專利名稱：吲哚衍生物在治療皮膚病、外周神經病、關節(jié)炎、頭痛、口面疼痛、過敏或慢性導氣管阻塞 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些吲哚衍生物在治療或預防醫(yī)學病癥中的新用途。
國際專利申請WO92/06973公開了一系列吲哚衍生物，它們是有效的5-羥色胺(5-HT)激動劑。這些化合物可用于治療由于血清素激活的神經傳遞作用不足而造成的疾病，包括高血壓、抑郁、焦慮、飲食紊亂、肥胖、濫用藥物、集束性頭痛、偏頭痛、疼痛和慢性陣發(fā)性偏頭痛，以及與血管疾病有關的頭痛。WO92/06973涉及的化合物包括(R)-5-(甲氨基磺酰甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(實施例5A，稱作CP-122,288)和(R)-5-(甲氨基磺酰甲基)-3-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚(實施例6A，稱作CP-122,638)。
已知CP-122,288和CP-122,638具有對抗硬腦脊膜中神經原性炎癥的效力〔W.S.Lee和M.A.Moskowitz，Brain Research(腦研究)，626(1993)，303-305〕。
現已發(fā)現，式I化合物及其可藥用的鹽可用于許多病癥
其中R1和R2獨立地代表H或C1-C6烷基。
上述的病癥包括(a)皮膚病，例如牛皮癬；濕疹，特應性濕疹性皮炎；瘙癢(也稱作頑固性癢病)，包括與肝硬變、癌癥和血液滲析有關的瘙癢；灼傷；燙傷；曬傷；昆蟲咬傷；蕁麻疹；汗腺異常；大皰狀類天皰瘡；光照性皮膚??；皮膚水皰；成人痤瘡；水痘；以及皮炎性皰疹；(b)外周神經病，包括帶狀皰疹后神經痛；糖尿病性神經病，例如外周多神經病和神經根?。蛔菩陨窠浲春头瓷浣桓猩窠洜I養(yǎng)不良；乳房切除術后神經痛；手術后神經痛和疼痛；外陰前庭炎；幻肢痛；丘腦綜合癥(中樞性中風后疼痛)；顳下頜關節(jié)綜合癥；跖骨痛(Morton神經痛)；以及由椎間盤脫出或腕管及跗骨管綜合癥造成的神經壓迫引起的神經痛；(c)關節(jié)炎，包括骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎；全身性紅斑狼瘡；纖維性肌痛；類風濕性脊椎炎；腱炎；(d)胃腸道和泌尿生殖器疾病，包括膀胱炎；胃食管回流；胃炎；欲望節(jié)制；腸炎；過敏性腸綜合癥；這些化合物在調節(jié)胃腸道活動性方面也有效；(e)與物質或其戒除(例如停止服藥)有關的頭痛；緊張性頭痛；兒科偏頭痛；偏頭痛的預防；以及外傷后家族性自主神經機能異常頭痛；(f)口面疼痛，包括牙疼和起源于牙的疼痛；耳疼；TMJ疼痛(顳下頜關節(jié)痛)；竇道痛；面部肌肉痛；非關節(jié)炎和非肌肉骨骼性頸痛；口腔潰瘍；美尼爾癥；以及非典型的面部神經痛；(g)過敏性和慢性導氣管阻塞病，包括鼻炎；結膜炎；支氣管水腫；支氣管哮喘；神經病性肺水腫(成人呼吸道疾病綜合癥)；過敏癥；以及血管水腫；(h)青光眼(也稱作眼內壓迫)和眼部炎癥。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及以上定義的式I化合物或其可藥用鹽在制造用于任何一種上述病癥的藥物中的應用。
本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物制劑，其中含有如上定義的式I化合物或其可藥用鹽以及與之混合的一種可藥用的輔劑、稀釋劑或載體，其特征在于，它適合施用于皮膚。如下所述，可以使用常規(guī)方法制備這種局部用制劑。這種制劑可以是適合施用于皮膚，而將其它用藥途徑排除在外。
本發(fā)明的又一方面涉及在任何一種上述病癥中的使用方法，它包括對需要這種治療的患者施用治療有效數量的如上定義的式I化合物或其可藥用的鹽。
如上定義的式I化合物可以以旋光異構體的形式存在。本發(fā)明包括所有的旋光異構體及其混合物。但是，優(yōu)選如式IA所示的、具有(R)型立體化學結構的式I化合物。
R1和R2可以代表烷基，它們可以是直鏈、環(huán)狀或支鏈的。但是，優(yōu)選R1和R2各自代表甲基。式I化合物包括CP-122,288、CP-122,638和(R)-5-(氨基磺酰甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-引哚。
式I化合物在防止或減輕上述病癥方面的作用是出乎意料的。這些病癥中有一些可以用辣椒素〔(E)-N-〔(4-羥基-3-甲氧苯基)甲基〕-8-甲基-6-壬烯酰胺〕來治療，已知它能通過降低神經元中的神經肽含量拮抗神經原性炎癥。但是，辣椒素的作用模式與式I化合物完全不同。在對患者施藥時，辣椒素選擇性地活化主要的感覺傳入神經，造成稱作“SP”(P物質)和“CGRP”(降鈣素基因相關肽)的引起炎癥的物質的釋放。辣椒素的繼續(xù)作用造成主要感覺傳入神經中神經肽減少，于是這些神經喪失了促使組織發(fā)炎的能力。因此，辣椒素的最初作用一般是增強發(fā)癢和與神經原性炎癥有關的其它作用。相反，上述的式I化合物通過對位于感覺神經末端處的抑制性受體的激活作用立即抑制炎癥。由于功能上的這一差別，式I化合物的作用不能由已知的辣椒素的作用來預料；另外，式I化合物沒有在施用辣椒素時由于最初的發(fā)炎而引起的不良作用。
式I化合物的可藥用的鹽包括無毒的酸加成鹽，也即含有可藥用的陰離子的鹽。具體的鹽在WO 92/06973中有敘述，該專利申請還介紹了制備上述化合物及供施用于患者的含有該化合物的制劑的方法。但是，至少對口服而言，優(yōu)選使用富馬酸鹽。
上述的式I化合物及其鹽可以用一種或多種可藥用的載體以常規(guī)方式配制。因此，活性化合物可以配制成用于局部、口服、經頰、鼻內、非腸道(例如靜脈內、肌肉內或皮下)或直腸給藥，或者是適合吸入或吹入的形式。在上述的專利申請WO 92/06973中敘述了配制方法。
為治療上述病癥而對患者施用的化合物的日劑量將由醫(yī)師對任何指定的患者來確定，但一般來說，口服、非腸道或經頰用藥的單位劑量通常為0.1-200mg活性組分，對于體重70kg的成年人每天可以服用例如1-4次。在氣溶膠制劑中，每份計量好的劑量或“噴出量”可以含20μg至1000μg化合物，總日劑量為100μg至10mg。但是，已經發(fā)現，化合物CP-122,288和CP-122,638及(R)-5-(氨磺酰甲基)-3-(N-甲基吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲哚在小幾個數量級的劑量下仍有效。于是，對于這些化合物用于局部、口服、經頰、鼻內、非腸道(例如靜脈內、肌肉內或皮下)、直腸、吸入或吹入給藥的典型的單位劑量是1ng-200mg，對于氣溶膠制劑則劑量相應減小。
以下試驗說明了試驗化合物對于上述大多數病癥的效力。
(i)本發(fā)明化合物在抑制炎癥方面的作用可以用Escott和Brain的方法〔Br.J.Pharmacol.(英國藥理學雜志)，1993，110，772-776〕證實，在該方法中測定大鼠在隱靜脈神經刺激后的后爪水腫。試驗化合物以不同的劑量靜脈內給藥，結果記錄成在受刺激與未受刺激的后爪中血漿外滲物之比。發(fā)現化合物CP122,288在用藥量低至2×10-14mol/kg時即有顯著作用〔Kajekar，Br.J.Pharmacol)英國藥理學雜志(1995，115，1-2〕。
(ii)本發(fā)明化合物在抑制血管舒張方面的作用可以用Kajekar等的方法〔Br.J.Pharmacol(英國藥理學雜志)，1995，115，8P〕證實，在該方法中測定大鼠后爪在隱靜脈神經刺激后的血管舒張。試驗化合物以不同的劑量靜脈給藥，結果記錄成皮膚血液流動增加的變化。發(fā)現CP-122,288在低至2×10-12mol/kg的劑量下仍有顯著作用。
本發(fā)明用以下實施例示例說明實施例1局部用含水乳膏制劑
1kg含水乳膏BP中含乳化軟膏(300g)、苯氧基乙醇(10g)和純化水(690g)。1kg乳化軟膏中含乳化蠟(300g)、白凡士林(500g)和液體石蠟(200g)。
實施例2局部用油質乳膏制劑
1kg油質乳膏BP中含羊毛脂醇軟膏(500g)、苯氧基乙醇(10g)、干燥的硫酸鎂(5g)和純化水(485g)。1kg羊毛脂醇軟膏中含羊毛脂醇(60g)、硬石蠟(240g)、白凡士林(100g)和液體石蠟(600g)。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療皮膚病的藥物中的應用
其中R1和R2各自獨立地代表氫或C1-C6烷基。
2.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療外周神經病的藥物中的應用。
3.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療關節(jié)炎的藥物中的應用。
4.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療胃腸道或泌尿生殖器疾病的藥物中的應用。
5.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造藥物方面的應用，該藥物用于治療與物質或其戒除有關的頭痛、緊張性頭痛、兒科偏頭痛、外傷后家族性自主神經機能異常頭痛，或預防偏頭痛。
6.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療口面疼痛的藥物中的應用。
7.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療過敏性或慢性導氣管阻塞病的藥物中的應用。
8.權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽在制造用于治療青光眼或眼部炎癥的藥物中的應用。
9.權利要求1至8中任一項中的應用，其中R1和R2均代表甲基。
10.上述任何一項權利要求中的應用，其中的式I化合物是富馬酸鹽的形式。
11.權利要求1中的應用，其中的藥物是用于治療瘙癢。
12.上述任何一項權利要求中的應用，其中式I化合物具有式IA所示的(R)型立體化學結構
13.一種藥物制劑，其中含有權利要求1中定義的一種式I化合物或其可藥用的鹽，以及與之混合的一種可藥用的輔劑、稀釋劑或載體，該制劑的特征在于，它適合施用于皮膚上。
14.一種治療以下疾病的方法(a)皮膚??；(b)外周神經??；(c)關節(jié)炎；(d)胃腸道或泌尿生殖器?。?e)與物質或其戒除有關的頭痛；緊張性頭痛；兒科偏頭痛；外傷后家族性自主神經機能異常頭痛；或預防偏頭痛；(f)口面疼痛；(g)過敏性或慢性導氣管阻塞??；或(h)青光眼或眼部炎癥；該方法包括向需要這種治療或預防的患者施用治療有效量的權利要求1定義的式I化合物或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了其中的R
文檔編號A61P37/08GK1160347SQ95195603
公開日1997年9月24日 申請日期1995年10月5日 優(yōu)先權日1994年10月12日
發(fā)明者P·古帕塔, J·拉許爾特, S·瓊斯, S·F·羅伯森, G·M·R·塞繆爾斯, A·B·威爾森, M·J·威思, K·L·蒙克豪斯, G·C·蘭特 申請人:輝瑞研究及發(fā)展公司