專利名稱：吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，它們是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶如杰納斯激酶3(Janus Kinase 3)(以下也稱之為JAK3)的抑制劑，本身作為免疫抑制劑，可用于器官移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制的適應(yīng)征的治療。
本發(fā)明也涉及在哺乳動(dòng)物、尤其是人的上述適應(yīng)征治療中使用該化合物的方法，及可用于該方法的藥物組合物。
JAK3是杰納斯族蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的一種。該族中的其他種類是被基本上所有的組織表達(dá)的，不過(guò)JAK3的表達(dá)僅限于造血細(xì)胞。這與它在信號(hào)中的本質(zhì)作用是一致的，該作用是經(jīng)IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的受體，通過(guò)JAK3與這些多鏈?zhǔn)荏w共用γ鏈的非共價(jià)締合作用而實(shí)現(xiàn)的。一致認(rèn)為，XSCID患者人群的JAK3蛋白質(zhì)水平嚴(yán)重降低，或者共用γ鏈存在基因缺陷，提示了免疫抑制作用應(yīng)當(dāng)是由經(jīng)JAK3途徑阻滯信號(hào)而產(chǎn)生的。動(dòng)物研究表明，JAK3不僅在B和T淋巴細(xì)胞成熟中扮演關(guān)鍵角色，而且JAK3是維持T細(xì)胞功能的基本要求。通過(guò)這種新穎的機(jī)理調(diào)制免疫活性，證實(shí)在T細(xì)胞增殖紊亂的治療中是有用的，例如移植物排斥和自體免疫疾病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是下式基團(tuán) 其中y是0、1或2；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選地被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)?；被〈换蛘逺4是(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)?；被〈?；R5選自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)?；?、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；?、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2,R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；或者R5是(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選地被一至五個(gè)氰基、硝基、鹵代、氘、羥基、羧基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被被?C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；〈换蛘逺5是R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)環(huán)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、氘、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或者R5是R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)環(huán)烷基，其中R14是(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C1-C6)?；哙鹤踊?piperazino)、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ换蛘逺5是下式基團(tuán) 其中w是0、1或2；x是0、1、2或3；或者R5是下式基團(tuán) 其中g(shù)、h和j各自獨(dú)立地是0至3；F、K和P各自獨(dú)立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2；R6選自氫、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C2-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14(C2-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基芳基、((C1-C6)烷基)2氨基?；?C1-C6)酰基哌啶基；
R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、氨基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基?；?C1-C6)烷基氨基?；?、((C1-C6)烷基)2氨基?；?、氨基?；?、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)環(huán)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)環(huán)烷基，其中R14是(C1-C6)?；哙鹤踊?C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ?；或下式基團(tuán) 其中p是0、1、2或3；Z是羥基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)?；哙せ?C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R5(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5是羥基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰、(C6-C10)芳基亞磺酰、(C1-C6)烷基次硫酰(sulfoxyl)、(C6-C10)芳基次硫酰、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)酰基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷基；R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基；或者R1被定義為OR9或S(O)qR9，其中q是0、1或2；R9選自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)羧基、氰基、氨基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵代、其中m為0、1或2的(C1-C6)烷基S(O)m、其中m是0、1或2且R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基的R15R16NS(O)m、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、R15R16N-CO-O-、其中R15和R16是如上所定義的R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；〈?C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基，其中烷基任選地被一至五個(gè)氰基、硝基、羥基、羧基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被被?C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；〈籖13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)環(huán)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)環(huán)烷基，其中R14是(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C1-C6)?；哙鹤踊?、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ换蛘逺9是下式基團(tuán) 其中g(shù)、h和j各自獨(dú)立地是0至6；F、K和P各自獨(dú)立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2,R6、R7和R8是如上所定義的；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、氘、氨基、鹵代、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，其中烷基或烷氧基任選地被一至三個(gè)選自鹵代、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基的基團(tuán)取代；或者R2和R3各自獨(dú)立地是(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰、(C6-C10)芳基亞磺酰、(C1-C6)烷基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選地被一至三個(gè)鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基取代；其條件是當(dāng)R4和R5之一是氫時(shí)，另一個(gè)R4或R5不能是(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；其條件是當(dāng)R4是氫、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C10)環(huán)烷基時(shí)，R5不能是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R20和R21不能是(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14不能是(C2-C9)雜環(huán)烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；其條件是鏈烯基或炔基的sp2和sp碳不能被羥基或氨基取代；其條件是當(dāng)R4是氫時(shí)，R5不能是氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、呋喃基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；其條件是R4和R5都不能同時(shí)是羥基(C1-C6)烷基；其條件是當(dāng)R4是(C1-C6)烷基時(shí)，R5不能是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；其條件是R1不能是羧基(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷硫基。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是形成無(wú)毒的酸加成鹽的那些，也就是含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1,1’-亞甲基雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ的堿加成鹽。可用作制備酸性式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的試劑的化學(xué)堿是與該化合物形成無(wú)毒的堿鹽的那些。該無(wú)毒的堿鹽包括但不限于從藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子衍生的那些，例如堿金屬陽(yáng)離子(如鉀和鈉)和堿土金屬陽(yáng)離子(如鈣和鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))和低級(jí)鏈烷醇銨及其他藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的堿鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”除非另有指定，包括飽和的一價(jià)烴基，具有直鏈、支鏈或環(huán)狀部分或它們的組合。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括O-烷基，其中的“烷基”是如上所定義的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”除非另有指定，包括氟代、氯代、溴代或碘代。
本發(fā)明化合物可以含有雙鍵。當(dāng)存在這樣的鍵時(shí)，本發(fā)明化合物以順式和反式構(gòu)型及它們的混合物存在。
除非另有指定，本文所稱烷基和鏈烯基以及本文所稱其他基團(tuán)(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，它們也可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)，或者是直鏈或支鏈的，并且含有環(huán)狀部分。除非另有指定，鹵素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C3-C10)環(huán)烷基指含有零至兩個(gè)不飽和度的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、1,3-環(huán)己二烯、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、雙環(huán)[3.2.1]辛烷、降冰片基等。
本文所用的(C2-C9)雜環(huán)烷基指吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖啶基、環(huán)氧乙烷基、亞甲二氧基、色烯基、異噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1,2-四氫噻嗪-2-基、1,3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1,2-四氫二嗪-2-基、1,3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜_基、哌嗪基、色滿基等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解到，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)是通過(guò)碳或sp3雜化的氮雜原子連接的。
本文所用的(C2-C9)雜芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氫-5H-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氫喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解到，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)是通過(guò)碳原子或sp3雜化的氮雜原子連接的。
本文所用的(C6-C10)芳基指苯基或萘基。
式Ⅰ化合物可以以藥學(xué)上可接受的劑型給藥，單獨(dú)或者聯(lián)合一種或多種另外的調(diào)制哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的試劑或抗炎劑。這些試劑可以包括但不限于環(huán)孢菌素A(例如Sandimmune_或Neoral_)、雷怕霉素、FK-506(他克莫司)、來(lái)氟米物、脫氧精胍菌素、霉酚酸鹽(例如Cellcept_)、硫唑嘌呤(例如Imuran_)、daclizumab(例如Zenapax_)、OKT3(例如Orthoclone_)、抗胸腺細(xì)胞丙種球蛋白、阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和抗炎的甾類(例如潑尼松龍或地塞米松)。按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐，這些試劑可以作為同一劑型或單獨(dú)劑型的一部分，經(jīng)由相同或不同的給藥途徑，按照相同或不同的給藥方案給藥。
本發(fā)明化合物包括式Ⅰ化合物的所有構(gòu)象異構(gòu)體(例如順式和反式異構(gòu)體)和所有旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體和非對(duì)映體)，以及這些異構(gòu)體的外消旋混合物、非對(duì)映混合物和其他混合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R1是NR4R5的那些。
其他優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R4是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基的那些，其中烷基、鏈烯基和炔基任選地被羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基或(C1-C6)?；被〈?；或者R4是(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被羥基、三氟甲基或(C1-C6)酰氧基取代。
其他優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R5是(C3-C10)環(huán)烷基的那些，其中環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)氘、羥基、三氟甲基、鹵代、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；?、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2,R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基。
其他優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C6-C10)芳基的那些。
具體優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括如下2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)己基}-丙-2-醇；2-{3-[(2-羥基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-4-甲基-環(huán)己基}-丙-2-醇；2-[(5-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；(5-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺；2-{4-甲基-3-[(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-丙-2-醇；2-{4-甲基-5-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)己-3-烯基}-丙-2-醇；2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-丙-2-醇；2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-2-基]-丙-2-醇；(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(5-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-甲基-胺；2-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-環(huán)己基}-丙-2-醇；(2-乙基-4-異丙烯基-環(huán)戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；2-{3-乙基-4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)戊基}-丙-2-醇；2-{3-乙基-4-[(2-羥基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)戊基}-丙-2-醇；2-[(2-乙基-4-異丙烯基-環(huán)戊基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；(5-(S)-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；3-甲基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-[環(huán)庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；2-[環(huán)辛基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；和4-哌啶-1-基-5-間甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，用于(a)治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，或(b)抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)，該組合物包含對(duì)這類疾病或癥狀有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，用于(a)治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，或(b)抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)，該組合物包含對(duì)這類疾病或癥狀有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，單獨(dú)或與T-細(xì)胞免疫抑制劑或抗炎劑組合，和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及用于抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)的方法，包括將有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明也涉及用于在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀的方法器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，該方法包括將治療該癥狀有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明也涉及用于抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)的方法，包括將有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨(dú)或與T-細(xì)胞免疫抑制劑或抗炎劑聯(lián)合對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
本發(fā)明也涉及用于在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀的方法器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，該方法包括將治療該癥狀有效量的式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨(dú)或與T-細(xì)胞免疫抑制劑或抗炎劑聯(lián)合對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明下列反應(yīng)方案闡述本發(fā)明化合物的制備方法。除非另有指定，反應(yīng)方案和隨后討論中的R1、R2、R3和R9是如上所定義的。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
在方案1的反應(yīng)1中，式ⅩⅦ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為其中R是苯磺酰或芐基的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅥ化合物，方法是在一種堿的存在下，例如氫化鈉或碳酸鉀，在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如二甲基甲酰胺或四氫呋喃，用苯磺酰氯、芐基氯或芐基溴處理ⅩⅦ。將反應(yīng)混合物在約0℃至約70℃之間的溫度、優(yōu)選約30℃下攪拌約1小時(shí)至約3小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)。
在方案1的反應(yīng)2中，式ⅩⅥ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅤ的4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，方法是使ⅩⅥ與一種式HNR4R5的胺偶合。反應(yīng)是在一種醇溶劑、例如叔丁醇、甲醇或乙醇，或其他高沸點(diǎn)有機(jī)溶劑、例如二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷或1,2-二氯乙烷中，在約60℃至約120℃之間的溫度、優(yōu)選約80℃下進(jìn)行的。典型的反應(yīng)時(shí)間是在約2小時(shí)至約48小時(shí)之間，優(yōu)選約16小時(shí)。
在方案1的反應(yīng)3中，從其中R是苯磺酰的式ⅩⅤ化合物中除去保護(hù)基團(tuán)，得到對(duì)應(yīng)的式Ⅰ化合物，方法是在一種醇溶劑、例如甲醇或乙醇，或混合溶劑、例如乙醇/四氫呋喃或乙醇/水中，用一種強(qiáng)堿處理ⅩⅤ，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約15分鐘至約1小時(shí)、優(yōu)選30分鐘。從其中R是芐基的式ⅩⅤ化合物中除去保護(hù)基團(tuán)的方法是在氨中，在約-78℃溫度下，用鈉處理ⅩⅤ約15分鐘至約1小時(shí)。
在方案2的反應(yīng)1中，其中R是氫或苯磺酸酯的式ⅩⅪ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為其中Y是氯、溴或碘的式ⅩⅩ的4-氯-5-鹵代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，方法是使ⅩⅪ與N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺或N-碘琥珀酰亞胺反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在氯仿中加熱至回流約1小時(shí)至約3小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)。或者，在方案2的反應(yīng)1中，其中R是氫的式ⅩⅪ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶轉(zhuǎn)化為其中Y是硝基的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅩ的4-氯-5-硝基吡咯并[2,3-d]嘧啶，方法是使ⅩⅪ與硝酸在硫酸中、在約-10℃至約10℃的溫度、優(yōu)選約0℃下反應(yīng)約5分鐘至約15分鐘、優(yōu)選約10分鐘。其中Y是硝基的式ⅩⅪ化合物轉(zhuǎn)化為其中Y是氨基的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅩ的4-氯-5-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶，方法是使ⅩⅪ在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種條件下反應(yīng)，例如鈀的氫解或氯化錫(Ⅳ)和鹽酸。
在方案2的反應(yīng)2中，其中R是氫的式ⅩⅩ的4-氯-5-鹵代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是(C1-C6)烷基或芐基的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅨ化合物，方法是在約-78℃溫度下用正丁基鋰處理ⅩⅩ，然后使所生成的雙陰離子中間體與烷基鹵或芐基鹵在約-78℃至室溫之間的溫度、優(yōu)選室溫下反應(yīng)?；蛘?，使所生成的雙陰離子與分子氧反應(yīng)，生成其中R2是羥基的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅨ的4-氯-5-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物。其中Y是溴或碘且R是苯磺酸酯的式ⅩⅩ化合物轉(zhuǎn)化為其中R2是(C6-C12)芳基或乙烯基的式ⅩⅨ化合物，方法是在約-78℃溫度下用正丁基鋰處理ⅩⅩ，然后在約-78℃溫度下加入氯化鋅。然后使所生成的對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋅中間體與芳基碘或乙烯基碘在催化量的鈀的存在下反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在約50℃至約80℃之間的溫度、優(yōu)選約70℃下攪拌約1小時(shí)至約3小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)。
在方案2的反應(yīng)3中，式ⅩⅨ化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅥ化合物，方法是在約-78℃溫度下，在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑的存在下，例如四氫呋喃，用正丁基鋰、二異丙氨化鋰或氫化鈉處理ⅩⅨ。使所生成的陰離子中間體進(jìn)一步與(a)烷基鹵或芐基鹵反應(yīng)，溫度在約-78℃至室溫之間、優(yōu)選為-78℃，此時(shí)R3是烷基或芐基；與(b)醛或酮反應(yīng)，溫度在約-78℃至室溫之間、優(yōu)選為-78℃，此時(shí)R3是烷氧基；與(c)氯化鋅反應(yīng)，溫度在約-78℃至室溫之間、優(yōu)選為-78℃，然后使所生成的對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋅中間體與芳基碘或乙烯基碘在催化量的鈀的存在下反應(yīng)。將所得反應(yīng)混合物在約50℃至約80℃之間的溫度、優(yōu)選約70℃下攪拌約1小時(shí)至約3小時(shí)、優(yōu)選約1小時(shí)?；蛘?，使所生成的陰離子與分子氧反應(yīng)，生成其中R3是羥基的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅥ的4-氯-6-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物。
在方案3的反應(yīng)1中，式ⅩⅪ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅫ化合物，方法按照上述方案2的反應(yīng)3操作進(jìn)行。
在方案3的反應(yīng)2中，式ⅩⅫ化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅥ化合物，方法按照上述方案3的反應(yīng)1和2操作進(jìn)行。
在方案4的反應(yīng)1中，式ⅩⅩ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅩⅣ的4-氨基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，方法按照上述方案1的反應(yīng)2操作進(jìn)行。
在方案4的反應(yīng)2中，其中R是苯磺酸酯且Z是溴或碘的式ⅩⅩⅣ的4-氨基-5-鹵代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅩⅢ化合物，方法是使ⅩⅩⅣ與(a)芳基硼酸反應(yīng)，此時(shí)R2是芳基，反應(yīng)條件是在一種非質(zhì)子傳遞溶劑中、例如四氫呋喃或二噁烷，在催化量的鈀(O)的存在下，在約50℃至約100℃之間的溫度、優(yōu)選約70℃下反應(yīng)約2小時(shí)至約48小時(shí)、優(yōu)選約12小時(shí)；與(b)炔烴反應(yīng)，此時(shí)R2是炔基，反應(yīng)條件是在催化量的碘化銅(I)和鈀(O)的存在下，在一種極性溶劑中，例如二甲基甲酰胺，在室溫下反應(yīng)約1小時(shí)至約5小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)；(c)烯烴或苯乙烯，此時(shí)R2是乙烯基或苯乙烯基，反應(yīng)條件是在催化量的鈀的存在下，在二甲基甲酰胺、二噁烷或四氫呋喃中，在約80℃至約100℃之間的溫度、優(yōu)選約100℃下反應(yīng)約2小時(shí)至約48小時(shí)、優(yōu)選約48小時(shí)。
在方案4的反應(yīng)3中，式ⅩⅩⅢ化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅤ化合物，方法按照上述方案2的反應(yīng)3操作進(jìn)行。
在方案5的反應(yīng)1中，式ⅩⅦ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為其中R是如上所定義的對(duì)應(yīng)的式ⅩⅥ化合物，方法按照上述方案1的反應(yīng)1操作進(jìn)行。
在方案5的反應(yīng)2中，式ⅩⅥ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅩⅤ化合物，方法是在氫氧化鈉的存在下，使ⅩⅥ與式R9OH化合物偶合。反應(yīng)是在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行的，例如四氫呋喃，并加熱至回流約2小時(shí)至約4小時(shí)、優(yōu)選約3小時(shí)。按照上述方案1的反應(yīng)3操作除去保護(hù)基團(tuán)。
在方案6的反應(yīng)1中，式ⅩⅦ的4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的式ⅩⅩⅥ化合物，方法是在叔丁醇鉀和一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑的存在下，例如四氫呋喃，使ⅩⅦ與式SR9化合物偶合。將所得混合物加熱至回流約2.5小時(shí)至約5小時(shí)、優(yōu)選約3.5小時(shí)。式ⅩⅩⅥ化合物可以進(jìn)一步與一種本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的氧化劑反應(yīng)，例如過(guò)氧化氫、過(guò)硫酸氫鉀制劑、3-氯過(guò)氧苯甲酸或叔丁基過(guò)氧化物，生成對(duì)應(yīng)的4-R9亞磺酰吡咯并[2,3-d]嘧啶或4-R9磺酰吡咯并化合物。
性質(zhì)上是堿性的本發(fā)明化合物能夠與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成多種不同的鹽。盡管這樣的鹽對(duì)動(dòng)物給藥來(lái)說(shuō)必須是藥學(xué)上可接受的，不過(guò)，最初從反應(yīng)混合物中分離到本發(fā)明化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后將后者通過(guò)堿性試劑的處理簡(jiǎn)單地轉(zhuǎn)化為游離堿化合物，隨后將后者游離堿轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，這在實(shí)踐中也通常是可取的。本發(fā)明的堿化合物的酸加成鹽是易于制備的，方法是將該堿化合物用基本上等量的選定的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在一種水性溶劑介質(zhì)或一種適合的有機(jī)溶劑中處理，例如甲醇或乙醇。小心地蒸發(fā)溶劑之后，易于得到所需的固體鹽。所需的酸鹽也可以從游離堿在一種有機(jī)溶劑中的溶液中沉淀出來(lái)，方法是向該溶液中加入一種適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)酸。
性質(zhì)上是酸性的本發(fā)明化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子形成堿鹽。這樣的鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬的鹽，特別是鈉和鉀的鹽。這些鹽都是通過(guò)常規(guī)工藝制備的。作為試劑用于制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿是與本發(fā)明的酸性化合物形成無(wú)毒堿鹽的那些。這樣的無(wú)毒堿鹽包括從鈉、鉀、鈣和鎂等藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子衍生的那些。這些鹽是能夠易于制備的，方法是將對(duì)應(yīng)的酸性化合物用一種含有所需藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的水溶液處理，然后蒸發(fā)所得溶液至干，優(yōu)選在減壓條件下?；蛘?，它們也可以是這樣制備的，將酸性化合物的低級(jí)鏈烷醇溶液與所需的堿金屬烷氧化物一起混合，然后以前述相同方式蒸發(fā)所得溶液至干。在兩種情況下，都優(yōu)選使用化學(xué)計(jì)算量的試劑，以確保反應(yīng)完全和所需終產(chǎn)物的收率最高。
利用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，可以按常規(guī)方法將本發(fā)明化合物配制成制劑。因此，本發(fā)明的活性化合物可以配制成用于口服、頰部、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥的劑型，或適合于通過(guò)吸入或吹入給藥的劑型。本發(fā)明的活性化合物也可以配制成緩釋劑型。
對(duì)口服給藥來(lái)說(shuō)，藥物組合物例如可以采取片劑或膠囊劑的形式，它們是按常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備的，例如粘合劑(例如預(yù)凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)；或潤(rùn)濕劑(例如月桂基硫酸鈉)。片劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑例如可以采取溶液、糖漿劑或懸浮液的形式，或者它們可以是干燥產(chǎn)品的形式，使用前與水或其他適合的載體再生。這樣的液體制劑可以按常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的添加劑制備，例如懸浮劑(例如山梨糖醇漿、甲基纖維素或氫化食用脂)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
對(duì)頰部給藥來(lái)說(shuō)，組合物可以采取片劑或錠劑的形式，按常規(guī)方法配制。
本發(fā)明的活性化合物可以配制成通過(guò)注射用于腸胃外給藥的劑型，包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入工藝或輸入。注射劑可以是單位劑型，例如在安瓿或多劑容器中，并加入一種防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液等劑型，并且可以含有用于配制的試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末的形式，使用前與一種適合的載體再生，例如無(wú)菌的、不含熱原的水。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可脂或其他甘油酯。
對(duì)鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的活性化合物適宜以溶液或懸浮液的形式，通過(guò)患者的擠壓或泵壓，從泵式噴霧容器中釋放出來(lái)，或者利用一種適合的助推劑，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體，以氣霧劑的形式從壓力容器或噴霧器中噴出。在壓力氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過(guò)計(jì)量釋放的閥門加以確定。壓力容器或噴霧器可以含有活性化合物的溶液或懸浮液。用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以含有本發(fā)明化合物與一種適合的粉末基質(zhì)的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖或淀粉。
本發(fā)明的活性化合物對(duì)普通成人口服、腸胃外或頰部給藥在用于上述癥狀(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的治療時(shí)，建議劑量為0.1至1000mg活性成分/單位劑量，例如可以每天分1至4次給藥。
用于治療普通成人上述癥狀(例如哮喘)的氣霧劑優(yōu)選是這樣安排的，使氣霧劑的每次劑量或“噴出量”含有20μg至1000μg本發(fā)明化合物。氣霧劑的總每日劑量在0.1mg至1000mg范圍內(nèi)。每日給藥可以分若干次，例如2、3、4或8次，每次例如1、2或3劑。
式Ⅰ化合物可以以藥學(xué)上可接受的劑型給藥，單獨(dú)或者聯(lián)合一種或多種另外的調(diào)制哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的試劑或抗炎劑。這些試劑可以包括但不限于環(huán)孢菌素A(例如Sandimmune_或Neoral_)、雷怕霉素、FK-506(他克莫司)、來(lái)氟米物、脫氧精胍菌素、霉酚酸鹽(例如Cellcept_)、硫唑嘌呤(例如Imuran_)、daclizumab(例如Zenapax_)、OKT3(例如Orthoclone_)、抗胸腺細(xì)胞丙種球蛋白、阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、吡羅昔康和抗炎的甾類(例如潑尼松龍或地塞米松)。按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐，這些試劑可以作為同一劑型或單獨(dú)劑型的一部分，經(jīng)由相同或不同的給藥途徑，按照相同或不同的給藥方案給藥。
FK-506(他克莫司)的口服給藥量是0.10-0.15mg/kg體重，術(shù)后的前48小時(shí)內(nèi)每12小時(shí)一次。劑量是通過(guò)血清他克莫司溝槽水平加以監(jiān)測(cè)的。
環(huán)孢菌素A(Sandimmune的口服或靜脈內(nèi)制劑，或Neoral_的口服液或膠囊)的口服給藥量是5mg/kg體重，術(shù)后48小時(shí)內(nèi)每12小時(shí)一次。劑量是通過(guò)血液環(huán)孢菌素A溝槽水平加以監(jiān)測(cè)的。
活性試劑可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法配制成緩釋劑型。這樣的制劑的實(shí)例可以在美國(guó)專利3538214、4060598、4173626、3119742和3492397中找到。
下列體外測(cè)定試驗(yàn)顯示了式Ⅰ化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制杰納斯激酶3的能力，從而證明了它們治療以杰納斯激酶3為特征的疾病或癥狀的有效性。
生物學(xué)測(cè)定JAK3(JH1:GST)酶測(cè)定JAK3激酶測(cè)定利用在感染桿狀病毒的SF9細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的蛋白質(zhì)(GST與人JAK3催化域的融合蛋白)，該蛋白質(zhì)用谷胱甘肽-瓊脂糖的親合色譜法純化。反應(yīng)底物是聚-谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)，Sigma#P0275)，在37℃下將其涂在Nunc Maxi Sorp板上過(guò)夜，濃度為100μg/ml。第二天早晨，將板子洗滌三次，向含有100μl激酶緩沖液(50mM HEPES,pH 7.3,125mM NaCl,24mM MgCl2+0.2μM ATP+1mM原釩酸鈉)的小孔內(nèi)加入JAK3。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行30分鐘，板子再洗滌三次。給定孔內(nèi)的磷酸化酪氨酸水平用標(biāo)準(zhǔn)ELISA測(cè)定法定量測(cè)定，該方法利用一種抗磷酸酪氨酸抗體(ICN PY20,#69-151-1)。
用于JAK3激酶抑制劑的DND 39/IL-4細(xì)胞測(cè)定DND 39/IL-4細(xì)胞測(cè)定用來(lái)發(fā)現(xiàn)JAK3激酶活性的抑制劑，它將是免疫抑制和/或變態(tài)反應(yīng)的主要候選。該測(cè)定使用被稱為DND39的B-細(xì)胞系，它具有由穩(wěn)定整合在染色體之一內(nèi)的種系IgE啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的熒光素酶基因。當(dāng)這些細(xì)胞用IL-4刺激時(shí)，與IL-4受體有關(guān)的激酶JAK3磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白STAT6。STAT6然后與種系IgE啟動(dòng)子結(jié)合，啟動(dòng)熒光素酶基因的轉(zhuǎn)錄作用。利用Promega熒光素酶測(cè)定試劑系統(tǒng)測(cè)量這些細(xì)胞的溶胞產(chǎn)物中的熒光素酶。
注DND39細(xì)胞是在RPMI 1640中生長(zhǎng)的，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％熱滅活的FCS、2mM L-谷氨酰胺和100單位/ml Pen./Strep.。使細(xì)胞維持在1×105至1×106個(gè)/ml。在星期五分裂至1×105個(gè)的細(xì)胞將在星期一達(dá)到1×106個(gè)。然后在該周內(nèi)分裂1∶2，根據(jù)需要在燒瓶?jī)?nèi)保持200ml。
在96孔Vee底板(Nunc)中，將3×105個(gè)DND39細(xì)胞置于100μl RPMI1640中，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有1％熱滅活的FCS、2mM L-谷氨酰胺和100單位/ml Pen/Strep。將化合物連續(xù)用DMSO以1∶2稀釋，從4mM稀釋至1.9μM。在96孔聚丙烯板中，每次稀釋后改變頂端。然后在96管試管架上，向500μl RPMI/1％血清中加入各5μl稀釋液。向細(xì)胞中加入125μl化合物稀釋液，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)一小時(shí)。一小時(shí)后，向細(xì)胞中加入25μl 25ng/ml IL-4，混合。IL-4的最終濃度為2.5ng/ml，化合物的最終濃度為20μM至156nM。然后將細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)夜16-18小時(shí)。然后將板子在臺(tái)式離心機(jī)上以2500-3000RPM離心5分鐘。小心地除去培養(yǎng)物上清液，方法是用8孔歧管吸引。向顆?；?xì)胞中加入含有鈣和鎂的100μl PBS。將細(xì)胞再次懸浮在PBS中，轉(zhuǎn)移至Packard whiteOptiPlate中。向OptiPlate孔中加入100μl Packard’s LucLite試劑。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明化合物的制備方法，但是不限于這些細(xì)節(jié)。熔點(diǎn)是未經(jīng)校正的。NMR數(shù)據(jù)以每百萬(wàn)的份數(shù)(δ)報(bào)道，并參照來(lái)自樣本溶劑(除非另有指定，均為氘代氯仿)的氘鎖信號(hào)。商品試劑使用時(shí)無(wú)需進(jìn)一步純化。THF指四氫呋喃。DMF指N,N-二甲基甲酰胺。低分辨質(zhì)譜(LRMS)是在惠普5989_上記錄的，并使用化學(xué)電離法(銨)，或者是在Fisons(或Micro Mass)大氣壓化學(xué)電離法(APCI)平臺(tái)上記錄的，并使用含有0.1％甲酸作為電離劑的乙腈/水50/50混合物。室溫或環(huán)境溫度指20-25℃。
實(shí)施例1環(huán)己基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺方法A環(huán)己基-甲基-胺向環(huán)己烷酮(98mg/1mmol)與乙酸(120mg/2mmol)的2.0ml 1,2-二氯乙烷溶液中加入2.0ml 2M甲胺的甲醇溶液，所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入聚合物承載的硼氫化物(1g/2.5mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過(guò)濾，在真空中濃縮至干，得到66mg(40％)標(biāo)題化合物，為乙酸鹽。
H NMR(400 MHz)(CD3OD)δ:1.17-1.37(m,5H),1.67(br d,1H,J=12.5Hz),1.83(br d,2H,J=18.7Hz),1.86(s,3H),2.04(br d,2H,J=10.2Hz),2.60(s-3H),2.86-2.92(m,1H)方法B環(huán)己基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺將200mg(1.30mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(按照Davoll《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》(1960),82,131的方法制備)、方法A產(chǎn)物(589mg/5.21mmol)與3ml叔丁醇的混合物在100℃密封試管內(nèi)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到水中，用1N HCl(含水)酸化至pH 1，用二乙醚(乙醚)洗滌兩次，用1N氫氧化鈉(NaOH)堿化至pH 14。所得沉淀過(guò)濾，在真空中干燥，得到263mg(88％)標(biāo)題化合物，mp 177-180℃。
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.11-1.22(m,1H),1.43-1.63(m,4H),1.73(br d,1H,J=13.3Hz),1.83-1.90(m,4H),3.23(s,3H),4.69(br,1H),6.53(d,1H-J=3.5Hz),7.03(d,1H,J=3.5Hz),8.30(s,1H),10.6(br,1H).LRMS:231(M+1)實(shí)施例2-84的標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1所述的方法制備的。
實(shí)施例2芐基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺芐基乙胺。熔點(diǎn)170-172℃；LRMS:252.3實(shí)施例3甲基-(S)-1-苯基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(S)-1-苯基乙胺。熔點(diǎn)131℃；LRMS:253實(shí)施例4環(huán)戊基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)戊基甲胺。LRMS:217.3實(shí)施例5烯丙基-環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺烯丙基環(huán)己胺。LRMS:257
實(shí)施例6烯丙基-環(huán)戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺烯丙基環(huán)戊胺。熔點(diǎn)173-175℃；LRMS:243實(shí)施例7烯丙基-環(huán)戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)己基乙胺。LRMS:245.3實(shí)施例8(1-環(huán)己基-乙基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(1-環(huán)己基乙基)甲胺。LRMS:259.4實(shí)施例9環(huán)庚基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)庚基甲胺。熔點(diǎn)177-178℃；LRMS:245.3實(shí)施例10環(huán)辛基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)辛基甲胺。熔點(diǎn)188-189℃；LRMS:259.4實(shí)施例11甲基-(3-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(3-甲基-環(huán)己基)胺。LRMS:245.3實(shí)施例12甲基-(4-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(4-甲基-環(huán)己基)胺。LRMS:245.3實(shí)施例13甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(3,3,5-三甲基-環(huán)己基)-胺甲基-(3,3,5-三甲基-環(huán)己基)-胺。LRMS:273.4實(shí)施例14環(huán)庚基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)庚基乙胺。熔點(diǎn)168-169℃；LRMS:259.4實(shí)施例15
環(huán)辛基-乙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)辛基乙胺。熔點(diǎn)155-156℃；LRMS:273.4實(shí)施例16[1-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺[1-(4-氯-苯基)-丙基]-甲胺。LRMS:301.7實(shí)施例17[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-甲胺。LRMS:297.4實(shí)施例18(十氫-萘-1-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(十氫-萘-1-基)-甲胺。LRMS:285.4實(shí)施例19環(huán)癸基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)癸基甲胺。LRMS:287.1實(shí)施例20環(huán)壬基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)壬基甲胺。LRMS:273.1實(shí)施例212-[環(huán)戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-環(huán)戊基氨基乙醇。熔點(diǎn)156-158℃；LRMS:247.3實(shí)施例22環(huán)庚基-(2-甲氧基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)庚基-(2-甲氧基-乙基)胺。LRMS:289實(shí)施例23環(huán)庚基-環(huán)丙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)庚基-環(huán)丙胺。LRMS:271.4實(shí)施例24環(huán)庚基-環(huán)丙基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇環(huán)己基氨基乙醇。熔點(diǎn)200-201℃；LRMS:261.3實(shí)施例25環(huán)辛基-(2-甲氧基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)辛基-(2-甲氧基-乙基)胺。LRMS:303實(shí)施例26仲丁基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺仲丁基-甲胺。熔點(diǎn)146-148℃；LRMS:205實(shí)施例272-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-1-苯基-丙-1-醇2-甲基-1-苯基-丙-1-醇。LRMS:283,265實(shí)施例28[2-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺[2-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-乙基]-甲胺。熔點(diǎn)139-141℃；LRMS:319,317,189實(shí)施例29N-環(huán)己基-N’,N’-二甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-丙烷-1,3-二胺N-環(huán)己基-N’,N’-二甲基丙烷-1,3-二胺。LRMS:302.4實(shí)施例30N-{2-[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙基}-乙酰胺N-環(huán)己基氨基乙基乙酰胺。LRMS:302.4實(shí)施例312-[環(huán)庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-環(huán)己基氨基乙醇。熔點(diǎn)69-72℃；LRMS:275.4實(shí)施例322-[環(huán)辛基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-環(huán)辛基氨基乙醇。熔點(diǎn)66-77℃；LRMS:289.4
實(shí)施例33(3,5-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(3,5-二甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259.4實(shí)施例342-[芐基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-芐基氨基乙醇。LRMS:269,251實(shí)施例353-[環(huán)戊基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-1-醇3-環(huán)戊基氨基-丙-1-醇。熔點(diǎn)162-164℃；LRMS:261.3實(shí)施例363-[環(huán)庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-1-醇3-環(huán)庚基氨基-丙-1-醇。熔點(diǎn)62-66℃；LRMS:289.4實(shí)施例372-[(十氫-萘-2-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-十氫萘-2-基-氨基乙醇。熔點(diǎn)75℃；LRMS:315實(shí)施例382-[(1-乙基-丙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-(1-乙基丙基)氨基乙醇。熔點(diǎn)49-53℃；LRMS:249.3實(shí)施例391-[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丁-2-醇環(huán)己基氨基-丁-2-醇。LRMS:289實(shí)施例40雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-甲胺。LRMS:243實(shí)施例412(S)-{[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-環(huán)己醇2-(環(huán)己基氨基)甲基環(huán)己醇。LRMS:329實(shí)施例42
2(R)-{[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-甲基}-環(huán)己醇2-(環(huán)己基氨基)甲基環(huán)己醇。LRMS:329實(shí)施例43(2-乙基-環(huán)戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2-乙基-環(huán)戊基)-甲胺。LRMS:287實(shí)施例44環(huán)壬基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)壬基-甲胺。LRMS:273實(shí)施例45甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,4,4-三甲基-環(huán)戊基)-胺甲基-(2,4,4-三甲基-環(huán)戊基)-胺。LRMS:259實(shí)施例46(3-乙基-環(huán)戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(3-乙基-環(huán)戊基)-甲胺。LRMS:245實(shí)施例47(2,5-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2,5-二甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259實(shí)施例48(3,4-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(3,4-二甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259實(shí)施例49(4-異丙基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(4-異丙基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:273實(shí)施例50(十氫-萘-1-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(十氫-萘-1-基)-甲胺。LRMS:285實(shí)施例51
(2,2-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2,2-二甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259實(shí)施例52(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:287實(shí)施例53甲基-(3-甲基-環(huán)戊基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(3-甲基-環(huán)戊基)胺。LRMS:231實(shí)施例54(1-芐基-哌啶-4-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(1-芐基-哌啶-4-基)-甲胺。LRMS:322實(shí)施例55(4-叔丁基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(4-叔丁基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:287實(shí)施例562,3-二氫茚-1-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺2,3-二氫茚-1-基-甲胺。LRMS:265實(shí)施例57(4-乙基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(4-乙基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259實(shí)施例58甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺甲基-(1,2,3,4-四氫-萘-2-基)-胺。LRMS:279實(shí)施例59雙環(huán)[3.2.1]辛-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺雙環(huán)[3.2.1]辛-2-基-甲胺。LRMS:257實(shí)施例60
甲基-(八氫-4,7-亞甲基-茚-5-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(八氫-4,7-亞甲基-茚-5-基)胺。LRMS:283實(shí)施例61雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-甲胺。LRMS:243實(shí)施例62(5-氯-2,3-二氫茚-1-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(5-氯-2,3-二氫茚-1-基)-甲胺。LRMS:299實(shí)施例63金剛烷-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺金剛烷-2-基-甲胺。LRMS:283實(shí)施例64(十氫-萘-2-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(十氫-萘-2-基)-甲胺。LRMS:285實(shí)施例65(3,5-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(3,5-二甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259實(shí)施例66雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基-甲胺。LRMS:271實(shí)施例67(1-異丙基-4-甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(1-異丙基-4-甲基-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-甲胺。LRMS:285實(shí)施例68環(huán)丁基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)丁基甲胺。LRMS:203
實(shí)施例69(2,2-二甲基-環(huán)戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2,2-二甲基-環(huán)戊基)-甲胺。LRMS:245實(shí)施例704-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)己烷羧酸乙酯4-[甲基氨基]環(huán)己烷羧酸。LRMS:303實(shí)施例71(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2-異丙基-5-甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:287實(shí)施例72(3,3-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(3,3-二甲基-環(huán)己基)-甲胺。LRMS:259實(shí)施例731(S)-[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-2-醇1-[環(huán)己基氨基]-丙-2-醇。LRMS:275.4實(shí)施例741(R)-[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙-2-醇1-[環(huán)己基氨基]-丙-2-醇。LRMS:275.4實(shí)施例753-[環(huán)己基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-丙烷-1,2-二醇3-[環(huán)己基氨基]-丙烷-1,2-二醇。LRMS:291.4實(shí)施例762-[(十氫-萘-1-基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇2-[(十氫-萘-1-基)-氨基]-乙醇。LRMS:315.4實(shí)施例77{2-[環(huán)庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
2-[(環(huán)庚基氨基)乙基]氨基甲酸。LRMS:374.5實(shí)施例78甲基-(3-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(3-甲基-環(huán)己基)胺。LRMS:359.4實(shí)施例79甲基-(2-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(2-甲基-環(huán)己基)胺。LRMS:359.4實(shí)施例80(2-乙基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2-乙基-環(huán)己基)甲胺。LRMS:373.4實(shí)施例81甲基-(2-丙基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺甲基-(2-丙基-環(huán)己基)胺。LRMS:387.4實(shí)施例82(2,4-二甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(2,4-二甲基-環(huán)己基)甲胺。LRMS:373.4實(shí)施例83甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,5,5-三甲基-環(huán)己基)-胺甲基-(2,5,5-三甲基-環(huán)己基)-胺。LRMS:387.4實(shí)施例84甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,5,5-四甲基-環(huán)己基)-胺甲基-(2,2,5,5-四甲基-環(huán)己基)-胺。LRMS:401實(shí)施例85環(huán)己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)己基甲胺。
方法C7-苯磺酰-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氮下，在火焰干燥的燒瓶?jī)?nèi)，向30ml二甲基甲酰胺(DMF)中加入礦物油中的780mg 60％氫化鈉(19.5mmol)，所得混合物冷卻至0℃。歷經(jīng)5分鐘緩慢加入2.0g(13.0mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的10ml DMF溶液。反應(yīng)物攪拌10分鐘，此時(shí)氫(H2)的產(chǎn)生停止。加入苯磺酰氯(1.7ml/13.0mmol)，反應(yīng)物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)。加入水，所得沉淀過(guò)濾，在真空中干燥，得到3.4g(89％)標(biāo)題化合物，為結(jié)晶性固體，mp 163-167℃。
方法D7-苯磺酰-4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氮下，在火焰干燥的燒瓶?jī)?nèi)，將0.53ml(3.79mmol)二異丙胺溶于5ml四氫呋喃(THF)，將該溶液冷卻至-78℃。加入正丁基鋰(3.75mmol,2.5M 己烷溶液)，所得混合物加熱至0℃，繼續(xù)攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-78℃，歷經(jīng)10分鐘向該混合物中加入1.0g(3.40mmol)方法C產(chǎn)物的10ml THF溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，此時(shí)加入8.2ml(4.10mmol)0.5M氯化鋅的THF溶液，反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌1小時(shí)。加入碘苯(0.46ml/4.11mmol)和197mg四(三苯膦)鈀的2ml THF懸浮液。所得混合物在回流下攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，在二氯甲烷與水之間分布。含水層用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取兩次。合并二氯甲烷層，用1N HCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂(MgSO4)干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物。LRMS:370,372(M+2)方法E4-氯-6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶將方法D產(chǎn)物溶于10ml THF，向該溶液中加入5.0ml甲醇和1.0gNaOH。反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，在真空中濃縮，在飽和氯化銨(NH4Cl)水溶液與乙酸乙酯之間分布。所得含水層用乙酸乙酯萃取兩次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(1∶5乙酸乙酯/己烷)，得到0.59g(76％)標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，mp 145℃(分解)。LRMS:230,232(M+2)方法F環(huán)己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺使方法E產(chǎn)物(50mg/0.218mmol)與0.12ml N-甲基環(huán)己胺(0.920mmol)如方法B所述進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，加入甲醇，所得沉淀過(guò)濾，得到7mg(10％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.18-1.25(m,1H),147-1.66(m,4H),1.75-1.90(m,5H),3.30(s,3H),4.74(br,1H),6.79(s,1H),7.32-7.36(m,1H),7.47-7.51(m,2H),7.77(d,2H,J=7.9 Hz),8.33(s,1H).LRMS:307(M+1).
實(shí)施例86的標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例85所述的方法制備的。
實(shí)施例86(1H-吲哚-5-基)-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺1H-吲哚胺。LRMS:326.4實(shí)施例87環(huán)己基-甲基-(6-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)己基甲胺。
方法G7-苯磺酰-4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在N2下向火焰干燥的燒瓶?jī)?nèi)裝入0.57ml(4.07mmol)二異丙胺和5.0ml無(wú)水THF。將該溶液冷卻至-78℃，加入1.63ml(4.08mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液。所得混合物加熱至0℃，攪拌10分鐘。將混合物再次冷卻至-78℃后，歷經(jīng)10分鐘加入1.0g(3.40mmol)方法C粗產(chǎn)物的10ml無(wú)水THF溶液。所得混合物攪拌1小時(shí)，此時(shí)加入0.28ml(4.50mmol)碘代甲烷。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，用飽和NH4Cl溶液終止反應(yīng)，加熱至室溫。混合物攪拌5分鐘，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合并后的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。LRMS:308,310(M+2)方法H
4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶將方法G產(chǎn)物如方法E所述進(jìn)行去保護(hù)。粗產(chǎn)物用己烷和二氯甲烷研制加以純化，得到250mg(44％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。Mp 205℃(分解)。LRMS:168,170(M+2)方法I環(huán)己基-甲基-(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺使方法H產(chǎn)物(50mg/0.298mmol)與100mg(0.883mmoL)N-甲基環(huán)己胺如方法B所述進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)混合物如方法B所述進(jìn)行操作，但是使用乙酸乙酯代替乙醚。得到標(biāo)題化合物(42mg，收率58％)，為白色固體。Mp 221℃(分解)1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.15-1.25(m,1H),1.43-1.62(m,4H),1.73(br s,1H,J=13.7Hz),1.82-1.90(m,4H),2.41(d,3H,J=0.8Hz),3.21(s,3H)4.63(br s,1H),6.20(s,1H),8.22(s,1H),10.1(br s,1H).LRMS:245(M+1).
實(shí)施例88的標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例87所述的方法制備的。
實(shí)施例88環(huán)己基-(6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)己胺。LRMS:231.3實(shí)施例894-環(huán)己氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶方法L7-芐基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向攪拌著的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(250mg/1.63mmol)的12ml DMF溶液中加入676mg(4.89mmol)碳酸鉀，所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。加入芐基氯(310mg/2.45mmol)，新的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后過(guò)濾，濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到318mg(80％)標(biāo)題化合物。LRMS:244.1(M+1)方法M7-芐基-4-環(huán)己氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氮下，向火焰干燥的燒瓶?jī)?nèi)裝入礦物油中的84mg(2.10mmol)60％氫化鈉和3.0ml THF，將該混合物冷卻至0℃。加入環(huán)己醇(0.18ml/1.70mmol)，反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入102mg(0.419mmol)方法L產(chǎn)物的1.0ml THF溶液，將該混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用2N HCl酸化至pH 1，在真空中濃縮。然后將所得殘余物懸浮在乙酸乙酯中，過(guò)濾，濾液在真空中濃縮，得到76mg(59％)標(biāo)題化合物，為一種油。LRMS:308(M+1)方法N4-環(huán)己氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在-78℃下，向液氨(6.0ml)中加入33mg(1.43mmol)鈉金屬，將所得深藍(lán)色溶液在-78℃下攪拌10分鐘。歷經(jīng)5分鐘滴加75mg(0.244mmol)方法M產(chǎn)物的3.0ml乙醚溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后加入500mg固體氯化銨以終止反應(yīng)。在室溫下蒸發(fā)后，殘留固體用含有1ml乙酸的25ml乙酸乙酯研制1小時(shí)。過(guò)濾并在真空中濃縮，得到粗物質(zhì)，用制備型薄層色譜法純化(硅膠；2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到5mg標(biāo)題化合物。1H NMR(400 MHz)(CDCl3)δ:1.27-1.35(m,6H),1.62-1.67(m,4H),5.30-5.36(m,1H),6.55(d,1H,J=3.2Hz),7.11(d,1H,J=3.2Hz),8.37(br s 1H).LRMS:218.2(M+1).
實(shí)施例90方法O4-環(huán)己基硫基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向100mg(0.651mmol)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的3.0ml THF溶液中加入0.10ml(0.818mmol)環(huán)己基硫醇和100mg(0.847mmol)95％叔丁醇鉀，所得混合物在回流下加熱3.5小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用2N HCl酸化至pH 1，在真空中濃縮。然后使殘余物在乙酸乙酯與1N HCl之間分布。含水層用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(1∶3乙酸乙酯/己烷)，得到34mg(22％)標(biāo)題化合物，為白色固Mp 162-163℃.1H NMR(400 MHz)d:1.22-1.36體。(m,1H),1.45-1.64(m,5H),1.75-1.79(m,2H),2.12-2.14(m,2H),4.18-4.20(m,1H),6.50(d,1H,J=3.7Hz),7.19(d,1H,J=3.5Hz),8.61(s,1H),10.0(br s,1H)LRMS:234(M+1).
實(shí)施例915-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶方法R4,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在火焰干燥的燒瓶?jī)?nèi)，將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(154mg,1.0mmol)懸浮在6.0ml無(wú)水二氯甲烷中，向該混合物中一次性加入N-氯琥珀酰亞胺(147mg,1.1mmol)。所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，此時(shí)在減壓下除去溶劑。殘余物用水研制，過(guò)濾分離，得到137mg(72％)標(biāo)題化合物，為灰色固體，mp 224-227℃(分解)。LRMS:188(M+1)方法S5-氯-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶將方法R產(chǎn)物(57mg,0.3mmol)懸浮在3.0ml叔丁醇中，向該溶液中加入哌啶(90μl,0.9mmol)，所得系統(tǒng)在回流下加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水(4.0ml)。溶液用1N HCl調(diào)至pH 1，然后用乙醚洗滌。除去含水層，用2N NaOH調(diào)至pH 12。溶液然后用二氯甲烷萃取2×15ml，合并后的有機(jī)萃取液用水、然后用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到45mg黃色固體，用硅膠色譜法純化(3∶1乙酸乙酯/己烷)，得到23mg(32％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
Mp 170-172℃.1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:1.67-1.74(m,6H),3.65-3.67(m,4H),7.10(s,1H),8.31(s,1H)LRMS:237(M+1)實(shí)施例92-94的標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例91所述的方法制備的。
實(shí)施例92(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(3-乙炔基-苯基)-胺3-乙炔基苯基胺。熔點(diǎn)250℃實(shí)施例93(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-環(huán)庚基-甲基-胺環(huán)庚基甲胺。熔點(diǎn)152-153℃；LRMS:279.8實(shí)施例94
(5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-環(huán)辛基-甲基-胺環(huán)辛基甲胺。熔點(diǎn)151-153℃；LRMS:293.8實(shí)施例955-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶方法T5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向攪拌著的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30g/0.02mol)的75ml氯仿溶液中加入3.5g(0.02mol)N-溴琥珀酰亞胺，所得混合物回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾除去沉淀，在減壓下干燥，得到4.1g(89％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ:7.93(d,1H,J=2.8Hz),8.60(s,1H)方法U7-苯磺酰-5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向冷卻至0℃的方法T產(chǎn)物(4.1g/0.018mol)的DMF(15ml)混懸液中加入1.0g(0.025mol)60％礦物油中的氫化鈉，所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。加入苯磺酰氯(3.2g/0.018mol)，反應(yīng)混合物加熱至室溫，攪拌2小時(shí)。然后加入水(15ml)，過(guò)濾除去所得固體，在真空中干燥，得到5.9g(89％)標(biāo)題化合物。
方法V7-苯磺酰-5-溴-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶將2.0g(5.37mmol)方法U產(chǎn)物與1.1g(13.4mmol)哌啶在10ml叔丁醇中的混合物在60℃下加熱攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物在二氯甲烷(25ml)與水(25ml)之間分布。二氯甲烷層經(jīng)硫酸鈉(Na2SO4)干燥，在真空中濃縮至干，得到2.2g(97％)標(biāo)題化合物。
1H NMR (400MHz)(CDCl3)δ:1.63-1.72(m,6H),3.54-3.57(m,4H),7.53(t,2H,J=2.0 Hz),7.60(s,1H),7.61(t,1H,J=2.0Hz),8.17-8.20(m,2H),8.43(s,1H).LRMS:422.7,420.7(M+1).
方法W5-苯基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向攪拌著的方法V產(chǎn)物(100mg/0.237mmol)的1.0ml二噁烷溶液中加入32mg(0.261mmol)苯基硼酸和75mg(0.356mmol)磷酸三鉀，再加入7mg(0.006mmol)四(三苯膦)鈀。所得混合物用氮脫氣，在100℃下攪拌48小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1.0ml甲醇，再加入50mg NaOH，新的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后使所得混合物在二氯甲烷與水之間分布，二氯甲烷層經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮至干。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到13mg(20％)標(biāo)題化合物。1H NMR(400 MHz)(CDCl3)δ:1.33-1.34(m,4H),1.43-1.44(m,2H),3.26-3.28(m,4H),7.12(s,1H),7.27(t,1H,J=7.2Hz),7.38(t,2H,J=8.0Hz),7.45(d,2H,J=0.8Hz),8.42(s,1H).LRMS:279.2(M+1).
實(shí)施例96-99的標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例95所述的方法制備的。
實(shí)施例96環(huán)己基-甲基-(5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺環(huán)己基甲胺。熔點(diǎn)200℃；LRMS:307.4實(shí)施例97環(huán)己基-[5-(4-氟-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-甲基-胺環(huán)己基甲胺。熔點(diǎn)220℃；LRMS:325.4實(shí)施例98雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-(5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-胺。LRMS:305.4實(shí)施例99[5-(3-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-環(huán)己基-甲基-胺環(huán)己基甲胺。LRMS:455.9實(shí)施例100方法X4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈向攪拌著的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(54mg/0.3mmol)(按照Townsend等《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》1969,91,2102方法制備)懸浮在3.0ml叔丁醇中的溶液中加入哌啶(59μl/0.60mmol)。然后將所得混合物在回流下加熱2.5小時(shí)，冷卻至室溫后，轉(zhuǎn)移至分液漏斗，用乙醚(20ml)稀釋。溶液用2×10ml 1NHCl萃取，合并后的含水層用2N氫氧化鉀(KOH)溶液調(diào)至pH 7，生成沉淀，過(guò)濾收集之，用水洗滌，在減壓下干燥，得到29mg(42％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。
Mp 209-211℃,1H NMR(400 MHz)(丙酮-d6)δ:1.72-1.74(m,6H),3.72-3.79(m,4H),812(s,1H),8.29(s,1H)LRMS:228(M+1).
實(shí)施例1015-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶方法Y4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向攪拌著的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(30g/0.02mol)的80ml氯仿溶液中加入4.5g(0.02mol)N-碘琥珀酰亞胺，所得混合物在回流下加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，過(guò)濾除去沉淀，在減壓下干燥，得到4.6g(82％)標(biāo)題化合物。
方法Z7-苯磺酰-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶利用方法Ⅹ產(chǎn)物，如前方法U所述制備標(biāo)題化合物，得到5.4g(80％)物質(zhì)。LRMS:419.6(M+1),279.7方法AA7-苯磺酰-5-碘-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶利用方法Z產(chǎn)物，如前方法Ⅴ所述制備標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物。LRMS:469(M+1),329.1方法BB7-苯磺酰-4-哌啶-1-基-5-三乙基硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶在氮下，在火焰干燥的燒瓶?jī)?nèi)裝入211mg(0.5mmol)方法AA產(chǎn)物、19mg(0.1mmol)碘化銅(I)和58mg(0.05mmol)四(三苯膦)鈀。然后向該混合物中加入0.14ml(1.0mmol)三乙胺和0.27ml(1.5mmol)三乙基甲硅烷基乙炔的1.5ml無(wú)水DMF溶液。所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，此時(shí)加入5.0ml水，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。所得粗產(chǎn)物然后用硅膠色譜法純化(7∶1己烷/乙酸乙酯)，得到194mg(89％)標(biāo)題化合物。LRMS:481(M+1),341方法CC5-乙炔基-4-哌啶-1-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向攪拌著的方法BB產(chǎn)物(194mg/0.40mmol)的2.0ml無(wú)水THF溶液中滴加0.4ml(0.4mmol)1M四丁基氟化銨的THF溶液。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后轉(zhuǎn)移至含有1g KOH的甲醇溶液(3.0ml)，新的混合物在室溫下攪拌15分鐘，在真空中濃縮。使殘余物在水與乙酸乙酯之間分布，乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮至干。粗產(chǎn)物用硅膠色譜法純化(2∶1乙酸乙酯/己烷)，得到72mg(64％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體。
Mp 179-181℃.1H NMR(400 MHz)(CDCl3)d:1.72(br s,6H),3.20(s,1H),3.82-3.83(m,4H),7.47(s,1H),8.35(s,1H). LRMS:227(M+1)
權(quán)利要求
1.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是下式基團(tuán) 其中y是0、1或2；R4選自氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選地被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰基氨基取代；或者R4是(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被氘、羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰基氨基取代；R5選自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)羧基、氰基、氨基、氘、羥基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被?、氨基(C1-C6)?；被?C1-C6)?；?C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；或者R5是(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選地被一至五個(gè)氰基、硝基、鹵代、氘、羥基、羧基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被被?C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；〈?；或者R5是R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)環(huán)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、氘、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或者R5是14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)環(huán)烷基，其中R14是(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C1-C6)?；哙鹤踊?、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ换蛘逺5是下式基團(tuán) 其中w是0、1或2；x是0、1、2或3；或者R5是下式基團(tuán) 其中g(shù)、h和j各自獨(dú)立地是0至3；F、K和P各自獨(dú)立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或2；R6選自氫、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C2-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰基氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；或R14(C2-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)?；哙鹤踊?C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)烷氧基?；?、(C1-C6)烷基氨基芳基、((C1-C6)烷基)2氨基?；?C1-C6)酰基哌啶基；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、氨基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基氨基、羧基、(C1-C6)烷氧基酰基、(C1-C6)烷基氨基酰基、((C1-C6)烷基)2氨基?；?、氨基酰基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(二氟亞甲基)、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)環(huán)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)環(huán)烷基，其中R14是(C1-C6)?；哙鹤踊?C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ换蛳率交鶊F(tuán) 其中p是0、1、2或3；Z是羥基、(C1-C6)烷氧基或NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C1-C6)?；哙せ?、(C6-C10)芳基、(C5-C9)雜芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R5(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR5)(C1-C6)烷基，其中R5是羥基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷氧基、哌嗪子基、(C1-C6)酰基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰、(C6-C10)芳基亞磺酰、(C1-C6)烷基次硫酰、(C6-C10)芳基次硫酰、氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)?；哙鹤踊?、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基或吡咯烷基；R6(C1-C6)烷基、(C1-C5)烷基(CHR6)(C1-C6)烷基，其中R6是哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基；或者R1被定義為OR9或S(O)qR9，其中q是0、1或2；R9選自三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基(二氟亞甲基)(C1-C3)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)羧基、氰基、氨基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵代、其中m是0、1或2的(C1-C6)烷基S(O)m、其中m是0、1或2且R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基的R15R16NS(O)m、(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、R15R16N-CO-O-、其中R15和R16是如上所定義的R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰基氨基、氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?(C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；〈?；(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、哌嗪基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基亞磺酰(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基，其中烷基任選地被一至五個(gè)氰基、硝基、羥基、羧基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)?；被?、氨基(C1-C6)?；?、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基或((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)?；〈?；R13CO(C1-C6)烷基或R13CO(C3-C10)環(huán)烷基，其中R13是R20O或R20R21N，其中R20和R21各自獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14、R14(C1-C6)烷基或R14(C3-C10)環(huán)烷基，其中R14是(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C1-C6)?；哙鹤踊?、(C6-C10)芳基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基哌嗪子基、(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌嗪子基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基、(C1-C6)烷基哌啶基、(C6-C10)芳基哌啶基、(C5-C9)雜芳基哌啶基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶基、(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C6)?；哙せ?；或者R9是下式基團(tuán) 其中g(shù)、h和j各自獨(dú)立地是0至6；F、K和P各自獨(dú)立地是氧、S(O)d、NR6或CR7R8，其中d是0、1或R6、R7和R8是如上所定義的；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、氘、氨基、鹵代、羥基、硝基、羧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基，其中烷基或烷氧基任選地被一至三個(gè)選自鹵代、羥基、羧基、氨基(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C3-C9)環(huán)烷基或(C6-C10)芳基的基團(tuán)取代；或者R2和R3各自獨(dú)立地是(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷硫基、(C6-C10)芳硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰、(C6-C10)芳基亞磺酰、(C1-C6)烷基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C5-C9)雜芳基、(C2-C9)雜環(huán)烷基或(C6-C10)芳基，其中雜芳基、雜環(huán)烷基和芳基任選地被一至三個(gè)鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、芐氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)雜環(huán)烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C2-C9)雜環(huán)烷基取代；其條件是當(dāng)R4和R5之一是氫時(shí)，另-個(gè)R4或R5不能是(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；其條件是當(dāng)R4是氫、未取代的(C1-C6)烷基或未取代的(C3-C10)環(huán)烷基時(shí)，R5不能是(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基；R20和R21不能是(C5-C9)雜芳基(C1-C6)烷基；R14不能是(C2-C9)雜環(huán)烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌啶基或(C1-C6)烷基哌啶基；其條件是鏈烯基或炔基的sp2和sp碳不能被羥基或氨基取代；其條件是當(dāng)R4是氫時(shí)，R5不能是氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、呋喃基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；其條件是R4和R5都不能同時(shí)是羥基(C1-C6)烷基；其條件是當(dāng)R4是(C1-C6)烷基時(shí)，R5不能是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或羧基(C1-C6)烷基；其條件是R1不能是羧基(C1-C6)烷硫基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷硫基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是NR4R5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基任選地被羥基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基或(C1-C6)?；被〈换蛘逺4是(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被羥基、三氟甲基或(C1-C6)酰氧基取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是(C3-C10)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基任選地被一至五個(gè)氘、羥基、三氟甲基、鹵代、(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；?C1-C6)烷基氨基(C1-C6)?；?、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)酰基、(C1-C6)?；被?、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)?；被?C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、R14S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m是0、1或2，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷氧基、(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C5-C9)雜芳基或(C6-C10)芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)己基}-丙-2-醇；2-{3-[(2-羥基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-4-甲基-環(huán)己基}-丙-2-醇；2-[(5-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；(5-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-胺；2-{4-甲基-3-[(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2,2,2-三氟-乙基)-氨基]-環(huán)己基}-丙-2-醇；2-{4-甲基-5-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)己-3-烯基}-丙-2-醇；2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-丙-2-醇；2-[1-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氮雜環(huán)丁烷-2-基]-丙-2-醇；(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(5-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-甲基-胺；2-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-環(huán)己基}-丙-2-醇；(2-乙基-4-異丙烯基-環(huán)戊基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；2-{3-乙基-4-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)戊基}-丙-2-醇；2-{3-乙基-4-[(2-羥基-乙基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-環(huán)戊基}-丙-2-醇；2-[(2-乙基-4-異丙烯基-環(huán)戊基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；(5-(S)-異丙烯基-2-甲基-環(huán)己基)-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；3-甲基-8-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-醇；2-[環(huán)庚基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；2-[環(huán)辛基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-乙醇；雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；和4-哌啶-1-基-5-間甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。
7.藥物組合物，用于(a)治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，或(b)抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)，該組合物包含對(duì)該疾病或癥狀有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
8.藥物組合物，用于(a)治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，或(b)抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)，該組合物包含對(duì)該疾病或癥狀有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，單獨(dú)或與一種或多種調(diào)制哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的額外試劑或抗炎劑組合，和藥學(xué)上可接受的載體。
9.用于抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
10.用于在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀的方法器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，該方法包括將治療該癥狀有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
11.用于抑制包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或杰納斯激酶3(JAK3)的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨(dú)或與一種或多種調(diào)制哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的額外試劑或抗炎劑聯(lián)合對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
12.用于在包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防選自下組的疾病或癥狀的方法器官移植排斥、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、Ⅰ型糖尿病和糖尿病并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應(yīng)性皮炎、自體免疫性甲狀腺機(jī)能紊亂、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、阿耳茨海默氏病、白血病和其他自體免疫疾病，該方法包括將治療該癥狀有效量的權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽單獨(dú)或與一種或多種調(diào)制哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)的額外試劑或抗炎劑聯(lián)合對(duì)所述哺乳動(dòng)物給藥。
全文摘要
公開(kāi)了式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P35/02GK1305480SQ99807521
公開(kāi)日2001年7月25日 申請(qǐng)日期1999年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者T·A·布魯門庫(kù)普, M·E·弗拉納甘, M·F·布朗, P·S·闡格利安 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司