專利名稱：口服沙貝魯唑懸浮液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是具有令人滿意的味道和余味的物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的沙貝魯唑(Sabeluzole)制劑。
在US-4,861,785中描述的化合物具有抗氧不足和抗缺氧的性質(zhì)，可以用于如休克，心跳停止和嚴(yán)重失血的指征。在這些化合物中，具有4-(2-苯并噻唑基甲氨基-α-[(4-氟-苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇這個(gè)特征結(jié)構(gòu)，它通常被稱為沙貝魯唑。隨后的研究表明，沙貝魯唑有潛在的能力能夠治療患有慢性神經(jīng)變性疾病例如Alzheimer型癡呆(DAT)或Alzheimer氏病，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)，與Parkingson氏病相關(guān)的癡呆和以進(jìn)行性癡呆為特征的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病人。
口服劑型的給藥形式是許多藥物優(yōu)選的給藥途徑，因?yàn)樗且环N簡(jiǎn)單便宜的給藥方式。但是，當(dāng)要求病人吞咽一種固體制劑如藥片或膠囊時(shí)，他的適應(yīng)性可能成為一個(gè)問題。因此，開發(fā)出一種液體的口服制劑常常是合乎需要的。
沙貝魯唑令人不愉快的苦味阻礙了其液體口服制劑的開發(fā)。在飲用或剛剛吞咽下含有沙貝魯唑的溶液時(shí)，嘗到它的苦味是無法避免的。用沙貝魯唑的懸浮液代替它的溶液可以明顯地覺察到味道的改善。特別是大大減輕了苦澀的余味。但是，該化合物的化學(xué)穩(wěn)定性問題又阻礙了可用的沙貝魯唑懸浮液的開發(fā)。特別是沙貝魯唑的水性懸浮液在pH為7時(shí)沙貝魯唑降解，而且其貯存期限是不能接受的。維持pH值在8-10的精確范圍內(nèi)，可以制得穩(wěn)定的沙貝魯唑懸浮液。我們進(jìn)一步地特別改造了這些懸浮液，以使它們能夠用冷飲料例如果汁，和熱飲料如茶，可可和咖啡稀釋。當(dāng)主要考慮到用藥病人的適應(yīng)性時(shí)，藥物的這些特征被認(rèn)為是基本的性質(zhì)。
本發(fā)明涉及pH范圍為8-10的穩(wěn)定的沙貝魯唑水性懸浮液。特別是，本發(fā)明涉及pH范圍為8-10、含有沙貝魯唑和藥學(xué)上可接受的載體的用于口服給藥的水性懸浮液。
本文使用的“穩(wěn)定”一詞是指組合物在室溫貯存三個(gè)月后，其沙貝魯唑含量的減少小于10％，優(yōu)選小于5％，最好小于2％。
上文所用的沙貝魯唑一詞還包括沙貝魯唑能夠形成的溶劑化物，這些溶劑化物被包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這樣的溶劑化物的實(shí)例是，例如水合物，醇化物等。
沙貝魯唑含有不對(duì)稱碳原子，這個(gè)不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型可以用立體化學(xué)的R和S構(gòu)型來表明。除非另外提到或說明，化合物的化學(xué)命名代表所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式特別是外消旋物的混合物。
沙貝魯唑堿有兩種已知的多晶型物。高熔點(diǎn)的多晶型物I(熔點(diǎn)101.7℃，最大值105.3 ℃，熔化熱＝99.6 J/g)與低熔點(diǎn)的多晶型物II(熔點(diǎn)88.9℃，最大值91.6℃，熔化熱＝84.2J/g)可以很容易地利用差示掃描量熱法加以區(qū)分。X光衍射分析已經(jīng)證實(shí)了這兩種多晶型物的存在。多晶型物II是亞穩(wěn)定的，它的溶解比多晶型物I快得多，尤其是在pH值為弱酸性時(shí)。當(dāng)多晶型物II基本上為結(jié)晶學(xué)純時(shí)，它對(duì)于所有實(shí)際應(yīng)用均是穩(wěn)定的。本懸浮液最好包含穩(wěn)定的多晶型物I。
在下文中，組合物中每一個(gè)成分的數(shù)量，除非另外表明，均用基于制劑總體積的重量百分比來表示。
特別是，本發(fā)明懸浮液中沙貝魯唑的濃度范圍可以是0.01％到5％，優(yōu)選是0.05％到1％，更優(yōu)選的是0.1％到0.5％，特別是約0.1％。
可以通過升高pH到微堿性至弱堿性來阻止懸浮液中沙貝魯唑的化學(xué)降解，即pH為8到10，特別是pH約為9。兩個(gè)互為反作用的先決條件，即隨pH升高而升高的化學(xué)穩(wěn)定性和隨pH升高而降低的器官感覺性，在pH約為9時(shí)達(dá)到最大權(quán)衡?？紤]到懸浮液要能用不同的飲料稀釋，我們使用一個(gè)緩沖系統(tǒng)來形成所提到的pH范圍。緩沖系統(tǒng)包含有適量的酸如磷酸、鹽酸或硼酸，和堿特別是碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉或磷酸氫二鈉的混合物。這里提到的緩沖系統(tǒng)應(yīng)能維持本制劑的pH范圍在8到10之內(nèi)，更優(yōu)選在范圍8.5到9.5，最好是約為9。優(yōu)選使用含有碳酸鈉、碳酸氫鈉和/或氫氧化鈉或鹽酸的碳酸鹽緩沖液。
本口服懸浮液還可以包含各種藥學(xué)上可接受的成分，如懸浮劑，潤(rùn)濕劑，穩(wěn)定劑，防腐劑等。適宜的懸浮劑是纖維素衍生物，例如可分散的纖維素(微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物)，羥丙基甲基纖維素及其類似物?？煞稚⒌睦w維素(Avicel RC 591)的優(yōu)選用量是0.1％到2％，更優(yōu)選為約1.2％。Avicel RC 591的加入導(dǎo)致了本懸浮液的搖溶性，即當(dāng)振搖或攪拌時(shí)懸浮液暫時(shí)變?yōu)橐后w，靜止時(shí)又回到膠體狀態(tài)。靜止時(shí)懸浮液的膠體結(jié)構(gòu)阻止了懸浮顆粒的沉淀。水化膠體如羥丙基甲基纖維素通過與懸浮顆粒發(fā)生吸附而穩(wěn)定懸浮液。羥丙基甲基纖維素被證明是非常有效的懸浮劑，但它不能用于被熱飲料稀釋的懸浮液，因?yàn)樗菀仔纬赡z和絮凝物。幸運(yùn)的是，羥丙基甲基纖維素的加入是完全任選的，沒有它的沙貝魯唑水性懸浮液能夠滿足以上列出的所有先決條件，而且能夠容易地用熱飲料稀釋而不會(huì)有任何一種用于該制劑的輔助劑會(huì)出現(xiàn)絮凝物的問題。如果使用羥丙基甲基纖維素，適宜的用量是0.1％到2.5％，特別是大約0.25％(w/v)。
適宜的潤(rùn)濕劑是例如脫水山梨(糖)醇酯類的聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯20(Tween 20)，聚山梨酯40(Tween 40)，聚山梨酯60(Tween 60)及其類似物。特別指出，聚山梨酯20的用量是0.01到1％。優(yōu)選約為0.025％。
能夠在本懸浮液的堿性條件下穩(wěn)定的適宜的防腐劑是，例如丙二醇，乙醇等。丙二醇的優(yōu)選用量是5到30％(v/v)，更優(yōu)選約為20％(v/v)。
為了改善本懸浮液的可口性，可以加入增甜劑和/或調(diào)味料。增甜劑可以顯著改善pH8到10的沙貝魯唑水性懸浮液的器官感覺性。調(diào)味料則完全可以是任選的；當(dāng)它們明顯影響本懸浮液的味道時(shí)，并不能改善其器官感覺性。適宜的增甜劑包括糖精，糖精鈉或鈣，天冬酰苯丙氨酸甲酯，乙酰舒泛鉀(acesulfame potassium)，環(huán)己基氨基磺酸鈉，alitame，二氫查耳酮增甜劑，monellin，蛇菊苷或sucralose(4，1′，6＇-三氯-4，1′，6＇-三脫氧-半乳蔗糖)，或普通增甜劑(bulk sweetener)如山梨(糖)醇，甘露糖醇，果糖，蔗糖，麥芽糖，異麥芽糖，葡萄糖，氫化葡萄糖漿，木糖醇，焦糖或蜂蜜。特別指出，多元醇(polyalcohols)被用作增甜劑。后者的其它優(yōu)點(diǎn)是可以提高懸浮液的粘度，并增強(qiáng)例如丙二醇的抗菌效力。山梨(糖)醇(70％的溶液(w/v))的優(yōu)選用量是5到30％(v/v)，更優(yōu)選約為20％(v/v)。
可任選加入的適宜的調(diào)味料是巧克力味，草木味，黑巧克力味，涼薄荷味，F(xiàn)antasy味和水果味如櫻桃，木莓，黑加侖或草莓味等調(diào)味料。最終的組合物中，每種調(diào)味料的濃度范圍可以達(dá)到1％。最好多種調(diào)味料合用。很明顯，優(yōu)選使用的調(diào)味料在本制劑的堿性條件下，其味道和顏色不會(huì)發(fā)生任何改變和丟失。
本發(fā)明懸浮液可以盛在已知技術(shù)的容器內(nèi)，如瓶子，噴灑裝置，小袋等。任選地，本懸浮液可以依單位劑量容器制造生產(chǎn)，例如，單位劑量小袋或單位劑量瓶子。
通常期望活性成分的每日有效用量是1到40mg，優(yōu)選為10到20mg。很明顯，我們說的每日有效用量可以根據(jù)給藥對(duì)象的反應(yīng)和/或醫(yī)生處方中對(duì)本發(fā)明化合物的評(píng)價(jià)而減少或增加。因此以上提到的每日有效用量范圍僅供參考，而絲毫不限制本發(fā)明的使用和范圍。
特別指出，本發(fā)明涉及包含下列成分的懸浮液(a)0.01到5％(w/v)的沙貝魯唑；(b)0.2到4％(w/v)的懸浮劑；(c)至多30％(w/v)的增甜劑；(d)至多30％(v/v)的防腐劑；(e)0.01到1％(w/v)的潤(rùn)濕劑；(f)緩沖物質(zhì)，以將pH固定在8到10范圍內(nèi)；和(g)適量水加至100％。
更特別指出，本發(fā)明涉及包含下列成分的懸浮液(a)0.05到1％(w/v)的沙貝魯唑；(b)0.8到1.5％(w/v)的可分散的纖維素和任選的0.1到0.5％(w/v)的羥丙基甲基纖維素；(c)10到30％(v/v)的山梨(糖)醇溶液(70％(w/v)水溶液)；(d)10到30％(v/v)的丙二醇；(e)0.01到1％(w/v)的聚山梨酯20；(f)緩沖物質(zhì)，以將pH固定在8.5到9.5范圍內(nèi)；和(g)適量水加至100％。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及大約包含下列成分的懸浮液(a)0.1％(w/v)的沙貝魯唑多晶型物I；(b)1.2％(w/v)的可分散的纖維素和任選的0.25％(w/v)的羥丙基甲基纖維素；(c)20％(v/v)的山梨(糖)醇70％(w/w)溶液；(d)20％(v/v)的丙二醇；(e)0.025％(w/v)的聚山梨酯20；(f)碳酸鈉和鹽酸，以將pH固定在約為9；和(g)適量水加至100％。
本發(fā)明的一個(gè)特殊方面是，上述懸浮液可以含有一種或多種調(diào)味料。
另外，本發(fā)明涉及所述懸浮液的制備。制備方法包括將活性成分和載體成分緊密混合。特別指出，制備方法包含以下步驟(a)把懸浮劑、潤(rùn)濕劑、增甜劑和防腐劑與一定量的水混合；(b)把沙貝魯唑與(a)相混合；和(c)調(diào)節(jié)pH在8到10范圍內(nèi)。
任選地，以上過程可以在惰性氣氛例如氮?dú)饣驘o氧氬氣下進(jìn)行。最好使用微粉化形式的沙貝魯唑，特別是材料的平均粒度小于100微米，優(yōu)選小于75微米，尤其是平均粒度不超過15微米。微粉化形式可以通過本領(lǐng)域公知的微粉化技術(shù)制備，例如在適宜的研磨機(jī)中研磨和用適宜的篩子篩分。
以下實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明在各方面的范圍。實(shí)施例1F1成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I2.5mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl羥丙基甲基纖維素2910 2.5mg70％山梨(糖)醇溶液(w/w) 200μl碳酸鈉 5mg濃鹽酸 適量加至pH＝9凈化水適量加至1ml制備方法(1)在90-95℃時(shí)，攪拌下在一定數(shù)量的凈化水中加入2.5mg羥丙基甲基纖維素2910；(2)將(1)相冷卻至室溫；(3)在一定數(shù)量的凈化水中均勻分散200μl70％的山梨(糖)醇溶液(w/w)，0.25mg聚山梨酯20，200μl丙二醇和12mg可分散的纖維素；(4)混合(2)相和(3)相；(5)在(4)相中力入2.5mg沙貝魯唑多晶型物I；(6)將5mg碳酸鈉溶于一定數(shù)量?jī)艋校?br> (7)攪拌下混合(5)相和(6)相；(8)用濃鹽酸調(diào)節(jié)(7)相的pH到大約為9；和(9)稀釋(8)相至需要的最終體積。
同法制備F2成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I微粒 5mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl羥丙基甲基纖維素29102.5mg70％山梨(糖)醇溶液(w/w) 150μl碳酸鈉 2.5mg草木調(diào)味料 0.53mg濃鹽酸 適量加至pH＝9氫氧化鈉 適量加至pH＝9凈化水適量加至1mlF3成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I微粒 5mg聚山梨酯200.25mg可分散的纖維素12mg丙二醇200μl羥丙基甲基纖維素2910 2.5mg70％山梨(糖)醇溶液(w/w) 150μl碳酸鈉5mg草木調(diào)味料 0.53mg濃鹽酸適量加至pH＝9氫氧化鈉 適量加至pH＝9凈化水 適量加至1mlF4成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I微粒 5mg聚山梨酯200.25mg可分散的纖維素12mg丙二醇200μl羥丙基甲基纖維素2910 2.5mg70％山梨(糖)醇溶液(w/w) 150μl碳酸鈉3.18mg碳酸氫鈉 5.88mg草木調(diào)味料0.53mg濃鹽酸 加適量至pH＝9.5氫氧化鈉 加適量至pH＝9.5凈化水 加適量至1mlF5成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I 1mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl羥丙基甲基纖維素2910 2.5mg70％山梨(糖)醇溶液(w/w)200μl碳酸鈉 5mg濃鹽酸 加適量至pH＝9凈化水 加適量至1mlF6成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I 2.5mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg
丙二醇 200μl70％山梨(糖)醇溶液(w/w)200μl碳酸鈉 5mg濃鹽酸 加適量至pH＝9凈化水 加適量至1mlF7成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I微粒 5mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl70％山梨(糖)醇溶液(w/w)150μl碳酸鈉 2.5mg草木調(diào)味料 0.53mg濃鹽酸 加適量至pH＝9氫氧化鈉 加適量至pH＝9凈化水 加適量至1mlF8成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I微粒 5mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl70％山梨(糖)醇溶液(w/w)150μl碳酸鈉 5mg草木調(diào)味料 0.53mg濃鹽酸 加適量至pH＝9氫氧化鈉 加適量至pH＝9凈化水 加適量至1mlF9成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I微粒 5mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl70％山梨(糖)醇溶液(w/w) 150μl碳酸鈉 3.18mg碳酸氫鈉5.88mg草木調(diào)味料 0.53mg濃鹽酸 加適量至pH＝9.5氫氧化鈉加適量至pH＝9.5凈化水 加適量至1mlF10成分 數(shù)量沙貝魯唑多晶型物I1mg聚山梨酯20 0.25mg可分散的纖維素 12mg丙二醇 200μl70％山梨(糖)醇溶液(w/w) 200μl碳酸鈉5mg濃鹽酸 適量加至pH＝9凈化水適量加至1ml實(shí)施例2將以上提到的懸浮液在室溫貯存3.5個(gè)月。貯存后，沙貝魯唑的濃度沒有明顯改變。沒有檢測(cè)到降解產(chǎn)物。因此，所述的懸浮液滿足以上列出的穩(wěn)定制劑所需的要求。
權(quán)利要求
1.一種包含有沙貝魯唑和藥學(xué)上可接受的載體的口服給藥的水性懸浮液，其pH范圍在8到10。
2.按照權(quán)利要求1的懸浮液，其中的活性成分是沙貝魯唑多晶型物I。
3.按照權(quán)利要求1的懸浮液，其中pH范圍8到10是利用包含有碳酸鈉，碳酸氫鈉和/或氫氧化鈉或鹽酸的碳酸鹽緩沖液得到的。
4.按照權(quán)利要求3的懸浮液，其中pH值大約為9。
5.按照權(quán)利要求1的懸浮液，它還包含有懸浮劑。
6.按照權(quán)利要求5的懸浮液，其中懸浮劑是Avicel RC591，含量為0.1到2％(w/v)。
7.按照權(quán)利要求1的懸浮液，它還包含有增甜劑。
8.按照權(quán)利要求7的懸浮液，其中增甜劑是山梨(糖)醇溶液(70％(v/v))，含量為5到30％(w/v)。
9.按照權(quán)利要求1的懸浮液，包含(a)0.01到5％(w/v)的沙貝魯唑多晶型物I；(b)0.2到4％(w/v)的懸浮劑；(c)至多30％(w/v)的增甜劑；(d)至多30％(v/v)的防腐劑；(e)0.01到1％(w/v)的潤(rùn)濕劑；(f)緩沖物質(zhì)以調(diào)節(jié)pH范圍在8到10；和(g)適量水加至100％。
10.按照權(quán)利要求9的懸浮液，包含(a)0.05到1％(w/v)的沙貝魯唑多晶型物I；(b)0.8到1.5％(w/v)的可分散的纖維素和任選的0.1到0.5％(w/v)的羥丙基甲基纖維素；(c)10到30％(v/v)的山梨(糖)醇溶液；(d)10到30％(v/v)的丙二醇；(e)0.01到1％(w/v)的聚山梨酯20；(f)緩沖物質(zhì)，以調(diào)節(jié)pH范圍在8.5到9.5；和(g)適量水加至100％。
11.按照權(quán)利要求10的懸浮液，包含(a)0.1％(w/v)的沙貝魯唑多晶型物I；(b)1.2％(w/v)的可分散的纖維素和任選的0.25％(w/v)的羥丙基甲基纖維素；(c)20％(v/v)山梨(糖)醇70％(w/w)溶液；(d)20％(v/v)的丙二醇；(e)0.025％(w/v)的聚山梨酯20；(f)碳酸鈉和鹽酸，以調(diào)節(jié)pH約為9；和(g)適量水加至100％。
12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的懸浮液的制備方法，其特征在于將有效治療量的沙貝魯唑與藥學(xué)上可以接受的載體緊密混合。
13.按照權(quán)利要求12的方法，它包含以下步驟(a)把懸浮劑、潤(rùn)濕劑、增甜劑和防腐劑與一定量的水混合；(b)把沙貝魯唑與(a)相混合；和(c)調(diào)節(jié)pH范圍在8到10。
14.按照權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的懸浮液用作藥物。
全文摘要
一種包含有沙貝魯唑(Sabeluzole)和藥學(xué)上可接受的載體，pH范圍在8到10的口服給藥的水性懸浮液及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1160348SQ95195638
公開日1997年9月24日 申請(qǐng)日期1995年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月14日
發(fā)明者M·K·J·弗蘭科斯, C·F·A·艾根曼斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司