專利名稱：蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶與HMG CoA還原酶抑制劑的組合及其治療癌癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用于藥物領(lǐng)域以治療、預(yù)防不可控制的或異常性人組織增生的化合物的組合。具體而言，本發(fā)明涉及下述化合物(1)與化合物(2)的組合，所述化合物(1)是一種抑制蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶(PFT)的化合物，已確定這種化合物可活化ras蛋白質(zhì)，這種ras蛋白質(zhì)會(huì)激活細(xì)胞分裂并與癌癥和再狹窄相關(guān)；化合物(2)為抑制HMG CoA還原酶的化合物，它是法尼焦磷酸(FPP)生物合成中的必要成分，在通過PFT活化ras蛋白質(zhì)時(shí)是必需的。
目前，人們已廣泛研究了ras蛋白質(zhì)(或p21)，因?yàn)樵?0％的大多數(shù)類型的人體癌癥和超過50％的結(jié)腸癌和胰腺癌中發(fā)現(xiàn)了其突變體形式(Gibbs J.B.,Cell,1991；65:1,Carwrjght T.等,Chimica.Oggi.,1992；10:26)。這些突變體ras蛋白質(zhì)在存在于天然ras中的反饋調(diào)節(jié)能力方面存在缺陷，并且，這種缺陷與其致癌作用有關(guān)，這是因?yàn)椋碳ふ５募?xì)胞分裂不可能受正常內(nèi)源性調(diào)節(jié)輔因子的控制。近年來已發(fā)現(xiàn)，突變體的變形活性關(guān)鍵取決于翻譯后修飾(Gibbs J.等，Microbiol Rev.,1989；53:171)，這揭示出ras功能的一個(gè)重要方面，確定了癌癥治療的新前景。
除了癌癥外，還有一些不可控制細(xì)胞增生的疾病，它們與天然ras蛋白質(zhì)的過度表達(dá)和/或功能有關(guān)。手術(shù)后的血管再狹窄就是這樣一種疾病。各種外科手術(shù)血管再造技術(shù)如隱靜脈旁路移植、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和透照冠狀的血管成形術(shù)常常會(huì)產(chǎn)生一些并發(fā)癥，其原因就是不能控制新的內(nèi)膜組織的生長，這被稱之為再狹窄。再狹窄的生物化學(xué)的原因還不太清楚，只是已推斷出很多的生長因子和原致癌基因(Naftilan A.J.等，Hypertension,1989；13:706和J.Clin.Invest.,83:1419；Gibbons G.H.等，Hypertension,1989；14:358；Satoh T.等，Molec.Cell.Biol.,1993；13:3706)。公知ras蛋白質(zhì)與細(xì)胞分裂過程有關(guān)這一事實(shí)使其成為在許多細(xì)胞不可控制地分裂的情形下進(jìn)行干預(yù)的候選對象。在對突變體ras相關(guān)的癌癥進(jìn)行直接模擬過程中，ras依賴過程的阻斷有可能減少或消除與再狹窄有關(guān)的不適當(dāng)?shù)慕M織增生，特別是正常的ras表達(dá)和/或功能被生長刺激因子夸大的那些情形。
ras功能依賴于蛋白質(zhì)的改性，從而與原生質(zhì)膜的內(nèi)表面產(chǎn)生聯(lián)系。和其它與蛋白質(zhì)相關(guān)的膜不同，ras蛋白質(zhì)缺乏常規(guī)的跨膜或疏水的序列，其開始以細(xì)胞溶膠可溶的形式合成。ras蛋白質(zhì)膜締合是由一系列的翻譯后加工步驟引起的，所述加工步驟由蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶(PFT)確認(rèn)。這一共有序列是由位于來自羧基末端的四個(gè)氨基酸的半胱氨酸殘基，兩個(gè)親水氨基酸和C-末端殘基組成。半胱氨酸殘基的巰基基團(tuán)在用PFT催化的反應(yīng)中被法尼焦磷酸(FPP)烷基化。在異戊烯基化后，C-末端的三個(gè)氨基酸被內(nèi)切蛋白酶分裂，異戊烯基化的半胱氨酸新露出的α-羧基被甲基轉(zhuǎn)移酶被甲基化。以法尼基化開始的ras蛋白質(zhì)的酶處理能使蛋白質(zhì)與細(xì)胞膜締合。對致癌的ras蛋白質(zhì)的突變分析表明，這些翻譯后的修飾對于變形活性來說是必要的。用其它氨基酸代替共有序列半胱氨酸殘基將使ras蛋白質(zhì)不再能法尼基化，使細(xì)胞膜的移動(dòng)失敗，并缺乏刺激細(xì)胞增生的能力(Hancock J.F.等，Cell,1989；57:1617,Schafer W.R.等,Science,1989；245:379,Casey P.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989；86:8323)。
近年來，已識(shí)別出PFT，并且，來自鼠腦的特定的PFT已被純化至同種(Reiss Y.等，Bioch.Soc.Trans.,1992；20:487-88)。酶被表征為由α-亞單元(49kDa)和β-亞單元(46kDa)組成的異二聚物，上述兩種亞單元均需要催化活性。另外，還完成了在桿狀病毒體系中對哺乳動(dòng)物PFT的高水平表達(dá)以及以活化形式的重組酶的純化(ChenW.-J.等，J.Biol.Chem.,1993；268:9675)。
根據(jù)以上內(nèi)容，致癌的ras蛋白質(zhì)的功能關(guān)鍵取決于其翻譯后加工這一發(fā)現(xiàn)提供了一種通過抑制加工酶來治療癌癥的手段。催化法尼基加成至ras蛋白質(zhì)上的PFT的確認(rèn)和分離為這種干預(yù)提供了寄予希望的目標(biāo)。在最近的幾篇文獻(xiàn)中已表明法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑具有抗癌活性。
ras抑制劑通過法尼基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行作用，這種酶使ras基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物指向細(xì)胞膜。在癌細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)生長信號(hào)中的ras突變作用依賴于細(xì)胞膜中被法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制的蛋白質(zhì)，ras蛋白質(zhì)將停留在細(xì)胞溶膠中，不能夠傳送生長信號(hào)，這些事實(shí)在文獻(xiàn)中均是公知的。
法尼基轉(zhuǎn)移酶B956的肽模擬抑制劑和其甲基酯B 1086以100mg/kg的劑量已顯示出在裸鼠中抑制EJ-1人膀胱癌，HTIOSO人纖維肉瘤和人結(jié)腸癌異種皮移植的腫瘤生長(Nagasu,T.等，Cancer Res.,1995；55:53 10-5314)。進(jìn)而，由B956抑制腫瘤生長也顯示出與在腫瘤中ras翻譯后加工的抑制的關(guān)系。其它的ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑已顯示出特定的防止ras加工和膜定位，有效地逆轉(zhuǎn)含突變r(jià)as細(xì)胞的變形的表型(Sepp-Lorenzino L.等，Cancer Res.,1995；55:5302-5309)。
在另一份報(bào)告(Sun J.等，Cancer Res.,1995；55:4243-4247)中，ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑ETI276已顯示出在具有K-ras突變的人肺癌和p53缺失的裸鼠中選擇性地阻斷腫瘤生長。在另一份報(bào)告中，每日給藥ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑L-744,832會(huì)使在ras致癌的小鼠中乳腺腫瘤和涎腺癌退化(Kohl等，Nature Med,1995；1(8):792-748)。因此，ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對某些癌癥是有益的，包括那些依賴于對其生長致癌的ras的癌癥。但是，當(dāng)在重要的基因中發(fā)生幾種突變時(shí)，癌癥經(jīng)常會(huì)表現(xiàn)出來，其一種或多種可能對控制生長和轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)責(zé)。單一的突變并不足以支持特定類型腫瘤的生長，僅僅在三種突變中的兩種發(fā)生后，腫瘤才會(huì)引發(fā)并生長。因而，就難以確定這些突變中的那一種是造成特定類型腫瘤生長的主要原因。所以，ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑所具有的治療實(shí)用性不單單取決于對其生長的ras致癌形式。例如，業(yè)已表明，各種ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對于或者雜亂的或突變體的ras的腫瘤系具有體內(nèi)抗增生作用(Sepp-Lorenzino,supra,1995)。此外，還有幾種異戊烯基化的與ras相關(guān)的蛋白質(zhì)。諸如R-Ras2/TC21的蛋白質(zhì)是與ras相關(guān)的蛋白質(zhì)，其被法尼基轉(zhuǎn)移酶和香葉草基香葉草基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ在體內(nèi)異戊烯基化(Carboni等，Oncogene,1995；10:1905-1913)。因此，ras法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑也可阻斷上述蛋白質(zhì)的異戊烯基化反應(yīng)，從而用于抑制由其它致癌基因引起的腫瘤的生長。
就再狹窄和血管增生性疾病來說，業(yè)已表明，細(xì)胞ras的抑制能夠防止在體內(nèi)血管損傷后平滑肌的增生(Indolfi C等，Nature Med,1995；1(6):541-545)。這一文獻(xiàn)決定性地支持了法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在這種疾病中的作用，顯示出對血管平滑肌積聚和增生的抑制。
3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶或HMG CoA還原酶(膽甾醇合成的甲羥戊酸途徑的主要調(diào)節(jié)酶)已在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜砻骶哂锌拱┗钚?。另一研究還表明，洛伐他丁抑制HMG CoA還原酶可在肝細(xì)胞、胰腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的動(dòng)物模型中選擇性地抑制體外腫瘤生長(Maltese等，J.Clin.Invest.,1985；76:1748-1754)。業(yè)已觀察到，腫瘤細(xì)胞會(huì)由前體如甲羥戊酸合成大量的膽甾醇，其也會(huì)成為類異戊二烯部分的前體，而這種類異戊二烯部分會(huì)引入或連接至細(xì)胞生長和復(fù)制必要的幾種分子中。更具體地說，這些藥物抑制了HMG CoA還原酶。其速度限制了酶生產(chǎn)聚類異戊二烯和法尼焦磷酸前體。
根據(jù)如上所述，HMG CoA還原酶抑制劑是細(xì)胞生長和復(fù)制的重要因素這一發(fā)現(xiàn)提供了一種通過抑制這種酶而對癌癥進(jìn)行化學(xué)治療的手段。對促進(jìn)不可控制的細(xì)胞的生長和復(fù)制的HMG CoA還原酶抑制劑的確認(rèn)和分離提供了對這種干預(yù)的有希望的目標(biāo)。
本發(fā)明提供了抑制蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶(PFT)的化合物(1)和抑制HMG CoA還原酶的化合物(2)的組合。另一方面，本發(fā)明公開了一種藥物組合物，其包含治療有效量的上述新的組合和可藥用載體。另一方面，本發(fā)明公開了采用所述藥物組合物治療癌癥、再狹窄、牛皮癬、增生性心血管疾病等的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制PFT的化合物優(yōu)選為那些在FPP-競爭性質(zhì)中對PFT具有抑制活性和/或細(xì)胞可透過的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，對PFT具有抑制活性的化合物為具有式Ⅰ的化合物和其藥用鹽，酯，酰胺和前藥， 其中R21為氫或C1-C6烷基；RQ為 n為0或1；A為-CORa、-CO2Ra’、-CONHRa’、-C(O)SRa、-C(S)ORa’、CSRa、C(S)NHRa’、-SO2Ra、-CONRaRa″或-C(S)-NRaRa″；Ra、Ra’和Ra″獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；每一個(gè)m獨(dú)立地為0-3；R1、R2和R4獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R3為 -(CH2)m-雜芳基， -(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)或C1-C6烷基；t為2-6；Rb為-O-苯基、-O-芐基、鹵素、C1-C6烷基、氫、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NHRa、NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-CH2PO3H2、-C(O)O芳基、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、SO2NRaRa’、-CHO、-OCOCH3、-O(CH2)m-雜芳基、-C(O)NRaRa、-NH-C(O)-Ra、-O-(CH2)yNRaRa’、-O-(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基、-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；y為2或3；R5為 Ri、Rg和Rh獨(dú)立地為氫、鹵素、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-NH-C(O)-Ra、-CH2PO3H2、-O-苯基、-O-芐基、-NH2、-NHRa、-O-(CH2)yNRaRa’、NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)O芳基、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、-SO2NRaRa’、-CHO或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基、氫、-(CH2)m-OH、(CH2)mNH2、-(CH2)m-環(huán)烷基或-CN。
在式Ⅰ化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫，R2為氫，R4為氫，R21為氫或CH3；和A為 在式Ⅰ化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為 或-CH2-CH(CH3)2R1為氫，R2為氫，R4為氫和R21為氫或CH3。
在式Ⅰ化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為 其中，Ri為氫、Cl、Br、F或NH2。
本發(fā)明還提供了式Ⅱ的化合物和其藥用鹽、酯、酰胺和前藥， 其中R6為-O-芐基、-NH-芐基或-N(-OC1-C6烷基)-芐基；R21為氫或甲基；R7為氫或甲基；R8為氫、鹵素、C1-C6烷基、-O-芐基、-OC1-C6烷基、-CF3、-OH、-O-(CH2)m-吡啶基或苯基；R10、R11、R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或-(CH2)m-苯基；每一個(gè)m獨(dú)立地為0-3；R12為 Rj、Rk和Rl獨(dú)立地為氫、鹵素、-OC1-C6烷基、-C1-C6烷基、-NHRa或NH2。
在式Ⅱ化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R11和R14為甲基。
在式Ⅱ化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R8為甲基或甲氧基。
本發(fā)明還提供了式Ⅲ的化合物和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥 其中X為NH、O或-N(CH3)；R15為-O-芐基、-CF3、氫、鹵素、-OC1-C6烷基、苯基、-O-(CH2)m-吡啶基或-C1-C6烷基；m為0-3；和R16為苯基、氫或C1-C6烷基。
本發(fā)明還提供了式Ⅳ的化合物和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥 其中X為NH、O或N(CH3)；R15為-O-芐基、-CF3、氫、鹵素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、苯基或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′為C1-C6烷基；m為0-3；和R21為氫或甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，對PFT具有抑制活性的化合物為式Ⅴ的化合物，和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥 其中RQ為 X為0或1；R14為氫或C1-C6烷基；A為-CORa、-CO2Ra’、-CONHRa’、-CSRa、-C(O)SRa、-C(S)NRaRa″、-C(S)ORa’、-C(S)NHRa’、-SO2Ra或-CONRaRa″；Ra、Ra和Ra″獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；每一個(gè)m獨(dú)立地為0-3；R1、R2和R4獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R3為 C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-(CH2)m-雜芳基、-(CH2)m-萘基、-(CH2)m-(Rb取代的苯基)或-(CH2)m-(Rb取代的雜芳基)；t為2-6；Rb為-O-苯基、-O-芐基、鹵素、C1-C6烷基、氫、-OC1-C6烷基、-NH2、-NHRa、-NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-CH2PO3H2、-C(O)O芳基、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa’、-NHC(O)Ra、-O(CH2)yNRaRa’、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、~SO2NRaRa’、-CHO、-OCOCH3、-O(CH2)m-雜芳基、-O-(CH2)m-芳基、-O(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-雜芳基或-CH=CHC6H5；y為2或3；R5為 (被Rg，Rh和Ri取代的苯基) (被Rg,Rh和Ri取代的雜芳基)；每一個(gè)n獨(dú)立地為2、3或4；Ri、Rg和Rh獨(dú)立地為氫、鹵素、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-CH2PO3H2、-O-苯基、-O-芐基、-NH2、-NHRa、-NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa’、-NHC(O)Ra、-O(CH2)yNRaRa’、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)O芳基、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、-SO2NRaRa’、-CHO或-OCOCH3；和Rc和Rd獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基或氫。
在式Ⅴ的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫，R2為氫，R4為氫，R14為氫或甲基，和A為 在式Ⅴ化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為 C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-(CH2)m-(Rb取代的苯基)或-(CH2)m-(Rb取代的雜芳基)。R1為氫，R2為氫，R4為氫和R14為氫或甲基。
在式Ⅴ化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R5為 (被氟、氯、溴或NH2在2-位置取代的苯基) 在另一個(gè)實(shí)施方案中，對PFT具有抑制活性的化合物具有下式Ⅵ 其中R6為-O-芐基、-NH-芐基、-N(C1-C6烷基)-芐基或-SCH2-苯基；R8為氫、鹵素、C1-C6烷基、-O-芐基、-OCH2-吡啶基、-OC1-C6烷基、-CF3、-OH或-苯基；R10和R13獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；每一個(gè)n獨(dú)立地為2、3或4；R14為氫或甲基；R12為 Rj、Rk和Rl獨(dú)立地為氫、鹵素、-NH2、NHRa、-OC1-C6烷基或-C1-C6烷基，和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，對PFT具有抑制活性的化合物為下式Ⅶ的化合物，和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥 其中每一個(gè)n為2、3或4；X為NH、O或-NCH3；R15為-O-芐基、-CF3、氫、鹵素、-OH、-苯基、-C1-C6烷基、-OCH2-吡啶基或-OC1-C6烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，對PFT具有抑制活性的化合物為下式Ⅷ的化合物，和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥 其中n為1或2；A為COR2、CO2R2、CONHR2、CSR2、C(S)OR2、C(S)NHR2或SO2R2,R2如下定義；R獨(dú)立地為H或Me；R2為烷基、(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R3和R4獨(dú)立地為 或(CH2)nCONH-R6,y為1-5,n如上定義，R5和R6如下定義或R3和R4結(jié)合在一起形成下述類型的環(huán) R5和R6如下定義，或?yàn)?CH2)x-R7,x為2-5和R7如下定義；R5為R2、OR2或SR2,R2如下定義；R6為(CH2)nR5、(CH2)nCO2R2、(CH2)nCONHR2、(CH2)nCONH(CH2)n+1R5、CH(COR8)(CH2)nR5,n、R2和R5如上定義，R8如上定義；R7為(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜芳基、O(CH2)m-環(huán)烷基、O(CH2)m-芳基、O(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R8為OH、O-烷基、NH2或NH-烷基；和X為H、Me、(CH2)n-CO2R9或(CH2)nP(O)(OR9)2,R9為H或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，對PFT具有抑制活性的化合物具有式Ⅸ和Ⅹ，和其可藥用鹽、酯、酰胺和前藥 其中A為CO2R2、CONHR2、C(S)OR2或C(S)NHR2,R2如下定義；R為H或Me；R2為烷基、(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-烷基、(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R5為(CH2)m-芳基、O-(CH2)m-芳基或O-(CH2)m-雜芳基，m如上定義；R6為CH2-R5、CH2CO2R2、CH2CONHR2,n為1或2,R5和R2如上定義；X為H或Me。
在式Ⅸ和Ⅹ化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，A為CO2R2或CONHR2,R2如下定義；R為H；R2為烷基或(CH2)m-芳基，m為0、1、2或3；R5為(CH2)m-芳基或O-(CH2)m-芳基，m如上定義；R6為CH2-R5或CH2CONHR2,n為1或2,R5和R2如上定義；和X為H或Me。
作為PTE抑制劑的本發(fā)明的化合物及其制備方法在共同未決的US專利申請60/033,662和60/056,831(分別于1996年12月17日和1997年8月22日申請)和US專利5,571,792(1996年11月5日授權(quán))中有述。包含于上述申請和專利中的信息引入本文作為參考。
抑制HMG CoA還原酶的化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。本發(fā)明的HMG CoA還原酶抑制劑包括但不限于下述化合物洛伐他丁、普伐他丁、阿托伐他丁、維洛他丁(velostatin)、西伐他丁等。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥學(xué)上可接受的組合物，其包含式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物與HMG CoA還原酶抑制劑的組合。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括向患有再狹窄或可能患有再狹窄的患者給藥治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物與HMG CoA還原酶抑制劑的組合。
本發(fā)明還提供了一種治療癌癥的方法，該方法包括向患有癌癥的患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物與作為HMG CoA還原酶抑制劑的化合物的組合。
本發(fā)明還提供了一種治療牛皮癬的方法，該方法包括向患有牛皮癬的患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物與作為HMG CoA還原酶抑制劑的化合物的組合。
本發(fā)明還提供了一種治療病毒性感染的方法，該方法包括向患有病毒性感染的患者給予治療有效量的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物與作為HMG CoA還原酶抑制劑的化合物的組合。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的癌癥為肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌或膀胱癌。
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物為(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲?；?甲基)氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲?；?甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-(4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-(4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-((4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-({[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑A-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(IH-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{(2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-((2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(1H-咪唑-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S-2-1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-((2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(2-(1-H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-基-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-基)-乙基]氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-((2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-]-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-戊基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸-1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-芐基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸-4-甲氧基-芐基酯；(S)-2-(3-芐基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基芐基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-吡啶-4-基甲基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-芐基)-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-氨基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-芐基)-((2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-氨基甲?；鶀2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基){[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-甲基}-氨基甲酰基)-2(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)戊基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-苯基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-甲氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-甲基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑4-基)-N-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲?；?-甲基}-丙酰胺；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-味唑4-基)-N-{([1-苯基-環(huán)丁基甲基]-氨基甲?；?-甲基}-丙酰胺；(S)-[1((4-芐氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-硫代氨基甲酸S-芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-[4-(吡啶-2-基-甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)氨基甲酸芐基酯；(S)-(1((環(huán)己基-甲基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-((異丁基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲?；鵠甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；N-[(苯基甲氧基)-氨基甲?；?-L-組氨?；?N-[2-(苯基甲氧基)乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺；N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N2-[(1,1′-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-N-[2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酰胺；N-[N-(N-((苯基甲氧基)-羰基]-L-組氨?；鵠-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰基]甘氨酸苯基甲基酯；N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨酰基-N-(4-苯基丁基)-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺；N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N-(3-苯氧基丙基)-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺；(S)-[1-(1H-咪唑-3-基甲基)-2-氧代-2-[[2-(苯基甲氧基)-乙基][4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]氨基]乙基]氨基甲酸，苯基甲基酯；或[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2-(1,2,3,4-四氫-7-(苯基甲氧基)-3-[(2-(苯基甲氧基)乙基)氨基]羰基]-2-異喹啉基]乙基]氨基甲酸，苯基甲基酯。
本發(fā)明提供了一種抑制蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶(PFT)的化合物(1)與抑制HMG CoA還原酶的組合。
盡管不受任何理論的限制，但據(jù)信，使對PFT具有抑制活性的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和/或Ⅹ的化合物和對HMG CoA還原酶具有抑制活性的化合物進(jìn)行組合可達(dá)到產(chǎn)生協(xié)同治療作用。如前所述，由PFT產(chǎn)生的活化的ras致癌基因的法尼基化是其致癌基因功能的關(guān)鍵步驟。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，某些PFT抑制劑可以FPP-競爭方式抑制PFT。由于HMG CoA還原酶抑制劑如洛伐他丁可還原細(xì)胞性FPP郁滯，HMG CoA還原酶抑制劑則可改善這些FPP-競爭性抑制劑的活性。
FPP的合成取決于HMG CoA還原酶的酶活性。據(jù)信，HMG CoA還原酶的抑制劑將會(huì)降低FPP的利用性，對PFT的必要底物會(huì)導(dǎo)致不可控制的細(xì)胞生長和再生。因而，F(xiàn)PP-競爭性PFT和HMG CoA還原酶抑制劑的組合就對以不可控制細(xì)胞生長和再生為特征的疾病具有作用，所述疾病例如癌癥、再狹窄和增生性血管疾病。
抑制HMG CoA還原酶的化合物是現(xiàn)有技術(shù)中公知的。本發(fā)明的HMGCoA還原酶抑制劑包括但不限于下述化合物洛伐他丁、普伐他丁、維洛他丁(velostatin)、阿托伐他丁、西洛代他丁(cerivastatin)、西伐他丁等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制PFT的化合物為那些以FPP-依賴方式抑制PFT的化合物，和/或細(xì)胞可透過的化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，抑制PFT的化合物為在本發(fā)明的概述中提出的那些化合物。
術(shù)語“烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。
術(shù)語“芳基”是指芳環(huán)，其為苯基、5-芴基、1-萘基或2-萘基，可被選自下述的1-3個(gè)取代基取代或未被取代烷基、O-烷基和S-烷基、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO-烷基、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2-烷基、(CH2)mSO3H、(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3(烷基)2、(CH2)mSO2NH2和(CH2)mSO2NH-烷基，其中，烷基如上定義，m為0、1、2或3。
術(shù)語“雜芳基”是指雜芳環(huán)基，其為2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、3-或4-吡啶基、咪唑基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚氧基，它們可被選自如上對芳基的1個(gè)或2個(gè)取代基取代或未取代。
符號(hào)“-”代表鍵。
術(shù)語“患者”是指包括人在內(nèi)的所有動(dòng)物。患者的實(shí)例包括人、牛、狗、貓、山羊、羊和豬。
“治療有效量”是指在本發(fā)明中所提出的任一種組合當(dāng)給藥于患者時(shí)能夠改善包括病毒性感染、再狹窄、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位在內(nèi)的疾病病癥或預(yù)防再狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化的用量。本發(fā)明PFT和HMG CoA還原酶抑制劑組合的治療有效量易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過給藥一定量的化合物于患者并觀察結(jié)果而確定。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還熟悉如何確定患有癌癥、病毒性感染、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位的患者或可能患上再狹窄或動(dòng)脈粥樣硬化的患者。
術(shù)語“癌癥”包括但不限于下述癌癥乳腺癌；卵巢癌；子宮頸癌；前列腺癌；睪丸癌；食道癌；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；胃癌；皮膚癌，角化棘皮瘤；肺癌，表皮樣瘤癌，大細(xì)胞癌，腺癌；骨癌；結(jié)腸癌，腺癌，腺瘤；胰腺癌，腺癌甲狀腺囊癌，尚未顯出差別的癌，乳頭癌；精原細(xì)胞瘤；黑瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和膽道癌；腎癌；骨髓疾病；淋巴疾病，霍季森氏病，多毛的細(xì)胞；口腔和咽(口內(nèi))癌，唇癌，舌癌，嘴癌，咽癌；小腸癌；結(jié)腸-直腸癌，大腸癌，直腸癌；腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌和白血病。
本文中術(shù)語“可藥用鹽、酯、酰胺和前藥”是指本發(fā)明化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，在合理的醫(yī)學(xué)判斷中，它們適用于與患者的組織接觸而不會(huì)產(chǎn)生過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，與合理的功效/危險(xiǎn)比相稱，可有效地用于打算使用的用途，在可能的情形下，包括本發(fā)明化合物的兩性離子形式。術(shù)語“鹽”是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽。這些鹽可在最后分離和純化化合物期間就地制備，或者通過使純化后的化合物以其游離堿形式與適宜的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，再分離形成的鹽來制備。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。這些鹽可包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒的銨、季銨和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。(例如參見，S.M.Berge等，“PharmaceuticalSalts”J.Pharm.Sci.,1977；66:1-19，該文獻(xiàn)引入本文作為參考)。
本發(fā)明化合物的可藥用無毒酯的實(shí)例包括C1-C6烷基酯，其中，烷基為直鏈或支鏈?？山邮艿孽ヒ舶–5-C7環(huán)烷基酯以及芳烷基酯，例如包括但不限于芐基酯。優(yōu)選C1-C4烷基酯。本發(fā)明的化合物的酯可按照常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物的可藥用無毒酰胺的實(shí)例包括由氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺得到的酰胺，其中，烷基為直鏈或支鏈烷基。在仲胺的情形下，胺也可為含1個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)。優(yōu)選由氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺得到的酰胺。本發(fā)明化合物的酰胺可按照常規(guī)方法制備。
術(shù)語“前藥”是指那些例如能通過在血液中水解迅速在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成上式的母化合物的化合物。有下述文獻(xiàn)中有對相關(guān)內(nèi)容的詳細(xì)描述T.Higuchi和V.Stella，“作為新的傳送體系的前藥”，A.C.S.14卷，專題論文集系列，在藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體，Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，這兩篇文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
本發(fā)明化合物的組合可單獨(dú)給藥于患者，或者作為包含其它成分如賦形劑、稀釋劑和載體的組合物給藥于患者，這些均是在本領(lǐng)域中公知的。組合成組合物可通過下述方式給藥于人和動(dòng)物口服給藥、直腸給藥、非腸道給藥(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、膀胱內(nèi)給藥、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)或者頰或鼻噴劑。
適用于非腸道注射的組合物可包含生理學(xué)可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用于復(fù)配成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、CremophorEL(由蓖麻油和環(huán)氧乙烷得到的；商購自Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)和其適宜的混合物，植物油(如橄欖油)和注射有機(jī)酯如油酸乙酯。例如可通過采用包衣如卵磷脂，通過保持在分散體中所需的粒徑以及使用表面活性劑，保持適宜的流動(dòng)性。
這些組合物也可包含助劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗菌劑和抗真菌劑如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等可確保防止微生物的作用。也希望包含等滲試劑如糖、氯化鈉等。注射藥物形式的延長吸收可使用延長吸收的試劑如單硬脂酸鎂和明膠來完成。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)采用的惰性賦形劑(或載體)如檸檬酸鈉或磷酸二鈣進(jìn)行混合，或者與下述成分混合(a)填充劑或膨脹劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)濕潤劑，如甘油；(d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、一些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(e)阻滯劑溶液，如石蠟；(f)吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；(g)潤濕劑，如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(Ii)吸附劑如高嶺土和膨潤土；和(i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。膠囊、片劑和丸劑也可包含緩沖劑。
類似類型的固體組合物也可采用諸如乳糖以及高分子量的聚乙二醇賦形劑作為填充劑用于軟和硬填充明膠膠囊中。
固體劑型如片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑可通過包衣和殼如腸衣以及其它本領(lǐng)域中公知的技術(shù)制得。它們也可包含遮光劑，并可使這種組合物在腸道的某一部分內(nèi)以延緩的方式釋放活性化合物?？刹捎玫陌窠M合物的實(shí)例為高分子物質(zhì)和蠟。如果需要的話，活性化合物也可為微膠囊形式，含有一種或多種上述的賦形劑。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，溶液劑型可包含現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油或芝麻油，甘油、四氫化糠醇、Cremophor EL(蓖麻油與環(huán)氧乙烷的衍生物；商購自Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。
除上活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，以及這些物質(zhì)的混合物。
用于直腸給藥的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本發(fā)明的化合物與適宜的非刺激性賦形劑或載體如椰子油、聚乙二醇或栓劑用蠟混合來制備，這種栓劑在常溫下為固體，但在體溫下為液體，因而，其可在直腸內(nèi)或陰道內(nèi)熔化，并釋放出活性成分。
用于局部給藥本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、粉劑、噴霧劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理學(xué)上可接受的載體以及防腐劑、緩沖劑或必要時(shí)采用的推進(jìn)劑混合。眼制劑、眼藥膏、粉劑和溶液也均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上述用于與如前所述的HMG CoA還原酶抑制劑進(jìn)行組合的法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶化合物以文獻(xiàn)“Physicians’Desk Reference”(PDR)第47版(1993)(該文獻(xiàn)引入本文作為參考)所指示的治療用量使用，或者這種治療用量是現(xiàn)有技術(shù)中普通技術(shù)人員公知的。
所述組合可以推薦的最大臨床劑量或較低的劑量給藥。在本發(fā)明組合物中活性化合物的劑量水平可進(jìn)行變化以獲得所需的治療響應(yīng)，其取決于給藥方式、疾病的嚴(yán)重程度以及患者的反應(yīng)。如何確定不同患者的最佳劑量值是本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的。
本發(fā)明化合物的組合可以下述劑量范圍給藥，即每天約0.01至約2000mg的PFT抑制劑和每天約0.1至約500mg的HMG CoA還原酶抑制劑。但具體采用的劑量可以改變。
包含于本發(fā)明組合中的化合物因其存在不對稱中心可以不同的立體異構(gòu)形式存在。化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物，包括外消旋混合物均構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
此外，本發(fā)明的組合物的化合物也可以非溶劑化及其與可藥用溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，就本發(fā)明的用途而言，溶劑化形式被認(rèn)為是與非溶劑化形式等價(jià)。
以下給出的實(shí)施例用于說明本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但并非對本發(fā)明保持范圍的限制。
實(shí)施例實(shí)施例1進(jìn)行增生實(shí)驗(yàn)以確定以各種濃度的法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶與洛伐他丁組合對一系列癌細(xì)胞系的毒性。進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)還用來確定法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶單獨(dú)使用時(shí)與組合使用的毒性并進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)以各種初始濃度在24-或12-孔平皿中建立細(xì)胞系(Panc-1，結(jié)腸，HT-29結(jié)腸，H460肺，H-ras NIH 3T3成纖維細(xì)胞，P388IADR白血病和P388/S白血病)。立即處理懸浮的細(xì)胞；使結(jié)合的單層細(xì)胞在處理前結(jié)合24小時(shí)。在一系列實(shí)驗(yàn)中用洛伐他丁和溶劑(DMSO)對細(xì)胞進(jìn)行處理；在另一系列實(shí)驗(yàn)中，用洛伐他丁、溶劑(DMSO)和法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯(化合物A)的組合進(jìn)行處理；在第三系列的細(xì)胞僅用法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理。在處理72小時(shí)后，用溫的(37℃)胰蛋白質(zhì)酶-EDTA(0.5mL,1-2分鐘)進(jìn)行胰蛋白質(zhì)酶作用，攪拌，再用0.5mL的溫(37℃)介質(zhì)拯救，然后用9mL的Isoton(等滲鹽水)稀釋至最終體積為10mL，然后在Coulter細(xì)胞計(jì)數(shù)器上對0.5mL進(jìn)行計(jì)數(shù)。
以IC50值收集的數(shù)據(jù)(在該濃度下，細(xì)胞的生長相對于用溶劑(DMSO)處理的對照樣減少50％)列于表1。單獨(dú)采用洛伐他丁的數(shù)據(jù)相對于DMSO-處理的對照樣；組合處理的數(shù)據(jù)相對于僅用PFT抑制劑處理的樣品。
表1細(xì)胞系 IC50值(μM)僅用洛伐他丁 洛伐他丁+PD 169451(10μM)P388/S 4.0 0.28P388/ADR 10.7 1.7Panc-1 18.8 15.4結(jié)腸26 1.2 ＜0.3HT-29結(jié)腸 11.4 2.6H460肺 5.50.95H-ras NIN 3T3成纖維細(xì)胞17.4 1.3aa1μm化合物A數(shù)據(jù)表明，PFT抑制劑與洛伐他丁的組合是一種癌細(xì)胞生長的有價(jià)值的抑制劑，可用于組織增生性疾病，包括癌癥和再狹窄的藥物治療。通過將細(xì)胞系暴露于洛伐他丁與PFT抑制劑而非單獨(dú)暴露細(xì)胞系于洛伐他丁或PFT抑制劑可達(dá)到在細(xì)胞生長中的協(xié)同減少。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中R21為氫或C1-C6烷基；RQ為 n為0或1；A為-CORa、-CO2Ra’、-CONHRa’、CSRa、-C(S)ORa’、C(S)NHRa’、-SO2Ra、-CONRaRa″-、-C(O)SRa或-C(S)-NRaRa″；Ra、Ra’和Ra″獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；每一個(gè)m獨(dú)立地為0-3；R1、R2和R4獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R3為 -(CH2)m-雜芳基， -(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的雜芳基)或C1-C6烷基；t為2-6；Rb為-O-苯基、-O-芐基、鹵素、C1-C6烷基、氫、-O-C1-C6烷基、-NH2、-NHRa、NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-CH2PO3H2、-C(O)O芳基、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、SO2NRaRa’、-CHO、-OCOCH3、-O(CH2)m-雜芳基、-C(O)NRaRa’、-NH-C(O)-Ra、-O-(CH2)yNRaRa’、-O-(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基、-O-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；y為2或3；R5為 Ri、Rg和Rh獨(dú)立地為氫、鹵素、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-NH-C(O)-Ra、-CH2PO3H2、-O-苯基、-O-芐基、-NH2、-NHRa、-O-(CH2)yNRaRa’、NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)O芳基、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、-SO2NRaRa’、-CHO或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-苯基、氫、-(CH2)m-OH、(CH2)mNH2、-(CH2)m-環(huán)烷基或-CN。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中，R1為氫，R2為氫，R4為氫，R21為氫或CH3；和A為
3．根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中R3為 -CH2-CH(CH3)2R1為氫，R2為氫，R4為氫和R21為氫或CH3。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中R5為 其中，Ri為氫、Cl、Br、F或NH2。
5．式Ⅱ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中R6為-O-芐基、-NH-芐基或-N(-OC1-C6烷基)-芐基；R21為氫或甲基；R7為氫或甲基；R8為氫、鹵素、C1-C6烷基、-O-芐基、-OC1-C6烷基、-CF3、-OH、-O-(CH2)m-吡啶基或苯基；R10、R11、R13和R14獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或-(CH2)m-苯基；每一個(gè)m獨(dú)立地為0-3；R12為 Rj、Rk和Rl獨(dú)立地為氫、鹵素、-OC1-C6烷基、-C1-C6烷基、-NHRa或NH2。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的組合，其中，R11和R14為甲基。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的組合，其中，R8為甲基或甲氧基。
8．式Ⅲ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中X為NH、O或-N(CH3)；R15為-O-芐基、-CF3、氫、鹵素、-OC1-C6烷基、苯基、-O-(CH2)m-吡啶基或-C1-C6烷基；m為0-3；和R16為苯基、氫或C1-C6烷基。
9．式Ⅳ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中X為NH、O或N(CH3)；R15為-O-芐基、-CF3、氫、鹵素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、苯基或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′為C1-C6烷基；m為0-3；和R21為氫或甲基。
10．式Ⅴ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中RQ為 X為0或1；R14為氫或C1-C6烷基；A為-CORa、-CO2Ra’、-CONHRa’、-CSRa、-C(O)SRa、-C(S)NRaRa″、-C(S)ORa’、-C(S)NHRa’、-SO2Ra或-CONRaRa″；Ra、Ra和Ra″獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基；每一個(gè)m獨(dú)立地為0-3；R1、R2和R4獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；R3為 C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、-(CH2)m-雜芳基、-(CH2)m-萘基、-(CH2)m-(Rb取代的苯基)或-(CH2)m-(Rb取代的雜芳基)；t為2-6；Rb為-O-苯基、-O-芐基、鹵素、C1-C6烷基、氫、-OC1-C6烷基、-NH2、-NHRa、-NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-OH、-CF3、-NO2、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-CH2PO3H2、-C(O)O芳基、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa’、-NHC(O)Ra、-O(CH2)yNRaRa’、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、~SO2NRaRa’、-CHO、-OCOCH3、-O(CH2)m-雜芳基、-O-(CH2)m-芳基、-O(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-芳基、-(CH2)m-環(huán)烷基、-(CH2)m-雜芳基或-CH=CHC6H5；y為2或3；R5為 (被Rg,Rh和Ri取代的苯基) (被Rg,Rh和Ri取代的雜芳基)每一個(gè)n獨(dú)立地為2、3或4；Ri、Rg和Rh獨(dú)立地為氫、鹵素、-OC1-C6烷基、C1-C6烷基、-CN、-OPO3H2、-CH2PO3H2、-O-苯基、-O-芐基、-NH2、-NHRa、-NRaRa’、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH2、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa’、-NHC(O)Ra、-O(CH2)yNRaRa’、-OH、-CF3、-NO2、-COH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)O芳基、-N3、-CF2CF3、-SO2Ra、-SO2NRaRa’、-CHO或-OCOCH3；和Rc和Rd獨(dú)立地為C1-C6烷基、-(CH2)m-環(huán)烷基或氫。
11．式Ⅵ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中R6為-O-芐基、-NH-芐基、-N(C1-C6烷基)-芐基或-SCH2-苯基；R8為氫、鹵素、C1-C6烷基、-O-芐基、-OCH2-吡啶基、-OC1-C6烷基、-CF3、-OH或-苯基；R10和R13獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；每一個(gè)n獨(dú)立地為2、3或4；R14為氫或甲基；R12為 Rj、Rk和Rl獨(dú)立地為氫、鹵素、-NH2、NHRa、-OC1-C6烷基或-C1-C6烷基。
12．式Ⅶ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中每一個(gè)n為2、3或4；X為NH、O或-NCH3；R15為-O-芐基、-CF3、氫、鹵素、-OH、-苯基、-C1-C6烷基、-OCH2-吡啶基或-OC1-C6烷基。
13．式Ⅷ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中n為1或2；A為COR2、CO2R2、CONHR2、CSR2、C(S)OR2、C(S)NHR2或SO2R2,R2如下定義；R獨(dú)立地為H或Me；R2為烷基、(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R3和R4獨(dú)立地為 或(CH2)nCONH-R6,y為1-5,n如上定義，R5和R6如下定義或R3和R4結(jié)合在一起形成下述類型的環(huán) R5和R6如下定義，或?yàn)?CH2)x-R7,x為2-5和R7如下定義；R5為R2、OR2或SR2,R2如下定義；R6為(CH2)nR5、(CH2)nCO2R2、(CH2)nCONHR2、(CH2)nCONH(CH2)n+1R5、CH(COR8)(CH2)nR5,n、R2和R5如上定義，R8如下定義；R7為(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-芳基、(CH2)m-雜芳基、O(CH2)m-環(huán)烷基、O(CH2)m-芳基、O(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R8為OH、O-烷基、NH2或NH-烷基；和X為H、Me、(CH2)n-CO2R9或(CH2)nP(O)(OR9)2,R9為H或烷基。
14．式Ⅸ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中A為CO2R2、CONHR2、C(S)OR2或C(S)NHR2,R2如下定義；R為H或Me；R2為烷基、(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-烷基、(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R5為(CH2)m-芳基、O-(CH2)m-芳基或O-(CH2)m-雜芳基，m如上定義；R6為CH2-R5、CH2CO2R2、CH2CONHR2,n為1或2,R5和R2如上定義；X為H或Me。
15．式Ⅹ的化合物與具有HMG CoA還原酶抑制劑活性的化合物，及其每一種化合物的可藥用鹽、酯、酰胺和前藥的組合 其中A為CO2R2、CONHR2、C(S)OR2或C(S)NHR2,R2如下定義；R為H或Me；R2為烷基、(CH2)m-環(huán)烷基、(CH2)m-烷基、(CH2)m-雜芳基，m為0、1、2或3；R5為(CH2)m-芳基、O-(CH2)m-芳基或O-(CH2)m-雜芳基，m如上定義；R6為CH2-R5、CH2CO2R2、CH2CONHR2,n為1或2,R5和R2如上定義；X為H或Me。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的組合，其中A為CO2R2或CONHR2,R2如下定義；R為H；R2為烷基或(CH2)m-芳基，m為0、1、2或3；R5為(CH2)m-芳基或O-(CH2)m-芳基，m如上定義；R6為CH2-R5或CH2CONHR2,n為1或2,R5和R2如上定義；和X為H或Me。
17．根據(jù)權(quán)利要求15的組合，其中A為CO2R2或CONHR2,R2如下定義；R為H；R2為烷基或(CH2)m-芳基，m為0、1、2或3；R5為(CH2)m-芳基或O-(CH2)m-芳基，m如上定義；R6為CH2-R5或CH2CONHR2,n為1或2,R5和R2如上定義；和X為H或Me。
18．一種藥學(xué)上可接受的組合物，其包含權(quán)利要求1的組合。
19．一種藥學(xué)上可接受的組合物，其包含權(quán)利要求10的組合。
20．一種藥學(xué)上可接受的組合物，其包含權(quán)利要求13的組合。
21．一種治療或預(yù)防再狹窄的方法，該方法包括向患有再狹窄或可能患有再狹窄的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1、10或13的組合。
22．一種治療癌癥的方法，該方法包括向患有癌癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1、10或13的組合。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中，所述的癌癥為肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌或膀胱癌。
24．一種治療病毒性感染的方法，該方法包括向患有病毒性感染的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1、10或13的組合。
25．一種治療牛皮癬的方法，該方法包括向患有牛皮癬的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1、10或13的組合。
26．至少一種下述化合物和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[[2-芐氧基-乙基氨基甲?；鵠-甲基]-[4-氯芐基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)甲基]-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-[(4-芐氧基-芐基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{聯(lián)苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-(4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；鵠-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-(4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-((4-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-({[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；?-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-氟-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(IH-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{(2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-((2-苯基-丁基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(2-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-溴-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(3-氯-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑A-基)乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(1H-咪唑-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S-2-1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-三氟甲基-芐基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{芐基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基)-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-吡啶-2-基甲基-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-芐基)-((2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-(4-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(2-(1-H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-羥基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-芐基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1H-咪唑-基)-乙基]氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-芐基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-芐基)-((2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{環(huán)己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-苯基-戊基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-{(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-芐氧基-芐基)-氨基甲?；鵠-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸-1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-芐基-脲基)-N-(4-氯-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸-4-甲氧基-芐基酯；(S)-2-(3-芐基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基芐基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-4-基甲基氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)1-[(4-碘-芐基)-(苯乙基氨基甲?；?甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-{(4-氨基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-芐基)-((2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-氨基甲?；鶀2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-芐基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{異丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基){[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基]-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丙基甲基)氨基甲?；?-甲基}-氨基甲?；?-2(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-芐氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)戊基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-苯基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-甲氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基)-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-[1-((4-甲基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；(S)-N-(4-芐氧基-芐基)-2-(3-芐基-脲基)-3-(1H-咪唑4-基)-N-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲?；?-甲基}-丙酰胺；(S)-2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-N-(4-芐氧基-芐基)-3-(1H-咪唑4-基)-N-{([1-苯基-環(huán)丁基甲基]-氨基甲?；?-甲基}-丙酰胺；(S)-[1((4-芐氧基-芐基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-硫代氨基甲酸S-芐基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)氨基甲?；鵠-甲基}-[4-(吡啶-2-基-甲氧基)-芐基]-氨基甲酰基}-乙基)氨基甲酸芐基酯；(S)-(1((環(huán)己基-甲基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸芐基酯；(S)-(1-((異丁基)-{[(1-苯基-環(huán)丁基甲基)-氨基甲?；鵠甲基}-氨基甲?；?-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯；N-[(苯基甲氧基)-氨基甲?；?-L-組氨?；?N-[2-(苯基甲氧基)乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺；N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N2-[(1,1′-聯(lián)苯基)-4-基甲基]-N-[2-(苯基甲氧基)乙基]甘氨酰胺；N-[N-(N-((苯基甲氧基)-羰基]-L-組氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨?；鵠甘氨酸苯基甲基酯；N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N-(4-苯基丁基)-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺；N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-組氨?；?N-(3-苯氧基丙基)-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺；(S)-[1-(1H-咪唑-3-基甲基)-2-氧代-2-[[2-(苯基甲氧基)-乙基][4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]氨基]乙基]氨基甲酸，苯基甲基酯；或[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-2-(1,2,3,4-四氫-7-(苯基甲氧基)-3-[(2-(苯基甲氧基)乙基)氨基]羰基]-2-異喹啉基]乙基]氨基甲酸，苯基甲基酯。
27．根據(jù)權(quán)利要求26的組合，其中，HMG CoA還原酶抑制劑為洛伐他丁。
28．根據(jù)權(quán)利要求26的組合，其中，HMG CoA還原酶抑制劑為阿托伐他丁。
29．根據(jù)權(quán)利要求27的組合，其中，化合物為(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲?；?-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
30．根據(jù)權(quán)利要求28的組合，其中，化合物為(S)-[1-{(4-芐氧基-芐基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲?；鶀-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了蛋白質(zhì)法尼基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑與HMG CoA還原酶的新的組合,及其制備方法和包含這種組合的藥物組合物,這種組合可用于預(yù)防或治療癌癥、再狹窄、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位、動(dòng)脈粥樣硬化或病毒感染。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1306515SQ99807649
公開日2001年8月1日 申請日期1999年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月12日
發(fā)明者J·利奧波德, R·S·牛頓 申請人:沃尼爾·朗伯公司