可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開一種醫(yī)用高分子材料，特別是一種可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高分子材料被越來越多地用于生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，其中尤以可生物降解高分子 材料應(yīng)用最為廣泛，如聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氰基丙烯酸酯和聚膦腈等。這類 材料不僅具備可生物降解性和生物相容性，還可通過其自身具有的可生物降解重復(fù)單元與 藥物和目標(biāo)受納體產(chǎn)生相互影響，用作引導(dǎo)神經(jīng)再生的修復(fù)架、脈管移植材料和藥物緩釋 載體等。其中聚膦腈作為一類具有良好的生物相容性、可生物降解性及易于功能化的新型 藥物控釋材料受到人們的廣泛關(guān)注。
[0003] 黃榮等人在《具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙氧基側(cè)鏈聚膦腈 的合成及性能研宄》（黃榮等，云南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2011，33(5) :573-577)中公開， 通過聚二氯膦腈的親核取代反應(yīng)合成了具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙 氧基側(cè)鏈的聚膦腈，此聚膦腈具有溫度響應(yīng)性和可生物降解性，在生物醫(yī)用材料上具有潛 在的應(yīng)用價(jià)值。但是該聚合物的生物導(dǎo)電性能，以及其能否在神經(jīng)系統(tǒng)移植、脊髓損傷修復(fù) 應(yīng)用的可行性沒有深入的研宄。
[0004] 黃小彬等人在《可生物降解聚[(對羥基苯甲酸甲酯/甘氨酸乙酯）膦腈]的合成 及其體外降解》（黃小彬等，中國科學(xué)，2011年，41(3):485-490)公開了一種聚[(對羥基苯 甲酸甲酯/甘氨酸乙酯）膦腈]的合成方法，以PCljP NH4Cl為原料，利用一鍋法制備了聚 二氯膦腈，通過兩步親核取代反應(yīng)，分別以甘氨酸乙酯和對羥基苯甲酸甲酯為親核試劑，合 成了混合取代可生物降解聚[(對羥基苯甲酸甲酯/甘氨酸乙酯）膦腈]。其通過改變甘氨 酸乙酯和對羥基苯甲酸甲酯的比例，制得一種降解速率可調(diào)節(jié)的生物降解膦腈聚合物。但 是該聚合物的生物導(dǎo)電性能，以及其能否在神經(jīng)系統(tǒng)移植、脊髓損傷修復(fù)應(yīng)用的可行性沒 有深入的研宄。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料，其具有良好的生物 相容性；可生物降解且降解速率可控：在生理環(huán)境中表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)慕到馑俾?，降解產(chǎn)物無 毒或者低毒，并且能夠被人體的正常代謝排出體外；同時其電導(dǎo)率能滿足刺激神經(jīng)生長的 需要，可應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)的移植、脊髓損傷的修復(fù)。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料的方法， 該方法制備得到的可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料不僅具有良好的生物相容性和可生物 降解，而且其電導(dǎo)率能滿足刺激神經(jīng)生長的需要，可應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)的移植、脊髓損傷的修 復(fù)。
[0007] 本發(fā)明提供一種可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料，由下述步驟制備得到：
[0008] A.制備苯胺五聚體的步驟；
[0009] B.制備聚二氯膦腈的步驟；
[0010] C.合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的步驟。
[0011] 聚膦腈是由交替的氮、磷原子以交替的單雙健構(gòu)成主鏈，有機(jī)基團(tuán)為側(cè)基的高分 子，具有良好的生物相容性，其降解產(chǎn)物包括氨基酸、磷酸鹽等無毒無害物質(zhì)。以聚二氯膦 腈為主鏈，通過親核取代反應(yīng)引入甘氨酸乙酯、苯胺五聚體的支鏈，合成的聚[(甘氨酸乙 酯/苯胺五聚體）膦腈]具有很好的生物導(dǎo)電性能，具有神經(jīng)系統(tǒng)移植修復(fù)脊髓損傷的可 行性。
[0012] 較佳的，所述的制備苯胺五聚體的步驟包括：
[0013] al制備氨基封端的苯胺三聚體：將對苯二胺溶解于鹽酸和乙醇的混合溶液中， 冷卻至-15°C至_5°C再加入苯胺，并滴入過硫酸銨的水溶液；在_6°C至_2°C下攪拌反應(yīng) 2_6hr，加入草酸溶液終止反應(yīng)，制得氨基封端的苯胺三聚體；
[0014] a2制備還原態(tài)的苯胺五聚體：將苯胺三聚體和二苯胺溶解于DMF和水的混合液 中，在-6°C至_2°C下加入鹽酸反應(yīng)2-6hr ;其產(chǎn)物用苯肼還原，乙醇重結(jié)晶，即制得還原態(tài) 的苯胺五聚體。
[0015] 較佳的，所述的制備聚二氯膦腈的步驟具體為：提純后的六氯環(huán)三膦腈單體在真 空條件、240°C -270°c的溫度下熔融聚合6-lOhr，制得長鏈的聚二氯膦腈。
[0016] 優(yōu)選的，所述的制備聚二氯膦腈的步驟中，反應(yīng)溫度為250°C -260°C，反應(yīng)時恒溫 控制。
[0017] 較佳的，所述的合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的步驟包括：
[0018] Cl合成聚[雙（甘氨酸乙酯）膦腈]:
[0019] 苯胺五聚體的四氫呋喃溶液和聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液共混，并在50°C -60°C 下加熱反應(yīng)20-28hr，冷卻后備用；
[0020] C2配置接枝混合液：
[0021] 將甘氨酸乙酯鹽酸鹽、四氫呋喃和三乙胺共混后備用；
[0022] c3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]:
[0023] 將c2中接枝混合液加入cl中合成的聚[雙（甘氨酸乙酯）膦腈]中，在0°C -4°C 下反應(yīng)4-8hr，再在室溫下反應(yīng)20-28hr，后在50-60°C下回流反應(yīng)10_14hr。
[0024] 本發(fā)明還提供一種制備可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料的方法，包括下述步驟：
[0025] A.制備苯胺五聚體的步驟；
[0026] B.制備聚二氯膦腈的步驟；
[0027] C.合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的步驟。
[0028] 較佳的，所述的制備苯胺五聚體的步驟包括：
[0029] al制備氨基封端的苯胺三聚體；
[0030] a2制備還原態(tài)的苯胺五聚體。
[0031] 優(yōu)選的，制備氨基封端的苯胺三聚體步驟al具體為：將對苯二胺溶解于鹽酸和 乙醇的混合溶液中，冷卻至-15°C至_5°C再加入苯胺，并滴入過硫酸銨的水溶液；在-6°C 至_2°C下攪拌反應(yīng)2-6hr，加入草酸溶液終止反應(yīng)，制得氨基封端的苯胺三聚體。
[0032] 優(yōu)選的，制備還原態(tài)的苯胺五聚體步驟a2具體為：將苯胺三聚體和二苯胺溶解于 DMF和水的混合液中，在-6°C至-2°C下加入鹽酸反應(yīng)2-6hr ;其產(chǎn)物用苯肼還原，乙醇重結(jié) 晶，即制得還原態(tài)的苯胺五聚體。
[0033] 較佳的，所述的制備聚二氯膦腈的步驟具體為：提純后的六氯環(huán)三膦腈單體在真 空條件、240°C _270°C的溫度下熔融聚合6-lOhr，制得長鏈的聚二氯膦腈。
[0034] 優(yōu)選的，所述的制備聚二氯膦腈的步驟中，反應(yīng)溫度為250°C _260°C，反應(yīng)時恒溫 控制。
[0035] 較佳的，所述的合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的步驟包括：
[0036] cl合成聚[雙（甘氨酸乙酯）膦腈]:
[0037] 苯胺五聚體的四氫呋喃溶液和聚二氯膦腈的四氫呋喃溶液共混，并在50°C -60°C 下加熱反應(yīng)20-28hr，冷卻后備用；
[0038] c2配置接枝混合液：
[0039] 將甘氨酸乙酯鹽酸鹽、四氫呋喃和三乙胺共混后備用；
[0040] C3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]:
[0041] 將c2中接枝混合液加入cl中合成的聚[雙（甘氨酸乙酯）膦腈]中，在0°C -4°C 下反應(yīng)4-8hr，再在室溫下反應(yīng)20-28hr，后在50-60°C下回流反應(yīng)10_14hr。
[0042] 本發(fā)明方法首先合成由可降解基團(tuán)（甘氨酸乙酯基）單取代的聚[雙（甘氨酸乙 酯）膦腈]，在此基礎(chǔ)上，將苯胺低聚體（苯胺五聚體）和可降解基團(tuán)（甘氨酸乙酯）同時 接枝于聚膦腈高分子主鏈上，合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]。接枝的甘氨酸 乙酯基于其具有親水性，能促進(jìn)高分子材料的降解，而且能促進(jìn)細(xì)胞的粘附和增殖；接枝的 苯胺五聚體基于其良好的電導(dǎo)率，能滿足刺激神經(jīng)生長的需要。
[0043] 本發(fā)明的有益效果有：本發(fā)明的可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料為苯胺五聚體基 和甘氨酸乙酯基同時接枝于聚膦腈高分子主鏈上而合成的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體） 膦腈]，其具有良好的生物相容性；可生物降解且降解速率可控：在生理環(huán)境中表現(xiàn)出適當(dāng) 的降解速率，降解產(chǎn)物為氨基酸、磷酸鹽等無毒或者低毒物質(zhì)，并且能夠被人體的正常代謝 排出體外；同時其電導(dǎo)率能滿足刺激神經(jīng)生長的需要，可應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)的移植、脊髓損傷 的修復(fù)。
【附圖說明】
[0044] 圖1為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的SEM形態(tài)圖（X2000)。
[0045] 圖2為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的紅外光譜圖。
[0046] 圖3為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的核磁共振氫譜圖。
[0047] 圖4為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的紫外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 通過下面給出的本發(fā)明的具體實(shí)施例和比較實(shí)施例可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā) 明，但它們不是對本發(fā)明的限定。具體實(shí)施例和比較實(shí)施例中沒有詳細(xì)敘述的部分是采用 現(xiàn)有技術(shù)、公知技術(shù)手段和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)獲得的。
[0049] 實(shí)施例1
[0050] 按如下的步驟方法制備可生物降解醫(yī)用導(dǎo)電高分子材料聚[(甘氨酸乙酯/苯胺 五聚體）膦腈]:
[0051] A.合成苯胺五聚體：
[0052] al制備氨基封端的苯胺三聚體：
[0053] 取5. 4g對苯二胺溶解于lmol/L鹽酸400mL和200mL乙醇混合溶液中，冷卻 至-ire后將8. 3g苯胺加入。另將11. 4g過硫酸銨溶解于50mL水中，緩慢滴加到上述溶液 中。于-4°C攪拌4hr，加入飽和的草酸溶液終止反應(yīng)。過濾，蒸餾水洗至中性，40°C真空干 燥，得到氨基封端的苯胺三聚體。
[0054] a2制備還原態(tài)的苯胺五聚體：
[0055] 取IOg苯胺三聚體和12g二苯胺溶解于200mL DMF和IOOmL水的混合溶液中。冷 卻至-5°C后，加入50mL濃鹽酸，攪拌4h，蒸餾水洗絳至中性。40°C真空干燥。純化采用娃 膠柱層析。收集的產(chǎn)物用苯肼還原，乙醇重結(jié)晶，得全還原態(tài)的苯胺五聚體。
[0056] B.合成聚二氯膦腈：
[0057] 將提純的六氯環(huán)三膦腈