-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-1片吲哚-5-酚醋酸(醋酸巴多昔芬，bazedoxifene acetate)膠囊劑及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，POP)是一種與衰老有關(guān)的常 見病，主要發(fā)生在絕經(jīng)后婦女，由于雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使骨脆性 增多易于骨折，以及由骨折引起的疼痛、骨骼變形、出現(xiàn)合并癥乃至死亡等問題，嚴重地影 響老年人的身體健康及生活質(zhì)量，甚至縮短壽命，增加國家及家庭財力與人力負擔(dān)。
[0003] 醋酸巴多昔芬（1-[4-(2-氮雜環(huán)庚烷-1-基-乙氧基）_芐基]-2-(4-羥基-苯 基）-3-甲基-1片吲哚-5-酚醋酸)屬于一類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs)的藥物，其 可競爭性抑制1713-雌二醇與雌激素受體ERoc和ER13的結(jié)合，對骨骼有雌激素激動劑活 性，能改善脊椎和髖部的骨密度，故能顯著降低骨質(zhì)疏松癥及絕經(jīng)婦女的椎骨骨折風(fēng)險。目 前，由惠氏公司研發(fā)的，后轉(zhuǎn)讓至輝瑞公司的醋酸巴多昔芬片（Conbriza)已獲得歐盟及日 本的上市授權(quán)。此外，美國時間2013年10月3日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Duavee (雌激素/巴多昔 芬復(fù)合制劑）用于治療中至重度更年期相關(guān)潮熱(血管舒縮癥狀）及預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。
[0004] 目前國內(nèi)尚無醋酸巴多昔芬的上市制劑，處于再審階段的共有四家，其申請的劑 型均為片劑。此外，國內(nèi)授權(quán)的幾種醋酸巴多昔芬的劑型相關(guān)專利均為惠氏公司申請。其 中專利CN101304731公開了一種用于治療產(chǎn)后絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，該組合 物中巴多昔芬大都以A晶型存在；專利CN1842177公開了一種醋酸巴多昔芬的固體分散體， 可以有效提高藥物的體內(nèi)生物利用度。
[0005] 相比于以上兩篇專利，本文所述內(nèi)容主要關(guān)注于藥物制劑的穩(wěn)定性。對于提高藥 物制劑的長期穩(wěn)定性一直是制劑開發(fā)格外關(guān)注的重要方面，本文所述的醋酸巴多昔芬膠囊 及其制備方法可以有效滿足上述需求。同時，膠囊劑不僅攜帶及服用方便，相比于片劑或丸 劑等，其受壓力影響小，在胃腸中分散及溶出更迅速，起效更快。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效提高醋酸巴多昔芬藥物制劑穩(wěn)定性的醋酸 巴多昔芬膠囊劑及其制備方法。
[0007] 實現(xiàn)上述目的的本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 本發(fā)明提供了一種醋酸巴多昔芬膠囊劑，其制備方法如下： a)將醋酸巴多昔芬與輔料共混后進行干法制粒。
[0008] b)將制得顆粒進行保護層包衣后灌裝膠囊。
[0009] 在一些實施方案中，醋酸巴多昔芬是與二氧化硅共微粉化的。
[0010] 在一些實施方案中，醋酸巴多昔芬與二氧化硅的比例為10:1至50:1。
[0011] 在一些實施方案中，醋酸巴多昔芬的存在量為約I. 0至約40. 0 mg。
[0012] 在一些實施方案中，醋酸巴多昔芬的存在量為約5. 0至約30. 0 mg。
[0013] 在一些實施方案中，醋酸巴多昔芬的存在量為約15. 0至約25. 0 mg。
[0014] 在一些實施方案中，膠囊內(nèi)容物包括0. 25-10%的醋酸巴多昔芬、10-80%的填充 劑、5-20%的黏合劑、0. 1-2%的抗氧劑、0. 05-2%的潤滑劑。
[0015] 在一些實施方案中，填充劑為甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀 粉中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖和微晶纖維素。
[0016] 在一些實施方案中，黏合劑為羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、預(yù) 膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麥芽糊精中的一種或多種，優(yōu)選為預(yù)膠化淀粉。
[0017] 在一些實施方案中，抗氧劑為抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸煙酰胺、生育酚中 的一種或多種，優(yōu)選為抗壞血酸。
[0018] 在一些實施方案中，潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉中的一 種或多種，優(yōu)選為二氧化硅。
[0019] 在一些實施方案中，膠囊內(nèi)容物顆粒包括一層保護層包衣。
[0020] 在一些實施方案中，保護衣成分占膠囊內(nèi)容物重量的1-5%。
[0021] 在一些實施方案中，保護衣成分選自Eudrigit EKKKPEG6000和滑石粉。
[0022] 在一些實施方案中，醋酸巴多昔芬膠囊劑由以下步驟制備而成： (1) 將醋酸巴多昔芬與二氧化硅共微粉化； (2) 將共微粉的原料與填充劑、黏合劑、抗氧劑等量遞加混勻； (3) 將上述混合物進行干法制粒； (4) 將制得顆粒進行包衣后灌裝膠囊。
【具體實施方式】
[0023] 下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，進一步了解一種醋酸巴多昔芬膠囊劑及其制 備方法，但本發(fā)明不受其限制。
[0024] 實施例1醋酸巴多昔芬膠囊（20mg)的制備
【主權(quán)項】
1. 一種醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于按以下方法制備： 將醋酸巴多昔芬與輔料共混后進行干法制粒，其中醋酸巴多昔芬的存在量為1.0至 40. 0 mg ； 將制得顆粒進行保護層包衣后灌裝膠囊，保護衣成分占膠囊內(nèi)容物重量的1-5%。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于醋酸巴多昔芬是與二氧化硅 共微粉化的，醋酸巴多昔芬與二氧化硅的比例為10:1至50:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于所述的醋酸巴多昔芬的存在 量為 5. 0 至 30. 0 mg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于所述的醋酸巴多昔芬的存在 量為 15. 0 至 25. 0 mg。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于膠囊內(nèi)容物包括0. 25-10%的 醋酸巴多昔芬、10-80%的填充劑、5-20%的黏合劑、0. 1-2%的抗氧劑、0. 05-2%的潤滑劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于所述的填充劑為甘 露醇、木糖醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；黏合劑為羥丙基 甲基纖維素、羥乙基纖維素、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、麥芽糊精中的一種 或多種；抗氧劑為抗壞血酸、抗壞血酸鈉、抗壞血酸煙酰胺、生育酚中的一種或多種；潤滑 劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化硅、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于所述的填充劑選自乳糖和微 晶纖維素；黏合劑選自預(yù)膠化淀粉；抗氧化劑選自抗壞血酸；潤滑劑選自二氧化硅。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于保護衣成分選自Eudrigit E100、PEG6000 和滑石粉。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊，其特征在于，所述的醋酸巴多昔芬膠囊 由以下步驟制備而成： (1) 將醋酸巴多昔芬與膠體二氧化硅共微粉化； (2) 將共微粉的原料與填充劑、黏合劑、抗氧劑等量遞加混勻； (3) 將上述混合物進行干法制粒； (4) 將制得顆粒進行包衣后灌裝膠囊。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的醋酸巴多昔芬膠囊可以用于預(yù)防婦女絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醋酸巴多昔芬膠囊，用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。該膠囊攜帶及服用方便，同時相比于片劑、丸劑，其在胃中分散、溶出更迅速，起效更快。同時，本發(fā)明亦公開了一種醋酸巴多昔芬膠囊的制備方法，與一般膠囊制粒方式相比，采用本發(fā)明所述方法制備的膠囊顆?？梢杂行Ц纳扑幬锛捌渲苿┑姆€(wěn)定性。
【IPC分類】A61K31-55, A61P15-12, A61P19-10, A61K9-48, A61K47-34, A61K47-04
【公開號】CN104546794
【申請?zhí)枴緾N201510001002
【發(fā)明人】許尤新, 刁媛媛, 馬蘇峰
【申請人】萬特制藥(海南)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月5日