專利名稱：含有可待因的配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有可待因的固體藥劑配方。
可待因是一種廣泛用于強(qiáng)止痛制劑的嗎啡衍生物。較低劑量的可待因制品，尤其是那些由可待因與對乙酰氨基酸酚(乙酰氨基苯酚)的混合物，在許多國家可無需處方容易地購得，并且是治療劇痛的非常有效的手段。
從止痛劑中提取可待因并將其轉(zhuǎn)化為嗎啡和海洛因是可能的。雖然在大多數(shù)情況下此方法不具經(jīng)濟(jì)上的可行性，但當(dāng)非法海洛因原料被禁止并價格上漲時，這就成為可行的了。
用合法獲得的制品提取可待因并轉(zhuǎn)化為海洛因的方法已設(shè)計出來，被通俗的稱為“自制”方法。這里只指出該方法包括拌漿、過濾、和溶劑提取從片劑中提取可待因的原始物理學(xué)分離方法，而不公開其細(xì)節(jié)。
本發(fā)明目的在于提供一種固體藥劑，并且尤其是片劑，這使上述自制方法更加困難并且如按指明使用并不降低制劑的效果。
本發(fā)明的特征在于在含可待因的配方中包含干擾自制方法的賦形劑。優(yōu)選地，該賦形劑不是干擾該方法的物理過濾和/或溶劑提取步驟，而是干擾其后續(xù)的化學(xué)步驟。
本發(fā)明提供了一種含有效止痛劑量的可待因的固體藥劑，所述藥劑還包含一定劑量的有效成分，可阻止以過濾和/或溶劑提取法來提取藥劑中的可待因，但并不防礙可待因在人的消化系統(tǒng)中的釋放，所述成分選自(a)藥劑總重量的1-10％涂膜劑，(b)陰離子表面活性劑，以及(c)離子交換樹脂。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的涂膜劑是纖維素的衍生物，尤其是羥基丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羥基丙基纖維素。涂膜層應(yīng)有一定的劑量，足以阻礙“自制”方法的提取，但又不足以使藥劑在人的消化系統(tǒng)中顯示出減慢釋放速度的特征。因此，配方中應(yīng)包含低于藥劑總重量的10％的劑量的涂膜劑，優(yōu)選1-10％而且最優(yōu)選1-5％。
優(yōu)選的陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、十二烷基醚硫酸鈉和任一烷芳基磺酸鹽。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，十二烷基硫酸鈉能十分有效地實現(xiàn)目的，所以特別優(yōu)選它。陰離子表面活性劑的含量優(yōu)選為藥劑總重量的0.1-3％。
優(yōu)選的離子交換樹脂為Polacrilin鉀和可藥用的酸性陽離子交換樹脂，如磺酸陽離子交換樹脂或羧酸陽離子交換樹脂。離子交換樹脂的含量優(yōu)選為藥劑重量的2-15％。
優(yōu)選的配方只包含可待因作為唯一活性成分，或只包含可待因及對乙酰氨基酚。
進(jìn)一步的優(yōu)選的實施方案將通過描述配方的方法的實施例闡明，此方法是把可待因和對乙酰氨基酚片劑與阻止自制可待因提取方法的改進(jìn)的抵抗物混合。
每一示例的配方含有加入了抗自制的組分的相似的基本配方。片劑可進(jìn)一步的用含纖維素衍生物的涂膜劑涂膜，涂膜重量在使片劑重量增加約2％和5％范圍之間。可是優(yōu)選地，混合了陰離子表面活性劑的片劑不經(jīng)涂膜，因為初步實驗表明這種混合的效果事實上可能不及單獨使用陰離子表面活性劑的效果好。
基本配方如下活性成分 對乙酰氨基酚500mg/片和磷酸可待因8mg/片。
粘合劑 如Povindonl K25為3-8％(重量比)或玉米淀粉為5-15％(重量比)。
分解劑 如淀粉甘醇酸鈉為3-8％(重量比)。
潤滑劑 如硬脂酸鎂0.5-1.5％或硬脂酸1-3％。
助流劑 如硅膠0.5-1.5％或滑石1-3％(重量比)。
稀釋劑 如淀粉或乳糖殘余物作為增溶劑。
實施例1所需劑量的磷酸可待因和抗自制成分，即一種陰離子表面活性劑或纖維素衍生物，干燥摻入預(yù)成粒的對乙酰氨基酚。隨后使用常規(guī)壓制設(shè)備將顆粒壓縮成片劑。如抗自制成分是纖維素的衍生物，則用含纖維素涂膜劑為片劑涂膜至重量增加5％。實施例2活性成分，粘合劑，成粒分解劑和抗自制成分，即一種陰離子表面活性劑或纖維素衍生物，被篩濾并加入高剪切攪拌機(jī)/成粒機(jī)。通過預(yù)混后，原料成粉然后在流化床干燥器中部分干燥。部分干燥的產(chǎn)品過篩并返回流化床干燥器中最后干燥。干燥后的顆粒與潤滑劑和助流劑(如需要)摻合后壓成片劑。如果抗自制成分是纖維素的衍生物，片劑就以纖維素涂膜劑涂膜至增重5％。實施例3可待因(原始的或其磷酸鹽)溶解在適當(dāng)溶劑中并通過一個可以酸或鈉鹽形式存在的陽離子交換樹脂層，采用何種形式取決于樹脂的酸強(qiáng)度。為確?？纱蚺c交換樹脂充分粘合，如需要，可待因溶液可循環(huán)通過交換層。
如必要，生成的可待因的樹脂酸鹽干燥并進(jìn)行篩濾和研磨。如需要，產(chǎn)物粉可成粒(一些產(chǎn)物已相當(dāng)成粒并具有無需進(jìn)一步處理即可制成片劑的特性)。
粒狀樹脂酸鹽與粘合劑和分解劑一起在流化床中干燥、通過振蕩成粒機(jī)篩濾后與潤滑劑和助流劑摻合。最后的顆粒壓成片劑，而后涂膜至增重2％-5％。
按制劑的合理用法，抗自制成分設(shè)計為從片劑中釋放，并且不影響可待因的作用或釋放率。但是，在體外，該成分具有可阻止可待因非法提取過程中某步驟的特定特性。
根據(jù)本發(fā)明，含有可待因片劑中的添加劑通過增加處理時間和/或降低提取效果來干擾自制過程。尤其是，添加劑可增加漿液過濾的時間和/或在液一液萃取步驟中乳化兩相，使兩層不能有效地分離。
如果是纖維素涂膜或陽離子表面活性劑，應(yīng)選擇完全水溶性的，它不會因為在粉碎的片劑漿化時可待因被溶解，而在固體相中殘留。涂膜劑通過與水接觸形成膠體、結(jié)合水相和阻塞過濾并也抑制溶劑提取來干擾自制過程。陰離子表面活性劑通過在溶劑提取過程中乳化溶劑和液相而起作用。離子交換樹脂通常是不可溶的并固定可待因使其不能被提取。
根據(jù)本發(fā)明的片劑配方中含2.5％(重量)的羥甲基丙基纖維素已發(fā)現(xiàn)可減少可待因提取近45-65％。0.9％(重量)的十二烷基硫酸鈉發(fā)現(xiàn)可減少提取近25％，并如果為2.5％(重量)則超過90％。離子交換樹脂實驗中，Zeolex23A和Amberlite IRP69(一種苯乙烯為基的磺酸陽離子交換樹脂)取得了好的結(jié)果，都減少可待因提取的約60％。
非常優(yōu)選地，抗自制成分完全分布在片劑基質(zhì)中，以便在自制過程前減小成分被物理分離的可能。
雖然本發(fā)明的特定實施方案已詳述，本發(fā)明可用其它特定形式實施，并不脫離本發(fā)明的本質(zhì)特征，這對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員是顯見的。本發(fā)明的實施方案和實施例都是為說明本發(fā)明的而不是對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的范圍更由所附權(quán)利要求所限定，而不是前面的說明書，所有不超過權(quán)利要求等同范圍和定義內(nèi)的改變也將包含在其中。
權(quán)利要求
1.一種含有效止痛劑量的可待因的固體藥劑，所述藥劑還包含一定劑量的組分，該組分可以有效阻止采用過濾和/或濾液的溶劑提取法提取藥劑中的可待因，但并不妨礙可待因在人消化系統(tǒng)中的釋放，所述組分選自(a)藥劑總重量1-10％的涂膜劑，(b)陰離子表面活性劑，以及(c)離子交換樹脂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的固體藥劑，其中所述藥劑為片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的固體藥劑，其中所述組分完全分布在片劑中。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的固體藥劑，其中所述組分是一種纖維素衍生物涂膜劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的固體藥劑，其中所述涂膜劑選自羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素和羥基丙基纖維素。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的固體藥劑，其中所述涂膜劑含量為藥劑重量的1-5％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一固體藥劑，其中所述組分是含量為藥劑重量的0.1-3％的陰離子表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的固體藥劑，其中所述陰離子表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基醚硫酸鈉或烷芳基磺酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的固體藥劑，其中所述陰離子表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任一固體藥劑，所述組分是一種離子交換樹脂。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的固體藥劑，其中所述離子交換樹脂含量為藥劑總重量的2-15％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的固體藥劑，其中所述離子交換樹脂選自Polacrilin鉀或可藥用的酸性陽離子交換樹脂。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的固體藥劑，其中所述離子交換樹脂選自磺酸陽離子交換樹脂、羧酸陽離子交換樹脂或它們的一種鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13的任一固體藥劑，其中可待因與離子交換樹脂結(jié)合。
全文摘要
一種含有效止痛劑量的可待因的固體藥劑，所述藥劑還包含一成分，可阻止以過濾和溶劑提取法來提取藥劑中的可待因，但并不防礙可待因在人的消化系統(tǒng)中的釋放。合適的成分包括占重量的1-10％的，特別是纖維素衍生物的涂膜劑、占重量的0.1-3％的陰離子表面活性劑以及占重量的2-15％的離子交換樹脂。
文檔編號A61K31/485GK1160349SQ9519562
公開日1997年9月24日 申請日期1995年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月14日
發(fā)明者陳成裕, 戴維·C·詹姆斯, 彼得·歐文 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司