專(zhuān)利名稱(chēng)：穿琥寧口服乳劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有高生物利用度的口服穿琥寧乳劑組合物。
背景技術(shù)：
穿琥寧是由中藥穿心蓮葉中提取的有效成分穿心蓮內(nèi)酯與琥珀酸酐反應(yīng)所制得的脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯單鉀鹽，是良好的抗病毒藥，具有抗菌、解熱、消炎作用，對(duì)流感病毒、呼吸道病毒、腺病毒等有滅活作用，對(duì)金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等有明顯抑制作用，臨床上常用于治療外感高熱、急性感染性疾病、尿路感染等，療效好，不需皮試，副作用少，尤其對(duì)抗生素過(guò)敏者更應(yīng)首選，故廣泛應(yīng)用于臨床。但目前臨床上只有注射劑型，患者使用很不方便，而且又痛苦。
張志榮等(華西藥學(xué)雜志，1991，6(3)129)報(bào)道動(dòng)物直接口服穿琥寧生物利用度幾乎為0。鄭永等(華西藥學(xué)雜志，2003，18(2)101)報(bào)道了將穿琥寧制成腸溶膠囊可提高穿琥寧的口服生物利用度，但該制劑的制備方法復(fù)雜，而且成本較高，穿琥寧的口服生物利用度也仍然有限。
因此，仍需要研制出一種低成本、制備方法簡(jiǎn)單、具有更高的生物利用度的口服穿琥寧乳劑組合物。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供一種經(jīng)改進(jìn)的穿琥寧口服組合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于口服給藥的乳劑組合物，其包含穿琥寧及由表面活性劑、助表面活性劑、油及其它輔助劑構(gòu)成的乳劑。
本發(fā)明的口服組合物為穩(wěn)定的乳劑形式，其包括作為活性成分的穿琥寧。本發(fā)明的組合物使穿琥寧口服的生物利用度大大提高。
本發(fā)明的組合物還包括作為乳化劑的表面活性劑，該表面活性劑可使油水界面的界面張力降低，促使活性成分易被水性介質(zhì)潤(rùn)濕。典型的表面活性劑包括(1)聚氧乙烯化的天然或氫化植物油，如聚氧乙烯天然或氫化蓖麻油；(2)聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯；(3)失水山梨醇脂肪酸酯，如失水山梨醇單硬脂酸酯；(4)聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯；(5)聚氧乙烯脂肪醇醚，如聚氧乙烯月桂醇醚；(6)聚氧乙烯烷基苯酚醚，如聚氧乙烯壬烷基苯酚醚；(7)聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物，如Pluronic；(8)聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物，如Poloxamer；(9)磷脂，如卵磷脂、大豆磷脂；(10)陰離子表面活性劑，如二辛基琥珀酸酯磺酸鈉或月桂基硫酸鈉；(11)丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇二月桂酸酯，丙二醇單月桂酸酯，丙二醇辛酸癸酸二酯；(12)天然植物油甘油三酯和聚亞烷基二醇酯；(13)甘油的單、二或單/二酸酯，如甘油單辛酸/癸酸酯，甘油二辛酸/癸酸酯；(14)蔗糖的脂肪酸酯，如蔗糖單十四酸酯；(15)甾醇或其衍生物，如膽固醇，以及它們的混合物。
在上述表面活性劑中，本發(fā)明優(yōu)選應(yīng)用聚氧乙烯化的天然或氫化植物油、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯-聚氧丙稀共聚物與磷脂的混合物。
包含穿琥寧的本發(fā)明組合物還包括作為助表面活性劑的有機(jī)溶劑，它有助于將組合物的各組分混合而配制成均勻、穩(wěn)定的乳劑。可用于本發(fā)明的助表面活性劑包括乙醇、丙二醇、甘油、低分子量的聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、碳酸異丙烯酯、四氫糠醇聚乙二醇醚、二甲基異山梨醇或它們的混合物。優(yōu)選乙醇和丙二醇。
本發(fā)明的組合物還包括作為油相的油，典型的油包括(1)甘油三脂肪酸酯，優(yōu)選中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯；(2)甘油單、二或單/二脂肪酸酯，優(yōu)選甘油單或二油酸酯；(3)脂肪酸和一元醇形成的酯，優(yōu)選C8-20脂肪酸和C2-3一元醇形成的酯，如十四酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯；(4)天然植物油或動(dòng)物油，如玉米油、花生油、大豆油、魚(yú)油；(5)烴類(lèi)，如角鯊烯、角鯊?fù)?，以?6)液體脂肪酸，如油酸、亞油酸，以及它們的混合物。
在上述油中，優(yōu)選用于本發(fā)明的包括脂肪酸和一元醇形成的酯、中等鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯以及甘油單、二或單/二脂肪酸酯。
按照本發(fā)明，穿琥寧、表面活性劑、助表面活性劑、油的重量比為1∶0.001～40∶0.0002～40∶0.01～40，優(yōu)選1∶0.01～30∶0.02～30∶0.1～30，更優(yōu)選1∶0.1～20∶0.2～20∶1～20。
此外，本發(fā)明的組合物還包括藥學(xué)上可接受的抗氧劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑和保濕劑。
可通過(guò)混合所述組分來(lái)制備本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物在接觸水性介質(zhì)時(shí)可自動(dòng)形成乳劑或微乳。
本發(fā)明組合物可按照藥學(xué)中任何常規(guī)方法，用可藥用的添加劑和輔料制成各種形式的藥物制劑，例如口服液、顆粒劑、硬膠囊、軟膠囊、滴丸、片劑。例如，將潤(rùn)滑劑等其他藥物添加劑加在藥物組合物中，然后按常規(guī)方法制成粉末或顆粒，將其填入硬膠囊中即得硬膠囊劑；將抗氧劑等其他藥物添加劑加在藥物組合物中，然后填充在軟膠囊中即得軟膠囊劑；將合適的藥物添加劑加在藥物組合物中，按藥學(xué)上的常規(guī)方法進(jìn)行制粒、壓片，得到片劑；將適量的水加到本發(fā)明組合物中，并加入合適的防腐劑和其他添加劑，可制得口服液。
為了達(dá)到本發(fā)明的目的，本發(fā)明進(jìn)行了給大鼠灌胃施用本發(fā)明組合物的藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。


參考附圖1和附圖2。通過(guò)本發(fā)明的以下描述，本發(fā)明的上述及其它目的和特征將是顯而易見(jiàn)的。附圖1和附圖2分別顯示了穿琥寧?kù)o脈注射給藥及本發(fā)明的穿琥寧乳劑組合物口服給藥的體內(nèi)吸收情況。
如上所述，本發(fā)明的組合物可使穿琥寧的口服生物利用度顯著提高。
下述實(shí)施例用于進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但絕對(duì)不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1軟膠囊的制備將穿琥寧30mg、Tween80 44mg、聚氧乙烯蓖麻油120mg、亞油酸乙酯164mg、丙二醇36.5mg、維生素E 9mg等組分均勻混合并使其完全溶解，加入適量的苯扎氯銨，混合均勻，然后將混合物填充在軟膠囊中，得到一粒軟膠囊。
實(shí)施例2口服液的制備將穿琥寧90mg、Tween80 219mg、聚氧乙烯蓖麻油300mg、肉豆蔻酸異丙酯519mg、乙醇60mg、維生素E 27mg等組分均勻混合并使其完全溶解，加入適量的苯扎氯銨和水，混合均勻，得到3ml澄明的混合液，然后將其灌裝在西林瓶中，加蓋，密封，輻射滅菌即得。
試驗(yàn)例1藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)為考察包含在本發(fā)明組合物中的穿琥寧口服的生物利用度，如下對(duì)實(shí)施例2中的本發(fā)明制劑、市售注射劑分別進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)價(jià)穿琥寧在體內(nèi)的吸收。用高效液相色譜法分析血中穿琥寧的含量。
取體重約250g的雄性SD大鼠，隨機(jī)分為2組，每組5只。試驗(yàn)前12小時(shí)禁食，可自由飲水。一組口服灌胃實(shí)施例2中的本發(fā)明制劑，劑量為40mg/kg大鼠體重，給藥后分別于15、30、60、120、180、240、300、360、420、480、540、600min尾部取血0.4ml，分離血漿，加入濃度為240μg/ml的安定內(nèi)標(biāo)液25μl和1mol/l HCl 50μl，混勻后，共加乙醚4.0ml(分4次提取)渦旋1min，取謎層置40℃水浴N2吹干后，用流動(dòng)相100μl溶解殘?jiān)?，?0μl進(jìn)樣，記錄色譜圖。另一組進(jìn)行股靜脈注射，給藥后分別于1、3、5、10、20、30、60、90、120、150、180min尾部取血0.3ml，10000rpm離心5min，取上清血漿75μl，如上所述進(jìn)行血樣處理后，以流動(dòng)相0.25ml溶解殘?jiān)?，?0μl進(jìn)樣，記錄色譜圖。測(cè)得結(jié)果如表1、表2和圖1、圖2。
色譜條件如下DiamonsilTMC18色譜柱，250×4.6mm，5μm；C18預(yù)柱(10mm×4.6mm，5μm)；流動(dòng)相乙腈-甲醇-0.02mol/l KH2PO4(pH＝3)(1∶4∶4，v/v/v)；流速1.0ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)252nm；柱溫為室溫。
表1靜脈注射穿琥寧的血藥濃度

表2口服本發(fā)明實(shí)施例2的穿琥寧的血藥濃度

雖然已利用上述具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本領(lǐng)域的技術(shù)人員還可進(jìn)行各種的改進(jìn)或改變，而且它們也應(yīng)在如權(quán)利要求書(shū)限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于口服給藥的乳劑組合物，其包括穿琥寧、作為乳化劑的表面活性劑、作為助乳化劑的有機(jī)溶劑、作為油相的油。
2.如權(quán)利要求1所述的乳劑組合物，其中的穿琥寧、乳化劑、助乳化劑、油的重量比為1∶0.001～40∶0.0002～40∶0.01～40。
3.如權(quán)利要求1所述的乳劑組合物，其中的乳化劑選自聚氧乙烯化的天然或氫化植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基苯酚醚、聚氧乙烯一聚氧丙稀共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙稀嵌段共聚物、磷脂、陰離子表面活性劑、丙二醇脂肪酸酯、天然植物油甘油三酯和聚亞烷基二醇酯、甘油的單、二或單/二酸酯、蔗糖的脂肪酸酯、甾醇或其衍生物，以及它們的混合物。
4.權(quán)利要求1所述的乳劑組合物，其中的助乳化劑選自乙醇、丙二醇、甘油、低分子量的聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、碳酸異丙烯酯、四氫糠醇聚乙二醇醚、二甲基異山梨醇，以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的乳劑組合物，其中的油選自甘油三脂肪酸酯、甘油單、二或單/二脂肪酸酯、脂肪酸和一元醇形成的酯、天然植物油或動(dòng)物油、烴類(lèi)、液體脂肪酸，以及它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服乳劑組合物，其包括穿琥寧、作為乳化劑的表面活性劑、作為助乳化劑的有機(jī)溶劑、作為油相的油。該組合物可使穿琥寧的口服生物利用度大大提高。
文檔編號(hào)A61P31/12GK1726908SQ200410055440
公開(kāi)日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2004年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月28日
發(fā)明者劉艷, 李馨儒 申請(qǐng)人:劉艷, 李馨儒