專利名稱：零級控釋給藥系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種通過含藥區(qū)與阻釋區(qū)的建立及藥物的梯度分布控制藥物以相對恒定速率釋放的圓柱型藥片及其三維打印快速成形制備方法。
背景技術(shù)：
口服緩緩、控釋給藥系統(tǒng)由于對患者來說療效好、安全性高、給藥方便、能相應減少護理費用和治療成本；對開發(fā)生產(chǎn)來說周期短、無需消毒、便于包裝儲運、投入少、經(jīng)濟風險低，使得近年來口服緩、控釋給藥系統(tǒng)已成為國內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向及當前藥劑學研究熱點之一，其背后的生產(chǎn)技術(shù)對整個制藥工業(yè)的影響也越來越大。
對于很多藥物，其給藥曲線“越平越好”，傳統(tǒng)的緩控釋給藥系統(tǒng)如包衣(片/球珠/顆粒)類、骨架類、緩慢溶蝕類主要依賴于聚合物輔料的物理性質(zhì)來控制釋藥，緩控釋效果有限，并且常常輔料很多、生產(chǎn)復雜、耗時；滲透控制類緩控釋給藥系統(tǒng)如滲透片的生產(chǎn)需要特殊的設備和后處理程序，激光打孔要求非常準確，剛性外膜要求無任何宏觀缺陷，這一切同時使得其成本極高。目前許多正在使用中的復雜給藥系統(tǒng)，雖然有效，但由于設計、制備極為復雜，反過來影響了其研究開發(fā)、規(guī)?；吧a(chǎn)制備，也就嚴重地限制了它們廣泛的應用，因此，緩控釋給藥系統(tǒng)未來的關(guān)鍵在于能夠使劑型制備簡單化、解決規(guī)?；^程及生產(chǎn)過程中的實際問題，并提供更好的藥物治療控制的技術(shù)出現(xiàn)。
由麻省理工學院Sachs等(US patent，NO.5204055，1993)人首先提出的三維打印(Three Dimensional Print，3DP)成形技術(shù)依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念來制備具有特殊外型或復雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。該技術(shù)以粉末為材料、加工過程非常靈活、成形速度快、運行費用低且可靠性高，是快速成形行業(yè)中最有生命力的新技術(shù)之一。該技術(shù)的關(guān)鍵設備一—三維打印機一般由計算機終端、粉末處理系統(tǒng)(包括粉末喂料、鋪層及回收)、噴頭與粘接劑供給裝置、精密平臺及移動裝置組成。
3DP成形技術(shù)具有傳統(tǒng)制造業(yè)上從未有過的高度加工靈活性，無須傳統(tǒng)粉末加工成型中的各種工具，不受任何幾何形狀的限制。由于噴涂的位置、噴涂次數(shù)、噴涂速度都可以隨意控制；不同的材料可以通過不同噴頭噴涂；噴涂物質(zhì)可以是溶液、懸浮液、乳液及熔融物質(zhì)等，因此3DP成形技術(shù)可以很容易地控制局部材料組成、微觀結(jié)構(gòu)及表面特性。同時由于將眾多傳統(tǒng)加工過程統(tǒng)一為在一臺機器上進行不斷重復粘結(jié)這樣一個過程，易于設計研究，向工業(yè)生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過程中不存在規(guī)?；膯栴}，能節(jié)約大量時間和資金，真正的體現(xiàn)快速成形技術(shù)的優(yōu)勢。與其他快速成形技術(shù)相比，3DP成形技術(shù)有其獨特優(yōu)勢與激光選擇性燒結(jié)相比，設備制造成本和工藝運行成本都要低很多；與熔融沉積相比，可以在常溫下操作，運行更方便可靠；采用噴射粘結(jié)的方式避免了采用激光或加熱熔融的方式，不會影響活性成分的活性。正因如此，三維打印成形技術(shù)從出現(xiàn)那一刻起，便在藥劑學領(lǐng)域開始了各種各樣的應用研究。
如Wu等[J.control.Release，1996，40(1)77-87]首先采用3DP成形技術(shù)進行了植入給藥系統(tǒng)制備研究；Katsta[J.control.Release，2000(66)1-9]和Rowe[J control.Release，2000(66)11-17]等用分別采用3DP成形技術(shù)進行了口服緩控釋給藥系統(tǒng)制備研究；US2003/0198677A1公開了一種利用3DP成形技術(shù)制備的零級緩控釋給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)軸向用羥丙基甲基纖維素阻釋，徑向具有中心高圓周低的藥物濃度梯度分布；US 2004/0005360A1公開了一種利用3DP成形技術(shù)制備的、通過擴散控制藥物緩慢釋放的核殼結(jié)構(gòu)給藥系統(tǒng)；WO2000/29202則公開了一種通過3DP成形技術(shù)制備的口含速溶崩釋片。這些開發(fā)研究只是一個剛剛開始的起點，由于3DP成形技術(shù)與制藥工程、材料學的結(jié)合體現(xiàn)了先進制造技術(shù)的發(fā)展方向，也由于3DP成形技術(shù)突破傳統(tǒng)制劑技術(shù)在劑型結(jié)構(gòu)微觀控制和規(guī)模化放大生產(chǎn)等方面的局限性，能為藥劑學在緩、控釋給藥系統(tǒng)方面的發(fā)展提供重要的技術(shù)手段，必然使得該技術(shù)將在藥劑學中獲得廣泛的應用領(lǐng)域和前景。
具體緩控釋給藥系統(tǒng)的制備上，通過高分子材料的選擇、打印液的改變、工藝操作參數(shù)的調(diào)整，3DP成形技術(shù)可以控制給藥系統(tǒng)(包括植入片、口服片、速溶口含片等)的幾何外形、宏觀單元組合、微觀結(jié)構(gòu)設置、系統(tǒng)的表面組成和特征、基質(zhì)材料成分和組成的局部控制、基質(zhì)骨架材料的孔洞和通道、密度和強度、藥物含量的精準控制、藥物在系統(tǒng)中的濃度梯度或離散分布、多藥在同一藥劑中的準確定位等因素，從而使給藥系統(tǒng)能夠準確地控制藥物釋放的速率、起釋時間、釋藥周期、釋藥藥量及在人體內(nèi)釋藥的位置，提高藥物的療效、減少毒副作用、增加病人順從性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問題是一種通過含藥區(qū)與阻釋區(qū)的建立及藥物的梯度分布控制藥物以相對恒定速率釋放的零級控釋給藥系統(tǒng)及其三維打印快速成形制備方法。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是零級控釋給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)呈圓柱型，由含有阻釋材料的外周控釋區(qū)和中間含藥區(qū)構(gòu)成；中間含藥區(qū)藥物濃度按軸向呈中間高、兩邊低的梯度分布。
所說的外周控釋區(qū)阻釋材料為乙基纖維素、醋酸乙烯纖維素、聚乳酸或ε-聚內(nèi)酯，所說的中間含藥區(qū)藥物為水溶或略溶性藥物。
上述中間含藥區(qū)藥物為馬來酸氯苯那敏、鹽酸曲馬多、膽茶堿、鹽酸可樂定、奮乃靜、布洛芬、維生素E、阿司匹林、鹽酸二甲雙胍、雙氯芬酸鈉或?qū)σ阴０被印?br> 本發(fā)明還提供了上述零級控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，采用三維打印成形技術(shù)，通過“逐層打印，層層疊加”堆積制備，同一層面上，通過在鋪層粉末的外周區(qū)域使用含阻釋材料的粘結(jié)劑噴涂成形，并層層疊加后得到外周控釋區(qū)；同一層面上，通過在鋪層粉末的中間區(qū)域使用含藥物的粘結(jié)劑噴涂成形，并層層疊加后得到中間含藥區(qū)；不同層面之間噴涂不同次數(shù)的含藥物的粘結(jié)劑構(gòu)成縱向?qū)娱g差異，獲得軸向梯度藥物分布。
所說的不同層面之間可以噴涂不同次數(shù)的粘結(jié)劑構(gòu)成縱向?qū)娱g差異，獲得軸向梯度藥物分布，指從中間層面往軸向兩邊含藥物的粘結(jié)劑的噴涂次數(shù)逐漸減少，獲得中間藥物濃度高，兩端藥物濃度低的軸向梯度藥物分布。
上述鋪層粉末按重量份數(shù)含有如下成分乙基纖維素8～50份；羥丙基甲基纖維素6～32份；噴干乳糖10～50份；聚乙烯吡咯烷酮0～24份。
上述外周控釋區(qū)用含0～8wt％乙基纖維素的乙醇水溶液作為粘結(jié)劑，其中乙醇水溶液中乙醇體積含量為75～100％。
所說的外周控釋區(qū)用含3wt％的5cps乙基纖維素的乙醇水溶液作為粘結(jié)劑，其中乙醇水溶液中乙醇體積含量為90％。
中間含藥區(qū)含藥物的成形粘結(jié)劑為聚乙烯吡咯烷酮含量為0～10wt％、藥物含量為10～20wt％的乙醇水溶液；尤其合適的為聚乙烯吡咯烷酮含量為5wt％、藥物含量為15wt％的乙醇水溶液；乙醇水溶液中乙醇含量為40～100％，尤其適合的為50％。
本發(fā)明采用上述技術(shù)方案，通過圓柱面的阻釋使藥物僅從軸向釋放；通過藥物濃度的軸向梯度分布，控制藥物以相對恒定的速率釋藥。其徑面阻釋作用主要通過乙基纖維素在乙醇中溶解粘結(jié)成形獲得，阻釋材料也可以是聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯、聚ε-己內(nèi)酯等高分子材料。中間部分主要通過所噴涂的聚乙烯吡咯烷酮的粘結(jié)作用，粉末床中羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮在噴涂液中溶解后再沉淀凝固作用粘結(jié)成形。
本發(fā)明方法的工藝制備過程中，阻釋區(qū)成形的粘結(jié)劑可以是其阻釋材料相應的溶劑，如乙醇、乙醇水溶液、丙酮等，也可以在這些溶劑中溶解一定量阻釋材料配成一定濃度的溶液作為粘結(jié)劑。含藥區(qū)的藥物通過粘結(jié)劑噴涂載入，粘結(jié)劑中除了藥物外，還溶有一定濃度的聚乙烯吡咯烷酮等物質(zhì)。通過在不同層面噴涂不同次數(shù)的含藥粘結(jié)劑，可控制藥物在不同層面上的濃度。在中間層面上，噴涂次數(shù)最多，從中間往兩端，逐漸減少噴涂次數(shù)，便可獲得軸向中心區(qū)濃度高，兩端濃度低的梯度藥物分布。在釋藥過程中，藥物濃度的增加可以彌補藥物擴散釋放途徑的延長，在恒定的釋藥面積下，獲得恒速釋藥效果。
本發(fā)明提供三維打印成形技術(shù)制備零級緩控釋給藥系統(tǒng)工藝參數(shù)的確定及優(yōu)化方案。通過“滴試驗”(將粘結(jié)劑在三維打印系統(tǒng)之外滴到對應的粉末上)、條帶試驗(用三維打印系統(tǒng)在對應粉末床上噴涂線及條帶)等，肉眼觀察并比較粘結(jié)效果、粘結(jié)干燥速度、粘結(jié)后變形與收縮，粘結(jié)條帶中缺陷數(shù)、條帶強度等情況，確定優(yōu)化層間間隔時間，粉末鋪層厚度，噴涂速率(噴涂液滴量×噴涂頻率)，噴涂次數(shù)等成形制備工藝參數(shù)。
本發(fā)明適用于各種易溶于水或乙醇類有機溶劑的藥物，藥物一般以擴散機制或擴散加溶蝕機制釋放?；旌戏勰┲锌蛇x用的羥丙基甲基纖維素為低粘度系列，如HPMC E50，HPMCE100，HPMC E15等；用于阻釋區(qū)噴涂的阻釋材料一般為低粘度等級品，如3、5、7cps的乙基纖維素，這樣能使噴涂過程更連續(xù)、更穩(wěn)定，藥片質(zhì)量更高。


圖1為三維打印制備藥片工藝過程示意圖；圖2為本發(fā)明的零級控釋給藥系統(tǒng)圖；圖3為圖2的A-A剖面圖；圖4(a)(b)為本發(fā)明軸向藥物梯度熒光示蹤顯微鏡圖；圖5水溶性藥物零級控釋給藥系統(tǒng)藥物累積釋放圖；圖6水略溶性藥物零級控釋給藥系統(tǒng)藥物累積釋放圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的三維打印成形制備工藝過程如圖1所示利用計算機輔助(CAD)設計控釋材料梯度給藥系統(tǒng)，提供含材料信息的給藥系統(tǒng)模型，通過給藥系統(tǒng)模型與成形機數(shù)據(jù)交流接口程序。由計算機終端輸出指令直接控制運行制備。系統(tǒng)的粉末喂料裝置先將固體粉末1輸送到平臺2上，由鋪棒3進行滾壓鋪層，隨后由三維打印系統(tǒng)驅(qū)動噴頭4在X-Y平面上運行，有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂粘結(jié)劑5，將粉末粘結(jié)在一起，形成二維層狀片。然后在Z軸上由活塞桿6帶動粉末床整體下降確定高度(即粉末鋪層厚度)，進行新的一層粉末鋪層和粘結(jié)打印，如此重復，直到所加工三維物品噴涂成形完成，進行適當后處理(如干燥、除粉、適當壓縮等)即得三維實體成品7。
所制備零級控釋給藥系統(tǒng)如圖2、3所示，給藥系統(tǒng)由周邊阻釋區(qū)8和中心含藥區(qū)9組成。通過噴涂含藥粘結(jié)劑次數(shù)的變化獲得軸向藥物梯度過程如下將給藥系統(tǒng)按徑向?qū)ΨQ分為5個區(qū)，在區(qū)10噴涂1遍，在區(qū)11噴涂2遍，在區(qū)12噴涂3遍，在區(qū)13噴涂4遍即得藥物軸向中心高、兩邊低的梯度分布。
實施例1鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素HPMC E50、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 32份羥丙基甲基纖維素HPMC E5010份噴干乳糖40份聚乙烯吡咯烷酮K30 18份稱取5cps的乙基纖維素粉末3克溶于100mL90％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和馬來酸氯苯那敏粉末15克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
實施例2確定三維打印成形參數(shù)噴涂成形參數(shù)粉末鋪層厚度200μm噴涂速率(噴涂液滴量×噴涂頻率) 4nL×12kz阻釋墻粘結(jié)劑噴涂區(qū)域外周2mm厚的圓環(huán)含藥粘結(jié)劑噴涂區(qū)域 中間6mm的圓面不同層次的噴涂遍數(shù)與間隔時間第1～2層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑1遍，層間隔時間3min。
第3～5層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑2遍，層間隔時間4min。
第6～9層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑3遍，層間隔時間5min。
第10～15層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑4遍，層間隔時間6min。
第16～19層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑3遍，層間隔時間5min。
第20～22層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑2遍，層間隔時間4min。
第23～24層噴涂次數(shù)噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，噴涂含藥粘結(jié)劑1遍，層間隔時間3min。
實施例3制備零級緩控釋給藥系統(tǒng)由計算機終端輸出指令直接操作控制三維打印系統(tǒng)運行先鋪一層厚度20μm的混合粉末，在給藥系統(tǒng)的圓周區(qū)域噴涂阻釋墻粘結(jié)劑2遍，再在給藥系統(tǒng)的中心區(qū)域噴涂含藥粘結(jié)劑1遍。3min鐘后，活塞桿帶動工作臺的粉末床整體下降，重新鋪一層厚度20μm的混合粉末并依次噴涂阻釋墻粘結(jié)劑和含藥粘結(jié)劑進行粘結(jié)成形。如此按實施例2確定的三維打印成形噴涂方式與參數(shù)，不斷循環(huán)重復即可制得零級緩控釋給藥系統(tǒng)。然后對所得的給藥系統(tǒng)進行干燥、除粉即得成品。
實施例4零級緩控釋給藥系統(tǒng)的常規(guī)分析和結(jié)構(gòu)分析實驗按《中國藥典》2005版附錄作片劑質(zhì)量標準檢查，結(jié)果表明硬度、脆碎度均符合要求。同一批給藥系統(tǒng)進行藥物含量檢查，sd＝0.0181(n＝6)，不同批次給藥系統(tǒng)進行藥物含量檢查，sd＝0.0357(n＝6)。
以熒光素為噴涂跟蹤指示劑，檢查藥物濃度梯度的噴涂效果。對給藥系統(tǒng)從軸向切開，用熒光顯微鏡觀察切面，經(jīng)灰度轉(zhuǎn)換后，結(jié)果如圖4所示，(a)、(b)為給藥系統(tǒng)從中心到兩端的局部熒光顯微鏡觀察圖，放大倍數(shù)為400倍?？梢钥闯?a)所反映的給藥系統(tǒng)軸向中心位置熒光素濃度高，熒光強，灰度小；(b)所反映的給藥系統(tǒng)靠近兩端的區(qū)域，熒光素濃度低，熒光弱，灰度大，總體上反映藥物從軸向中心面往兩端面呈梯度降低分布。
實施例5零級緩控釋給藥系統(tǒng)的釋藥實驗模擬人體環(huán)境進行藥物體外溶出試驗，采用《中國藥典》2005版附錄xC、xD中轉(zhuǎn)籃法進行釋放度試驗，釋放條件轉(zhuǎn)速(100±1)r/min，溫度(37.5±0.5)℃，0～2小時，以pH1.2的鹽酸溶液為釋放介質(zhì)，隨后以pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液為釋放介質(zhì)。累積釋放曲線如圖5所示，結(jié)果表明馬來酸氯苯那敏按零級釋放。
實施例6水略溶性藥物零級緩控釋給藥系統(tǒng)的釋藥實驗采用《中國藥典》2005版附錄xC、xD中轉(zhuǎn)籃法進行釋放度試驗，釋放條件轉(zhuǎn)速(100±1)r/min，溫度(37.5±0.5)℃，釋放介質(zhì)為pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液，累積釋放曲線如圖6所示，結(jié)果表明雙氯芬酸鈉在體外能按零級釋放。
實施例7鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素7cps8份羥丙基甲基纖維素HPMC E15 48份噴干乳糖 20份聚乙烯吡咯烷酮K1724份稱取3cps的乙基纖維素粉末7克溶于100mL80％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末9克和布洛芬粉末19克，溶于100mL90％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例8鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素3cps 49份羥丙基甲基纖維素HPMC E1007份噴干乳糖 42份聚乙烯吡咯烷酮K902份稱取5cps的乙基纖維素粉末1克溶于100mL98％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K60粉末2克和阿司匹林粉末10克，溶于100mL70％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例9鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 25份羥丙基甲基纖維素HPMC E50 30份噴干乳糖 15份聚乙烯吡咯烷酮K1720份稱取7cps的乙基纖維素粉末3克溶于100mL乙醇中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取奮乃靜12克，溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例10鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 30份羥丙基甲基纖維素HPMC E50 15份噴干乳糖 35份聚乙烯吡咯烷酮K30 20份以100mL85％的乙醇水溶液作為阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末9克和維生素E15克，溶于100mL乙醇中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例11鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素HPMC E50、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 40份羥丙基甲基纖維素HPMC E50 20份噴干乳糖 40份稱取5cps的乙基纖維素粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和鹽酸曲馬多15克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例12鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素HPMC E50、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 32份羥丙基甲基纖維素HPMC E5010份噴干乳糖40份聚乙烯吡咯烷酮K30 18份稱取5cps的乙基纖維素粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和鹽酸可樂定15克，溶于100mL 40％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例13鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素HPMC E50、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 32份羥丙基甲基纖維素HPMC E5010份噴干乳糖40份聚乙烯吡咯烷酮K30 18份稱取5cps的ε-聚內(nèi)酯醋酸5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和對乙酰氨基酚18克，溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例14鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素HPMC E50、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 32份羥丙基甲基纖維素HPMC E5010份噴干乳糖40份聚乙烯吡咯烷酮K30 18份稱取5cps的乙基纖維素粉末5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和雙氯酚酸鈉12克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
實施例15鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素HPMC E50、噴干乳糖、聚乙烯吡咯烷酮K30的粉末分別過200目篩，取粒徑小于74μm的粉末混合均勻，即得鋪層粉末。其原料組成及含量(按重量百分比)如下乙基纖維素5cps 32份羥丙基甲基纖維素HPMC E5010份噴干乳糖40份聚乙烯吡咯烷酮K30 18份稱取5cps的聚乳酸5克溶于100mL95％的乙醇水溶液中，配制成阻釋墻粘結(jié)劑。
稱取聚乙烯吡咯烷酮K30粉末5克和膽茶堿15克，溶于100mL50％的乙醇水溶液中，配制成含藥粘結(jié)劑。
其余按實施例2、3操作，可得到與實施例4-6類似的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.零級控釋給藥系統(tǒng)，其特征是該系統(tǒng)呈圓柱型，由含有阻釋材料的外周控釋區(qū)和中間含藥區(qū)構(gòu)成；中間含藥區(qū)藥物濃度按軸向呈中間高、兩邊低的梯度分布。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的零級控釋給藥系統(tǒng)，其特征是所說的外周控釋區(qū)阻釋材料為乙基纖維素、醋酸乙烯纖維素、聚乳酸或ε-聚內(nèi)酯，所說的中間含藥區(qū)藥物為水溶或略溶性藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的零級控釋給藥系統(tǒng)，其特征是中間含藥區(qū)藥物為馬來酸氯苯那敏、鹽酸曲馬多、膽茶堿、鹽酸可樂定、奮乃靜、布洛芬、維生素E、阿司匹林、鹽酸二甲雙胍、雙氯芬酸鈉或?qū)σ阴０被印?br> 4.權(quán)利要求1所述零級控釋給藥系統(tǒng)的制備方法，其特征是采用三維打印成形技術(shù)，通過“逐層打印，層層疊加”堆積制備，同一層面上，通過在鋪層粉末的外周區(qū)域使用含阻釋材料的粘結(jié)劑噴涂成形，并層層疊加后得到外周控釋區(qū)；同一層面上，通過在鋪層粉末的中間區(qū)域使用含藥物的粘結(jié)劑噴涂成形，并層層疊加后得到中間含藥區(qū)；不同層面之間噴涂不同次數(shù)的含藥物的粘結(jié)劑構(gòu)成縱向?qū)娱g差異，獲得軸向梯度藥物分布。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所說的不同層面之間可以噴涂不同次數(shù)的粘結(jié)劑構(gòu)成縱向?qū)娱g差異，獲得軸向梯度藥物分布，指從中間層面往軸向兩邊含藥物的粘結(jié)劑的噴涂次數(shù)逐漸減少，獲得中間藥物濃度高，兩端藥物濃度低的軸向梯度藥物分布。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是鋪層粉末按重量份數(shù)含有如下成分乙基纖維素8～50份；羥丙基甲基纖維素6～32份；噴干乳糖10～50份；聚乙烯吡咯烷酮0～24份。
7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是所說的外周控釋區(qū)用含0～8wt％乙基纖維素的乙醇水溶液作為粘結(jié)劑，其中乙醇水溶液中乙醇體積含量為75～100％；中間含藥區(qū)含藥物的粘結(jié)劑為聚乙烯吡咯烷酮含量為0～10wt％、藥物含量為10～20wt％的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇體積含量為40～100％。
8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征是所說的外周控釋區(qū)用含3wt％的5cps乙基纖維素的乙醇水溶液作為粘結(jié)劑，其中乙醇水溶液中乙醇體積含量為90％；中間含藥區(qū)含藥物的粘結(jié)劑為聚乙烯吡咯烷酮含量為5wt％、藥物含量為15wt％的乙醇水溶液，乙醇水溶液中乙醇體積含量為50％。
全文摘要
本發(fā)明涉及零級控釋給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)呈圓柱型，由含有阻釋材料的外周控釋區(qū)和中間含藥區(qū)構(gòu)成；中間含藥區(qū)藥物濃度按軸向呈中間高、兩邊低的梯度分布。本發(fā)明采用三維打印成形技術(shù)，同一層面上，通過在鋪層粉末的外周區(qū)域使用含阻釋材料的粘結(jié)劑噴涂成形，并層層疊加后得到外周控釋區(qū)；同一層面上，通過在鋪層粉末的中間區(qū)域使用含藥物的粘結(jié)劑噴涂成形，并層層疊加后得到中間含藥區(qū)；不同層面之間噴涂不同次數(shù)的含藥物的粘結(jié)劑構(gòu)成縱向?qū)娱g差異，獲得軸向梯度藥物分布。由于釋藥面積基本上恒定不變及藥物濃度的軸向梯度分布，可維持藥物以相對恒定的速率釋放。該工藝制備過程自動化高、重現(xiàn)性好、不需要定型設備、簡單、實用、有效。
文檔編號B29C41/00GK1726899SQ20051001884
公開日2006年2月1日 申請日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者楊祥良, 余燈廣, 劉衛(wèi), 徐輝碧, 孫望強 申請人:華中科技大學, 武漢華中科大納米藥業(yè)有限公司