專(zhuān)利名稱(chēng)：喹諾酮衍生物用于抑制癌癥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制癌癥的藥物，具體地說(shuō)，它是涉及一種抑制消化道癌的癌癥的藥物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種抑制癌癥的藥物，它含有通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子(氟，氯，溴或碘原子)；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵；優(yōu)選2-(4-氯代苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
在日本專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)63-35623中描述了用通式(I)表示的喹諾酮衍生物和它的制備方法，在日本專(zhuān)利特許公開(kāi)(公開(kāi)未審)號(hào)3-74329中描述了用該喹諾酮衍生物作抗胃潰瘍藥物和在日本專(zhuān)利特許公開(kāi)(公開(kāi)未審)號(hào)3-145468中描述了生產(chǎn)那些具有理想活性的喹諾酮衍生物的方法。
而且，在Japan.J.Pharmacol.，第49卷第441-448頁(yè)(1969)中描述了本發(fā)明喹諾酮衍生物對(duì)反應(yīng)性氧代謝的抑制作用，在FoliaPharmacol.Japon.，第97卷第371-380頁(yè)(1991)中又描述了本發(fā)明喹諾酮衍生物對(duì)胃粘膜的保護(hù)性。
在國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 92/21342中也描述了用喹諾酮衍生物作治療糖尿病的藥物，在國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 91/12182中也描述了用喹諾酮衍生物作保護(hù)腸道粘膜不受疾病的損害的藥物，而且在國(guó)際公開(kāi)號(hào)WO 93/24043中也描述了用喹諾酮衍生物作抑制抑生長(zhǎng)素分泌減少的藥物。
到目前為止，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)各種萜類(lèi)、黃酮類(lèi)和甾類(lèi)化合物用作具有抑制癌癥的物質(zhì)。但是，從安全角度考慮，這些物質(zhì)還不能在實(shí)際中用作抑制癌癥的藥物。在這種情況下，人們期望開(kāi)發(fā)抑制癌癥的安全而且有效的物質(zhì)。
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)廣泛研究發(fā)現(xiàn)了抑制癌癥的有效藥物。結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽，特別是其中的2-(4-氯代苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽，具有抑制癌癥的優(yōu)良藥效活性。所以，通過(guò)該藥理的發(fā)現(xiàn)得以完成了本發(fā)明。
在本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指從存在于身體不同部位的上皮發(fā)生的癌癥，例如，從皮膚、舌、咽、氣管的上皮發(fā)生的癌癥，以及消化道如食管、胃、十二指腸、小腸和大腸的癌癥。
通過(guò)配制通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽能夠把本發(fā)明抑制癌癥的藥物制成各種常用藥物制劑。
通過(guò)用常用稀釋劑或賦型劑如填充劑、增量劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等配制來(lái)制備藥物制劑。根據(jù)治療目的，能夠把該藥物制劑制成各種形式。這樣，典型的劑型例子有片劑、丸劑、粉劑、液體藥物、懸浮液、乳劑、粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(液體、懸浮液等)、氣霧劑、糖漿和外用制劑等。用適當(dāng)樹(shù)脂配制也能夠制成持續(xù)釋放制劑。
對(duì)制成片劑而言，能夠使用該領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的任何已知載體，例如，賦型劑如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、白陶土、結(jié)晶纖維素、硅酸等；粘合劑如水、乙醇、丙醇、簡(jiǎn)單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑如無(wú)水淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布素粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等；崩解抑制劑如白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氫化油等；吸收促進(jìn)劑如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等；濕潤(rùn)劑如甘油、淀粉等；吸附劑如淀粉、乳糖、白陶土、皂土、膠體硅酸等；潤(rùn)滑劑如精細(xì)滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等。在必要時(shí)，把片劑制成通常包衣片形式，如糖包衣片、明膠膜包衣片、腸道膜包衣片、膜包衣片或雙層片和多層片形式等。
對(duì)制成丸劑而言，能夠使用該領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的任何已知載體，例如，賦型劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、白陶土、滑石等；粘合劑如阿拉伯膠粉、黃耆膠粉、明膠、乙醇等；和崩解劑如昆布素、瓊脂-瓊脂等。
對(duì)制成栓劑而言，能夠使用該領(lǐng)域中廣泛應(yīng)用的任何已知載體，例如，聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、高級(jí)醇的酯、明膠、半合成的甘油酯等舉例。
對(duì)制成注射制劑而言，能夠把它們制成溶液、懸浮液或乳劑。一般把它們滅菌并最好調(diào)節(jié)到與血液等滲。在制備溶液、懸浮液或乳劑注射劑時(shí)，本領(lǐng)域廣泛使用的任何已知稀釋劑都能使用。例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在使注射制劑與血液等滲時(shí)，其中可以包含有足量的氯化鈉、葡萄糖或甘油。此外，其中也可以包含常用的助溶劑、緩沖溶液、止痛劑等。在必要時(shí)，其中還可以包含著色劑、防腐劑、調(diào)味劑、矯味劑、甜味劑和其他藥物。
外用制劑可制成一般外用藥物制劑形式。一般外用藥物制劑包括例如，液體藥物、藥油、洗劑、搽劑、油膏劑、乳液型膏劑，如O/W型親水膏劑和W/O型吸水性膏劑、水溶性膏劑、糊劑、斑貼劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、乳劑等，和那些沒(méi)有限制在這些例子中的外用藥物制劑形式。用常規(guī)方法能夠制備這些外用藥物制劑形式的任何一種。
在這些外用制劑成型中，也能使用各種本領(lǐng)域常用的基質(zhì)。例如，至少單獨(dú)使用一種油性基質(zhì)，或常用兩種或多種油性基質(zhì)；或者至少單獨(dú)使用一種水溶性基質(zhì)或常用兩種或多種水溶性基質(zhì)。這些油性基質(zhì)的具體例子有脂肪類(lèi)和油類(lèi)如花生油、芝麻油、豆油、紅花油、鱷梨油、向日葵油、玉米油、菜籽油、棉花籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄欖油、罌粟籽油、可可脂、牛油、豚脂、羊毛脂等；改良的基質(zhì)通過(guò)使這些脂肪和油類(lèi)經(jīng)過(guò)化學(xué)變化如氫化而得到；礦物油如凡士林、石蠟、硅油、角鯊?fù)榈龋桓呒?jí)脂肪酸酯如十四酸異丙酯、十四酸正丁酯、亞油酸異丙酯、順蓖麻酸乙酰酯、順蓖麻酸十八烷酯、順蓖麻酸丙酯、順蓖麻酸異丙酯、順蓖麻酸異丁酯、順蓖麻酸庚酯、癸二酸二乙酯和己二酸二異丙酯；高級(jí)脂肪醇如鯨蠟醇和十八烷醇；蠟類(lèi)如漂白的蜂蠟、鯨蠟、野漆樹(shù)蠟、羊毛脂、巴西棕櫚蠟、蟲(chóng)蠟等；高級(jí)脂肪酸如硬脂酸、油酸、棕櫚酸等；具有12到18個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸的單-、二-或三甘油酯的混合物；多元醇如乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鯊肝醇、季戊四醇、山梨醇、甘露糖醇等；膠類(lèi)物質(zhì)如阿拉伯膠、安息香膠、愈創(chuàng)樹(shù)脂、黃耆膠等；水溶性天然高分子化合物如明膠、淀粉、酪蛋白、糊精、果膠、果膠酸鈉、藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、硝基纖維素、結(jié)晶纖維素等；水溶性合成高分子化合物如聚乙二醇、聚(乙烯基甲基醚)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、聚乙烯亞胺等；非離子型、陰離子型、兩性和陽(yáng)離子型表面活性劑；乙醇、異丙醇和水。
對(duì)外用藥物制劑而言，能夠加入常用添加劑如膠凝劑、防腐劑、抗氧化劑、緩沖溶液、pH控制劑、濕潤(rùn)劑、抗菌劑、著色劑、矯味劑、顏料、增稠劑、金屬鰲合劑等。
把通式(I)的喹諾酮衍生物的滅菌溶液或懸浮液與拋射劑配制一般能夠制備氣霧型制劑。在制成溶液或懸浮液形式時(shí)，也能夠使用本領(lǐng)域常用的任何已知的稀釋劑，所以，在配制注射液制劑中能夠使用舉例的稀釋劑。對(duì)拋射劑而言，也能夠使用本領(lǐng)域常用的任何一種拋射劑。這樣，液化的氣體拋射劑如氯氟碳類(lèi)象Flon-12(二氯二氟甲烷的一般俗稱(chēng))或Flon-123(三氟二氯乙烷的一般俗稱(chēng))；壓縮的氣體拋射劑如氮?dú)?、二氧化碳?xì)獾饶軌蜃鳛槔?。氣霧劑還可以包括常用的溶解促進(jìn)劑、緩沖劑等，并且如果必要的話，可以向其中加入著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑。
根據(jù)本發(fā)明，抑制癌癥的藥物中所含的通式(I)的喹諾酮衍生物或其鹽的量沒(méi)有特別的限定并且能夠在較寬的范圍內(nèi)選擇，該用量一般可以在1-70％優(yōu)選5-50％重量百分比的范圍內(nèi)選擇。
除了選擇的特殊治療目的的情況，本發(fā)明藥物的給藥方法沒(méi)有特殊的限定。該方法取決于制劑劑型、患者的年齡、性別和其他條件的區(qū)別、患者疾病狀況的程度等。例如，片劑、丸劑、液體藥物、懸浮液、乳劑、顆粒劑、糖漿和膠囊可口服給藥。注射劑可單獨(dú)給藥或與常用的輔劑溶液如葡萄糖溶液和/或氨基酸溶液一起給藥。在必要時(shí)，它可肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)單獨(dú)給藥。栓劑可直腸內(nèi)給藥。外用制劑可在疾病部位涂敷給藥。
本發(fā)明抑制癌癥的藥物的劑量可以根據(jù)患者的年齡、性別和其他條件的區(qū)別以及患者疾病的程度和其他相關(guān)因素進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪x擇。一般通式(I)的喹諾酮衍生物或其鹽的劑量可以是每天每kg體重0.6到50mg。在給藥形式的每個(gè)單位中有效成分的理想含量可以是10到1,000mg。
實(shí)施例本發(fā)明將通過(guò)給出的制備實(shí)施例和藥理試驗(yàn)來(lái)作更詳細(xì)地解釋。制備實(shí)施例12-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸150gAvicel(由Asahi Chemical Industry Co.，Ltd生產(chǎn)的微晶纖維素的商品名) 40g玉米淀粉 30g硬脂酸鎂 2g羥丙甲基纖維素10g聚乙二醇6000 3g蓖麻油40g甲醇 40g把2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合在一起并研磨，然后用常規(guī)杵(R為10mm)把該混合物壓成糖包衣的片劑。再把該片用一種膜包衣劑包衣制成膜包衣片，其中的膜包衣劑是由羥丙甲基纖維素、丙二醇6000、蓖麻油和甲醇組成。制備實(shí)施例22-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸150.0g檸檬酸 1.0g乳糖33.5g磷酸二鈣70.0gPluronic F-68 30.0g十二烷基硫酸鈉 15.0g聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米淀粉 30.0g無(wú)水十二烷基硫酸鈉 3.0g無(wú)水硬脂酸鎂 3.0g乙醇 足量把2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸、檸檬酸、乳糖、磷酸氫鈣、Pluronic F-68和十二烷基硫酸鈉混合在一起。
將該混合物過(guò)60號(hào)篩。用含有聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和Carbowax 6000的乙醇溶液把篩選得到的混合物制成濕顆粒。如果必要的時(shí)候，加入乙醇將該混合物轉(zhuǎn)化為膏狀團(tuán)塊。加入玉米淀粉，并繼續(xù)混合操作直到形成均勻的顆粒。用10號(hào)篩篩選所得到的顆粒，然后放在托盤(pán)中，在100℃的烘爐中干燥12-14小時(shí)。用16號(hào)篩篩選干燥顆粒。接下來(lái)，把干燥的十二烷基硫酸鈉和干燥的硬脂酸鎂加入所得到的顆粒中。用壓片機(jī)把該混合物壓制成所需形狀的片芯。
用一種漆處理所得到的片芯，然后向片芯上噴灑防吸潮的滑石粉。在得到的片芯表面上包裹內(nèi)涂層。向片芯上進(jìn)行足夠次數(shù)的漆包衣從而使它們適合腸道使用。進(jìn)行內(nèi)涂層和光滑包衣制得表面圓滑的包衣片。進(jìn)行著色包衣直到得到所需的著色表面。干燥后，把包衣片打光得到均勻光澤的片。制備實(shí)施例32-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸5.0g聚乙二醇(分子量4000) 0.3g氯化鈉 0.9g聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯0.4g焦亞硫酸鈉 0.1g羥苯甲酸甲酯 0.18g羥苯甲酸丙酯 0.02g注射用的蒸餾水10.0g在80℃攪拌下把羥苯甲酸酯類(lèi)、焦亞硫酸鈉和氯化鈉溶于上述一半體積的注射用蒸餾水中。把所得到的溶液冷卻到40℃，然后向溶液中加入2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。接下來(lái)，向所得到的溶液中加入剩余一半體積的蒸餾水制得最終體積的溶液。將這樣得到的溶液通過(guò)一種適當(dāng)?shù)臑V紙滅菌制得所需的注射制劑。藥理試驗(yàn)抑制由ENNG-誘發(fā)的鼠十二指腸癌的癌癥的作用用8周齡的C57/B16種的鼠作試驗(yàn)動(dòng)物。N-乙基-N′-硝基-N-硝基-亞硝基胍(ENNG)這種已知的致癌物質(zhì)對(duì)鼠給藥從而使其產(chǎn)生十二指腸癌，然后把作為試驗(yàn)化合物的2-(4-氯代苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸(俗名Rebamipide)對(duì)試驗(yàn)鼠給藥來(lái)測(cè)定抑制癌癥的活性。
將試驗(yàn)動(dòng)物分成A、B和C三組(每組由30只鼠組成)。讓所有試驗(yàn)鼠自由地飲用含有100mg/l的ENNG的水4周。之后，從第5到第16周給A組鼠一種固體飼料，并控制其中試驗(yàn)化合物Rebamipide的量保持20mg/kg/天的速率，從第5到第16周給B組鼠另一種固體飼料，并控制其中試驗(yàn)化合物Rebamipide的量保持50mg/kg/天的速率，對(duì)A、B和C組的每只鼠都隨意給自來(lái)水，然后在給試驗(yàn)化合物第16周切除試驗(yàn)鼠的十二指腸并檢查試驗(yàn)化合物所產(chǎn)生的抑制癌癥的作用。
結(jié)果，與沒(méi)有給試驗(yàn)化合物Rebamipide的C組試驗(yàn)鼠顯示出66.7％的癌癥率相比較，A組試驗(yàn)鼠顯示出的癌癥率為58.1％，B組試驗(yàn)鼠顯示出的癌癥率為45.2％。所以，可以清楚地肯定使用本發(fā)明喹諾酮衍生物(Rebapimide)能夠抑制癌癥。癌的平均發(fā)生率(平均±SD)分別是A組0.84±0.86，B組0.68±0.87和C組1.21±1.27，所以，在把本發(fā)明喹諾酮衍生物給藥的A組和B組試驗(yàn)鼠中抑制了癌的發(fā)生。
權(quán)利要求
1.一種抑制癌癥的藥物，它包括通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
2.一種抑制消化道癌的癌癥的藥物，它包括通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
3.一種抑制癌癥的方法，它包括把一種抑制癌癥的藥物給予需要這種治療的患者，其中該抑制癌癥的藥物含有抑制癌癥有效量的通式(I)表示的喹諾酮衍生物及其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
4.一種抑制消化道癌的癌癥的方法，它包括把一種抑制癌癥的藥物給予需要這種治療的患者，其中該抑制癌癥的藥物含有抑制消化道癌癌癥有效量的通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
5.用一種化合物生產(chǎn)抑制癌癥的藥物，它包括用通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
6.用一種化合物生產(chǎn)抑制消化道癌的癌癥的藥物，它包括用通式(I)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分，
其中R是鹵原子；在喹諾酮骨架中R取代基的取代位置是在喹諾酮的3-或4-位；在喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是單鍵或雙鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求1抑制癌癥的藥物，其中的活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求2抑制消化道癌的癌癥的藥物，其中的活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
9.通過(guò)給予權(quán)利要求3抑制癌癥的藥物來(lái)抑制癌癥的方法，其中的活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
10.通過(guò)給予權(quán)利要求4抑制消化道癌的癌癥的藥物來(lái)抑制消化道癌的癌癥的方法，其中的活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求5用一種化合物生產(chǎn)一種抑制癌癥的藥物，其中的活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求6用一種化合物生產(chǎn)一種抑制消化道癌的癌癥的藥物，其中的活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抑制癌癥的藥物,它包括通式(Ⅰ)(其中R是一個(gè)鹵原子)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作活性成分。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1195987SQ96196805
公開(kāi)日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1996年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月6日
發(fā)明者高橋俊雄, 山根哲郎 申請(qǐng)人:大制藥株式會(huì)社