專利名稱：苯并吡喃和苯并稠合化合物、其制備方法和它們作為白三烯b的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗劑、所述化合物的可藥用鹽、含有這類化合物的藥物組合物及使用這類化合物作為LTB4拮抗劑的方法。
本發(fā)明化合物具有抑制LTB4的作用，因此可用于治療LTB4誘發(fā)的疾病如炎癥，包括類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腸炎、牛皮癬和其它皮膚病如濕疹、紅斑、瘙癢和痤瘡、中風及再灌注損傷、移植排異、自身免疫疾病、哮喘和其它由中性白細胞浸潤引起的疾病。
白三烯B4拮抗劑被公開在歐洲專利公布276064和292977中，其中分別涉及二苯醚、二苯甲酮以及其它含有兩個苯基的化合物、和7-(3-烷氧基-4-烷?；?苯氧基)烷氧基苯并吡喃衍生物。
本發(fā)明涉及下式新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B4(LTB4)拮抗化合物及其可藥用鹽，
其中A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；R3是氫或羥基；A2是
R4是氫或羥基；R5選自基團-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；
其中n為0、1、2或3；X9是氫、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；X10是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；腿我馊〈谋交?；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；?；R6和R7分別為氫、或(C1-C4)烷基、或R6和R7與連結它們的碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基；R1選自四唑基、羧基、順或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
及任意有一個或兩個雜原子任意獨立選自O、S和N雜原子的取代的5或6員芳香環(huán)；其中m為0、1或2；Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；X1和X2分別為氫或(C1-C6)烷基；X3和X4分別為氫或(C1-C6)烷基或X3和X4與連結它們的碳原子一起形成(C3-C7)環(huán)烷基；X5是羥基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；
G1、G2、G3、G4、G5和G6分別選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?C1-C6)烷基磺?；?、苯基磺?；?、羥基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a為1或2；每個Q1分別選自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；取代的5或6員芳香環(huán)是被一個下列取代基取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一個或兩個下列取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；黄渲蠿7是氫、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；腿我馊〈谋交黄渲腥我馊〈谋交潜灰粋€或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；?；R2是氫，氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；條件是G1和G2不同時為羥基；G3和G4不同時為羥基；G5和G6不同時為羥基；
并且當R3為羥基及R4為氫時，R5為-CH(OH)X10。
一組優(yōu)選的化合物為其中R3為羥基；A2為
及R1、R2、A1、R4和R5如上述式I定義的式I化合物或其可藥用鹽。
一組更優(yōu)選的化合物為其中R3為羥基；A1為O或CH2；A2為
及R1、R2、R4和R5如上述式I定義的式I化合物或其可藥用鹽。
一組再優(yōu)選的化合物為其中R3為羥基；A1為O或CH2；A2為
及R1為-(CH2)mCX3X4X5或一個取代的5或6員芳香環(huán)，該芳香環(huán)被一個選自下列基團的取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；?；及m、X3、X4、X5、X7、R2、R4和R5如上述式I定義的式I化合物或其可藥用鹽。
一組進一步優(yōu)選的化合物為其中R3為羥基；A1為O或CH2；A2為
及R1為一個取代苯基，它被一個選自下列基團的取代基取代羧基、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)取代的和被一個或兩個選自下列基團的取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；患癤7、R2、R4和R5如上述式I定義的式I化合物或其可藥用鹽。一組最優(yōu)選的化合物為其中R3為羥基；A1為O或CH2；A2為
及R1為一個取代的苯基，它被一個選自下列基團的取代基所取代羧基、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一個或兩個選自下列基團的取代基所取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；R4是羥基及R3羥基和R4羥基彼此為順式或反式；及X7，R2和R5如上述式I定義的式I化合物或其可藥用鹽。上述最優(yōu)選的化合物中更優(yōu)選的一組化合物是其中R3和R4羥基彼此為順式的那些化合物。
另一組最優(yōu)選的化合物為其中R3為羥基；A1為O或CH2；A2為
R1為取代苯基，它被一個選自下列基團的取代基所取代羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一個或兩個選自下列基團的取代基所取代的氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；R3和R4羥基彼此為順式；R5為-(CH2)nCHX9X10，其中X9為氫及X10為上述式I中定義的任意取代的環(huán)之一；及n、X7和R2如上述式I定義的那些式I化合物或其可藥用鹽。在上述優(yōu)選的化合物中更優(yōu)選的一組化合物是其中n為1；及X10在對位被苯基取代的苯基。以下一組化合物為最優(yōu)選的化合物，其中R1為取代苯基，它被一個選自下列基團的取代基所取代羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一個或兩個分別選自下列基團的取代基所取代氟、氯和(C1-C4)全氟烷基。
本發(fā)明還涉及治療LTB4誘發(fā)疾病的藥物組合物，它包含治療這些疾病的有效量的上述定義的式I化合物或其可藥用鹽，或其可藥用鹽及可藥用載體或稀釋劑。本發(fā)明進一步涉及治療濕疹、紅斑、瘙癢和痤瘡、中風、移植排異、自身免疫疾病、哮喘的藥物組合物，其包含可充分治療上述疾病的有效量的上述定義的式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體或稀釋劑。優(yōu)選組合物為那些其中式I化合物為優(yōu)選化合物的組合物。
本發(fā)明進一步包括LBT4受體結合抑制、功能活性抑制和體內抑制的方法，包括給需要這種抑制的患者施用上述定義的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明包括治療炎癥、濕疹、紅斑、瘙癢和痤瘡、中風、移植排異、自身免疫疾病、哮喘的方法，即給需要這種治療的患者施用上述定義的式I化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明優(yōu)選方法為其中式I化合物是優(yōu)選化合物或其可藥用鹽的方法。
本發(fā)明還涉及式1A中間體化合物
其中A1為O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；A2為
R4是氫或羥基；R5選自下列基團-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；其中n為0、1、2或3；X9是氫、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；籜10是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基的取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；腿我馊〈谋交黄渲腥我馊〈谋交潜灰粋€或兩個獨立選自下列基團的取代基的取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；R6和R7分別為氫、或(C1-C4)烷基，或R6和R7與連結它們的碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基；R1選自四唑基、羧基、順式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
及任意有一個或兩個雜原子任意選自O、S和N雜原子的取代的5或6員芳香環(huán)；其中m為0、1或2；Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；X1和X2分別為氫或(C1-C6)烷基；X3和X4分別為氫或(C1-C6)烷基或X3和X4與連結它們的碳原子一起形成(C3-C7)環(huán)烷基；X5是羥基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；G1、G2、G3、G4、G5和G6分別選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；?、苯基磺?；?、羥基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a為1或2；每個Q1分別選自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；取代的5或6員芳香環(huán)是一個被一個選自下列基團的取代基所取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基所取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；黄渲蠿7是氫、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺酰基和任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；籖2是氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；粭l件是G1和G2不同時為羥基；G3和G4不同時為羥基；及G5和G6不同時為羥基。
在整個公開中所用術語“C1-C6烷基”指有1-6個碳原子的飽和單價直鏈或支鏈脂肪烴基，如甲基，乙基，丙基，叔丁基，己基等。類似地，術語“C3-C7環(huán)烷基和C3-C8環(huán)烷基”分別指具有3-7個或3-8個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)己基，環(huán)辛基等。
當式I化合物中A1是氧且A2是
時，該化合物既可以被表述為3，4-二氫苯并吡喃，也可以表述為苯并二氫吡喃。
當R3是OH時，本發(fā)明化合物有兩個不對稱碳原子，在下式中用“*”表示。
立體異構體可用符合標準命名法的R和S旋轉表示。這里所用S，R或R，S指單個對映體純的化合物，而S*、R*和R*、S*表示外消旋體混合物。本發(fā)明包括式I的外消旋體混合物和光學異構體。
根據本發(fā)明的具體方法，作為式I化合物的中間體，其中R1是-(CH2)mX3X4X5，其中m是0及X5是羧基或其酯的上述式II化合物可以通過上述式III化合物與式IV化合物反應形成式V化合物(未圖示)，接著將其還原成式I化合物的反應制備。
化合物III與IV的反應通常在溶劑中進行。適宜溶劑為醚溶劑如四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚和1，4-二噁烷，偶極性非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺、N，N-二甲基亞丙基脲，無極性芳香溶劑如二甲苯、苯、氯苯和甲苯，以及鹵化溶劑如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷。特別適宜的溶劑有二甲苯，或乙二醇二甲醚和二甲基甲酰胺的等體積混合物。反應溫度范圍從-78℃至200℃，取決于所用溶劑的沸點，通常約為80-150℃。
反應可以在Lewis酸如氯化鋅、氯化鋁、溴化鎂、氯化錫和氯化鈦存在下進行。當使用Lewis酸時，其用量約為每摩爾化合物III的0.05-2摩爾當量。
反應通常采用鈀催化劑。適宜的鈀催化劑有四三苯膦鈀、雙-芐腈氯化鈀、烯丙基氯化鈀二聚物、氯化鈀、乙酸鈀、鈀/炭和雙乙腈氯化鈀。具體的催化劑包括5％重量烯丙基氯化鈀二聚物或5％重量雙乙腈氯化鈀。一般催化劑用量約為每摩爾所用作用物的0.001-1摩爾當量。
反應通常在膦配位體如三苯膦、三-間甲苯膦或三-2-呋喃基膦存在下進行，膦配位體的用量約為每摩爾所用作用物的0.1-5、優(yōu)選1-2摩爾當量。
式V化合物的還原反應是以常規(guī)方式在室溫下用硼氫化鈉在醇溶劑中進行，皂化后形成式I化合物。
其中R5是-(CH2)nCHX9X10或-(CH2)nX10的式III化合物可以如下制備。
將式VI化合物
與三氟甲磺酸酐(也稱triflic酐)在叔丁溶劑(如二氯甲烷)中在三乙胺存在下反應形成相應的triflate(三氟甲磺酸鹽)類似物。
可以將定義為-(CH2)nCHX9X10或-(CH2)nX10的基團R5，其中n、X9和X10如上述式I中定義，通過兩步引入triflate類似物，其一是分別與式X9X10CH(CH2)q-1CHO或X10(CH2)q-1CHO的醛反應形成相應的鏈烯烴類似物，其中R5是＝CH(CH2)q-1CHX9X10或＝CH(CH2)q-1X10，q是1、2、3或4，第二步是氫化。與該醛的反應是在吡咯烷催化劑存在下進行的，或在乙酸中與鹽酸催化劑反應。氫化是以常規(guī)方式用氫和鈀催化劑進行。
式VI化合物通常是商品化的。如果不是，它們可以用本領域普通技術人員已知的方法得到。例如，可以通過使用氫氧化鈉的環(huán)化反應從R2-取代的2′，4′-二羥基-3-氯苯基·乙基酮(下稱化合物1)得到其中A1是氧和A2是
的式VI化合物?；衔?可在酸、優(yōu)選三氟甲磺酸存在下，從R2取代的間苯二酚和3-氯丙酸制備。類似地，其中A1是硫和A2是
的式VI化合物可從R2-取代的4′或5′-羥基-2′-硫氫基-3-氯-苯基·乙基酮得到，后者可從R2-取代的3-羥基噻吩得到。
類似地，其中A2是
和A1是O或S的式VI化合物可以分別通過R2-取代的間苯二酚或3-羥基噻吩與4-氯丁酸(及其衍生物)反應，然后用氫氧化鈉環(huán)化得到。
其中R1是-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H的式I化合物可通過式III化合物與(CH3)3SnSn(CH3)3和鈀催化劑如四三苯膦鈀(Pd(PPh3)4)在膦配位體存在下反應合成，如上所述的式III與VI化合物的反應生成相應的三甲基錫類似物。該三甲基錫類似物被轉化成式Z1O2CX2C＝CX1-(CO2)mZ2的酯保護的化合物，其中Z1是烷基或環(huán)烷基，Z2是碘、溴或CF3SO3。偶合反應是在鈀催化劑如上述雙三苯膦氯化鈀存在下進行。酮酯首先被還原成相應的羥基化合物，然后被水解成式I相應的酸。還原反應使用硼氫化鈉進行。通常還原反應在溶劑中進行。適當的溶劑為有1-6個碳原子的低級醇、低級醇與有機溶劑如四氫呋喃或二噁烷的混合物、水可混溶性低級醇或其它水可混溶性有機溶劑與水的混合物。溶劑優(yōu)選是低級醇，如甲醇或乙醇。反應溫度一般約為-78-100℃，經常為約0-25℃。
還原過程產生具有下面結構的式I酯化合物的立體異構體混合物。
這些順-和反-異構體可用常規(guī)柱色譜分離。
順-和反-異構體分離后所得的對映體混合物的拆分可用本領域已知方法完成。一種方法是其中R1含有羧基(COOH)的式I化合物與手性堿如右旋麻黃堿在極性溶劑(如醚)反應，生成可分離的非對映體鹽，然后用酸(如鹽酸的水或甲醇溶液)處理將其轉化成光學純的酸。另一種方法是其中R1含有羧基酯基的式I化合物與旋光酸如R-扁桃酸或N-叔丁氧羰基-D-色氨酸反應，生成有羥基的非對映體酯，它被分離之后可通過用堿(如氫氧化鈉)在甲醇或乙醇中處理轉化成光學純的酸。R1上解析酯基的去除和羧酸酯基的水解通常在堿性水溶液如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉)中，在約室溫至所用溶劑或溶劑混合物的回流或沸騰溫度范圍內進行。反應可在共溶劑如甲醇/乙醇或四氫呋喃存在下進行。
其中R1是羧基及R2是氫的式I化合物可從式III的中間體化合物制備，首先用甲氧羰基置換CF3SO3-基團，然后水解。置換反應用一氧化碳在乙酸鈀、1，1′-雙(二苯膦)二茂鐵(DPPF)、甲醇和三乙胺存在下進行。水解方法如前所述。
其中R1是-(CH2)mCX3X4X5的式I化合物，其中m、X3、X4和X5已在式I中定義，以后稱為式XXI化合物(未圖示)。盡管下面化學流程只描述了其中R1是-(CH2)mCX3X4CO2C2H5的式XVI化合物的制備方法，但是應該理解，相同的化學流程可用于具有不同R1但符合式I定義的式XVI化合物，R1在下面具體反應條件下是惰性的。
根據這一方法，象本領域已知的那樣首先將化合物XVI與叔丁基二甲基甲硅烷基氯在咪唑和二甲基甲酰胺存在下反應以保護該羥基基團。將此被保護的化合物與氨和三乙基鋁在二甲苯中反應，以便用氰基置換-CO2C2H5。通過在甲苯中與三甲基甲錫烷基疊氮化物反應用三甲基甲錫烷基-四唑基替代氰基。轉化成四唑基和去除甲硅烷基保護基的過程是通過與四丁基氟化銨在四氫呋喃中反應完成的。
式XVI的起始原料與上述其中R1是-(CH2)mCX3X4X5的式II化合物相同，其中X5是羧基乙酯，m是0。這些起始原料的制備過程如上所述。
流程I
經過一系列反應(1)與丙烯腈反應，(2)用濃鹽酸水解，及(3)用多磷酸環(huán)化，式XVII化合物被轉化成式XVIII化合物。如同上面對式VI化合物的敘述，因R5的引入而生成式XIX化合物。式XIX化合物的氫化和水解如上所述。
式XVII化合物可用已知方法通過X3和X4基團的引入從3-羥基苯乙酸制備。
起始原料XVI，其中m是0、1或2，A2是
及A1是O、S、NH或N(C1-C6)烷基，可以通過式XVII化合物與BrCH2CN或BrCH2CH2CH2CN在流程I的步驟(1)反應，然后參照流程I所述進行進一步轉換。
起始原料XVI，其中A1是CH2，m是0、1或2，A2是
其中R4、R5、R6和R7如式I中定義，可以如下制備。
被-(CH2)mCX3X4CO2C2H5取代的苯與丙二酸、琥珀酸或戊二酸的一酰氯單酯在Friedel Crafts催化劑(如氯化鋁)存在下反應。所得酮用亞丙基二硫酚和三氟化硼催化劑轉化成相應的亞丙基二硫酚。形成的化合物用阮內鎳(Raney nickel)還原，然后皂化。該環(huán)與多磷酸一起生成雙環(huán)化合物XIX。基團R5的引入如上所述。
其中X5是CO2H的式XXI化合物可通過其中R1是-(CH2)mCX3X4CO2C2H5(其制備如上所述)的式I化合物的皂化來制備。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4分別為氫的式XXI化合物可用其中R1是-(CH2)mCO2CH3(其中m是0、1或2)的式I化合物經過常規(guī)氫化鋁鋰氫化進行制備。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4分別為烷基的式XXI化合物可通過其中X3和X4是氫的相應化合物與1當量含基團X3的格利雅(Grignard)試劑如X3MgCl反應，接著與1當量含基團X4的格利雅試劑如X4MgCl反應制備。
其中X5是OH，m是0、1或2，X3和X4一起形成C3-C7環(huán)烷基的式XXI化合物可用類似的方法通過其中X3和X4是氫的相應化合物與從C3-C7二鹵烷衍生的格利雅試劑如ClMg(C3-C7烷基)MgCl反應制備。
其中R1是
的式I化合物，其中X6是羧基、四唑基、-CONG5G6或CH2OH；Y是O、S、NH或NH(C3-C7烷基)；m是0、1或2，可通過下式化合物
與其中R1是CF3SO2CH2(CH2)m-的式I化合物的三氟甲磺酸酯在堿(如三乙胺或氫化鈉)存在下在惰性反應溶劑中反應制備。
三氟甲磺酸酯的制備可通過三氟甲磺酸酐與式XXI化合物反應進行，式XXI中m是0、1或2；X3和X4是氫；X5是羥基，該合成反應如上所述。
其中R1是-CONG1G2的式I化合物可通過其中R1是羧基的相應化合物與式NHG1G2胺反應制備。
根據本發(fā)明具體方法，上述R1是CF3-SO2-O-的上述式II的中間體化合物可通過如上定義的式III化合物與下式化合物反應制備，其中R2如式I中定義。
該反應通常在溶劑如醚溶劑，例如四氫呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、1，4-二噁烷，且優(yōu)選四氫呋喃中進行。反應在催化量的催化劑，尤其是鈀催化劑存在下進行，該鈀催化劑是能夠在反應條件下提供鈀(Pd°)的任何鈀源，例如四三苯膦鈀。該反應通常在或約在所用溶劑的回流溫度下進行，優(yōu)選約78℃。反應時間通常約為1-24小時，例如約3小時。
式IB化合物的現場制備是通過下式化合物，
其中R2如式I中定義，與正丁基鋰或仲丁基鋰在己烷中及約-78℃低溫下反應，然后與ZnCl2或ZnBr2，通常在約0-78℃，反應約1-4小時。
式II的酮，其中A1、A2、R1和R2參照式I中定義，可用硼氫化鈉還原式I相應的羥基化合物制備。該還原反應一般在溶劑中進行。適宜的溶劑為有1-6個碳原子的低級醇、低級醇與有機溶劑(如四氫呋喃或二噁烷)的混合物、水可混溶性低級醇或其它水可混溶性有機溶劑與水的混合物。優(yōu)選的溶劑為低級醇如甲醇或乙醇。反應溫度通常約為-78-100℃，通常采用的是約0-25℃。
流程II
式XIV化合物的制備是通過式III化合物與(CH3)3SnSn(CH3)3和鈀催化劑(如四三苯膦鈀(Pd(PPh3)4)或雙芐腈氯化鈀)在膦配位體(如三苯膦)存在下反應完成的，膦配位體的用量約為每摩爾所用作用物的0.1-5摩爾當量。式XIV化合物通過與下式化合物的酯保護的化合物反應被轉化為式XV化合物，
其中X是C、CH、N、O或S；K1是被保護的羧基酯、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)(該基團在轉化成酯之前先被制備成酸)；K2分別為F、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?C1-C6)烷基磺?；虮交酋；琹是1或2，及Z是碘、溴或CF3SO3。該偶合反應在鈀催化劑如四三苯膦鈀或雙三苯膦氯化鈀存在下進行。
式XV的酮酯首先被還原成相應的羥基，然后被水解成式I的相應的酸。該還原反應參照上述式II的酮的還原反應用硼氫化鈉進行。水解成酸的反應可以用水溶性的堿(如堿金屬氫氧化物)，例如氫氧化鈉，任意在共溶劑(如甲醇或乙醇)存在下，在約室溫至所用溶劑的回流或沸騰溫度下進行。
其中R3和R4是羥基的式I化合物可以從式I的酯來制備，通過去除羥基形成烯烴。該反應是采用本領域已知方法，通過用酸(如鹽酸、硫酸、三氟甲磺酸)或優(yōu)選甲苯磺酸，在溶劑如苯、乙酸、二噁烷或優(yōu)選甲苯中，在25℃至回流溫度下處理約0.5-5小時完成。
烯烴的制備可以用催化劑四氧化鋨和氧化劑如嗎啉-N-氧化物等在溶劑如醚、THF或優(yōu)選丙酮和水的混合物中進行羥基化來完成。將混合物在室溫下攪拌直到所有起始原料用盡，該過程大約持續(xù)1-5小時。
此外，該過程還產生順-二羥基化合物。反-二羥基類似物可以通過在相同反應條件下延長氧化反應時間(約10-24小時)，然后通過用氫化還原劑如LiAlH4或LiBH4或優(yōu)選NaBH4，在溶劑如THF但優(yōu)選MeOH(甲醇)中還原3-羥基-4-酮產物得到。
羥基化的酯用堿金屬堿及共溶劑如沸騰的低級醇(如乙醇)皂化，得到產物酸。
也可以用過氧酸，優(yōu)選間氯過苯甲酸，在溶劑(如THF)或優(yōu)選二氯乙烷中，在約0℃至室溫或優(yōu)選0℃，處理烯烴1-5小時，得到環(huán)氧化物。用H2和10％Pd/C在惰性溶劑(如乙酸乙酯)中處理過氧化物，得到3-羥基酯(R3＝H，R4＝OH)。
其中R1是下式的式I化合物，
其中R10可分別為F、Cl、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；虮交酋；?，r是1或2，可以通過其中R1是下式的式I化合物，
其中R10和r定義如上，與式X7SO2NH2的磺酰胺在偶合劑如1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺和有機堿(如吡啶、二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙基氨基或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)存在下反應得到。反應在溶劑如四氫呋喃、乙醚、甲苯和氯苯中，在約室溫至反應所用溶劑的沸點溫度進行。
其中R1的X6或芳香取代基是NHCO-X7、NHSO2-X7或NHCO-OX7的式I化合物可以通過其中R1的X5或X6是羧基或取代的芳香或雜芳香酸的式I化合物與二苯基磷?；B氮化物，在溶劑如甲苯、DME(二甲氧基乙烷)、THF(四氫呋喃)或二氯乙烷中，在芐醇和胺堿(如吡啶、二異丙基乙胺、吡咯烷)或優(yōu)選三乙基酰胺存在下，在所用溶劑的沸點溫度反應5-48小時或優(yōu)選16小時得到。將該反應產物在低級醇溶劑中，在鈀催化劑、優(yōu)選Pd(OH)2/C存在于氫化，接著用適當酰氯(如氨基甲酰氯或磺酰氯)?；?br> 上述合成方法和下面實施例所述方法可以用于制備本發(fā)明化合物。
如果可能，本公開能夠使本領域技術人員明白，本發(fā)明某些化合物的可藥用陽離子鹽包括(但不限于)鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、N，N′-二芐基乙二胺、N-甲基葡糖胺、乙醇胺和二乙醇胺。式I化合物的可藥用陽離子鹽可通過式I化合物與一當量胺堿或堿金屬堿混合來制備。
本發(fā)明化合物可通過各種途徑包括口服、胃腸外和表面，包括使用栓劑和灌腸劑施用于包括人類在內的哺乳動物，以治療LTB4誘發(fā)的疾病。在口服給藥時，劑量水平約為0.5-1000mg/天，更優(yōu)選約5-500mg/天，一次或至多分三次給藥。對于靜脈內給藥，劑量水平約為0.1-500mg/天，更優(yōu)選約為1.0-100mg/天。靜脈內給藥包括連續(xù)滴入。各種給藥方式的選用取決于需要治療的患者的年齡、體重和病情，本公開將使本領域技術人員知道選擇何種具體的給藥途徑。
本發(fā)明的化合物可以單獨給藥，但通常根據所需的給藥途徑和本領域技術人員熟知的標準藥物實踐而與藥物載體或稀釋劑混合給藥。例如，它們可以用含有如賦形劑、比如淀粉或乳糖的片劑形式，或以只含其本身或與賦形劑混合的膠囊劑形式，或以酏劑或含有調味劑或著色劑的懸浮液形式進行口服給藥。它們也可以被用以胃腸外注射，例如，肌肉內、靜脈內或皮下注射。對于胃腸外給藥，它們最好是以無菌水溶液形式給藥，水溶液中可以含有其它溶質，例如，使溶液等滲的足量的鹽或葡萄糖。
本發(fā)明化合物的LTB4活性可通過比較本發(fā)明化合物與放射性標記的LTB4對于植于豚鼠脾膜上的特定LTB4受體的競爭能力來測定。豚鼠脾膜用Cheng等人(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics(藥物學和實驗治療雜志)，23280，1985)所述方法制備。3H-LTB4的結合力測定在150μl含有50mM Tris pH7.3、10mM MgCl2、9％甲醇、0.7nM3H-LTB4(NEN，約200Ci/mmol)和0.33mg/ml豚鼠脾膜物質中進行。加入5μM濃度的無標記LTB4以測定非特定結合力。以各種濃度加入發(fā)明化合物以評價它們對3H-LTB4結合力的作用。反應在4℃培養(yǎng)30分鐘。用玻璃纖維過濾器收集與3H-LTB4結合的脾膜，并用閃爍計數器測定結合的數量。某化合物的IC50值表示在此化合物濃度下50％特定3H-LTB4的結合被抑制。
本發(fā)明化合物的功能活性可用幾種生物測定法檢測。對LTB4受體親和力的高和低形式已經分別被描述為對白細胞趨化性和粘結分子正調節(jié)(upregulation)的不同偶合形式(Sterman，J.W.；Groetzl，E.J.等人，J.Immun.(免疫學雜志)，1988，140，3900-3904)。人體中性白細胞趨化性用Horvath，L.等人(J.Immun.(免疫學雜志)，1987，139，3055)所述方法測定。人體中性白細胞CD11b正調節(jié)性用Marder，P.等人(Prostaglandins，Leukotriene Essent，Fatty Acids(前列腺素，白三烯素，脂肪酸)，1991，46，265-278)所述方法測定。
另外，式I化合物可根據Pettipler，E.R.等人(Brit.J.Pharmacology(英國藥物學雜志)，1993，423-427)所述的類似方法進行體內試驗，即將LTB4注射到豚鼠真皮內，并測定通過口服式I化合物對中性白細胞遷移到皮膚內的阻斷情況。
下列實施例用于說明本發(fā)明化合物的制備，但它們不以任何方式構成對發(fā)明范圍的限制。
實施例1(5S*，6S*)-2-(6-芐基-5，6-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-4-氟苯甲酸A. 2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑在約0℃用約0.5小時向攪拌的2-氨基-甲基丙醇(0.378mol，33.64mg)的300ml二氯甲烷溶液中加入4-氟苯甲酰氯(0.189mol，22.35mL)的100mL二氯甲烷溶液。允許混合物升至室溫并攪拌約3小時。然后將混合物倒入水中并分離各層。有機相用兩批10％HCl，一批飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水MgSO4干燥。真空除去溶劑得到無色固體，邊攪拌邊用約30分鐘滴加SOCl2(0.567mol，41mL)。將所得溶液攪拌約0.5小時，結束時加入乙醚并迅速攪拌溶液。在此過程中有無色沉淀生成。濾除漿液，固體用三份250mL乙醚洗滌。然后將該固體溶解于300mL3NKOH中，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。有機萃取液用NaCl飽和水溶液洗滌，MgSO4干燥。真空除去溶劑，得到32mg實施例1A化合物。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.00-7.91(m，2H)，7.10-7.02(m，2H)，4.11(s，2H)，1.39(s，6H)。
B. 2-亞芐基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮向攪拌的6-甲氧基-1-四氫萘酮(0.227mol，40mg)和苯甲醛(0.272mol，27.5mL)的450ml甲醇溶液中加入吡咯烷(0.272mol，23.6mL)。將混合物在室溫攪拌約4天直到TLC(薄層色譜)顯示無起始原料四氫萘酮存在。將混合物真空濃縮，然后溶解于EtOAc(乙酸乙酯)，用4批10％HCl，2批NaHCO3飽和溶液和1批鹽水洗滌。真空除去溶劑，粗產物油用乙醚研制，得到38mg實施例1B化合物。m.p.(熔點)100-102℃；C18H16O2元素分析計算值264.1146；實測值264.1149。
C.2-芐基-6-甲氧基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在Parr氫化瓶中裝入色原烯酮(chromenone)(15mg)、乙酸乙酯(150mL)和1g10％鈀炭。將混合物在充有20psi(磅/英寸2)氫氣的Parr搖動器中氫化約15小時。所得混合物經Celite濾墊過濾并真空濃縮，得到紅色油，將其經快速色譜純化(3∶1己烷/乙醚)，得到14.1mg實施例1C化合物。m.p.50-51℃；C18H18O2元素分析計算值266.1302；實測值266.1308。
D.2-芐基-6-羥基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在約-78℃向攪拌的實施例1C化合物(芐基四氫萘酮)(5mg，19mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三溴化硼(1.95mL，21mmol)。除去冷卻浴，將混合物在室溫攪拌過夜，之后再加入1.5mL三溴化硼。繼續(xù)在室溫攪拌約4小時，結束時將混合物倒入冰水，并攪拌約0.5小時。將該含水的混合物用氯化鈉飽和，并用4批二氯甲烷萃取。分離各相，有機相用水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾并真空除去溶劑，得到棕色固體，將其經快速色譜純化(3∶2己烷∶醚)，得到3mg實施例1D化合物。m.p.160-162℃；C17H16O2元素分析計算值252.1146；實測值252.1144。
E.三氟甲磺酸-6-芐基-5-氧-5，6，7，8-四氫-萘-2-基酯在約-78℃向攪拌的實施例1D化合物(2.75mg，11mmol)、三乙胺(4.56mL，33mmol)和DMAP(四二甲基氨基吡啶)(0.05mg)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2mL，12mmol)。除去冷卻浴，將反應混合物升至室溫并攪拌過夜。然后將混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。所得有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。粗產物經快速色譜純化，得到3.9mg實施例1E化合物。m.p.52-53.7℃；C18H15O4SF3元素分析計算值384.0638；實測值384.0602。
F.2-芐基-6-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-5-氟苯基]-3，4-二氫-2H-萘-1-酮在約-40℃通過套管向正丁基鋰(3.6mL的2.5M己烷溶液，9mmol)的甲苯(10mL)溶液中滴加芳基噁唑啉(1.76mg，9mmol)的甲苯(5mL)溶液。將混合物在約-40℃攪拌約0.5小時，然后升至約-25℃再攪拌約1小時。向混合物中加入氯化鋅(9mL的1M乙醚溶液，0.009mol)。除去冷卻浴，將混合物升至室溫并攪拌約1小時。將所得混合物經套管加到四氫萘酮三氟甲磺酸酯(3.5mg，9mmol)和四三苯膦鈀(0.5mmol，0.63mg)的四氫呋喃(15mL)溶液中。將反應混合物加熱回流約2小時，然后冷卻至室溫并倒入氯化銨飽和水溶液中。該含水的混合物用3批乙酸乙酯萃取。有機相用3批1M HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。粗產物經快速色譜純化(2∶1乙醚∶己烷)，得到2.07mg實施例1F化合物。m.p.114-115℃；C28H26NO2F元素分析計算值427.1948；實測值427.1956。
G.2-芐基-6-[2-(4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基)-5-氟苯基]-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇向攪拌的實施例1F化合物(1.5mg，3.5mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.20mg，5.25mmol)。將所得棕色混合物在室溫攪拌約1小時，然后倒入鹽水中，并用3批乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到1.20mg 1∶1順式和反式醇的混合物。m.p.88-89℃；C28H28NO2F元素分析計算值429.2087；實測值429.2067。
H.2-(6-芐基-5-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-4-氟苯甲酸將實施例1G化合物(1.0mg，2.34mmol)溶解于5mL甲基碘并在室溫攪拌約2天，結束時真空除去甲基碘。將剩余物溶解于二氯甲烷并濃縮以除去殘余的痕量甲基碘。將深紅色剩余物溶解于甲醇(5mL)并加入2NNaOH(5mL)。將所得混合物加熱至回流并攪拌約5小時。然后將混合物冷卻至室溫并用3NHCl酸化。所得漿液用3批乙酸乙酯萃取，合并的有機相用鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到0.80mg實施例1H化合物。1HNMR(250MHz，甲醇-d4)δ7.83(dd，1H，J＝7.0，7.5)，7.50(d，1H，J＝7.0)，7.30-7.00(m，9H×2)，4.50(d，1H，J＝2.0)，4.41(d，1H，J＝8.0)，3.15(dd，1H，J＝5.4，13.9)，3.00-2.57(m，4H)，2.42(dd.1H，J＝11.4，13.5)，2.09-1.35(m，5H×2)。
I.2-(6-芐基-5-羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-4-氟苯甲酸乙酯向攪拌的實施例1H化合物(0.80mg，2.13mmol)和乙基碘(0.34mL 4.26mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入碳酸鉀(1.03mg，1.45mmol)。將所得漿液加熱至60℃約24小時。將混合物冷卻至室溫，用二異丙醚稀釋并用硅藻土過濾。真空濃縮，得到0.72mg實施例1I化合物為1∶1順式和反式的混合物。該非對映體混合物的數據如下1HNMR(250MHz，氯仿-d)δ7.88(dd，1H，J＝7.0，7.5)，7.53(d，1H，J＝7.0)，7.39-7.70(m，9H×2)，4.58-4.52(m，1H×2)，4.12(q，2H，J＝7.0)，4.11(q，2H，J＝7.0)，3.13(dd，1H，J＝6.1，14.2)，3.00(8H×1，14H×2)，2.92-2.70(m，2H)，2.55(dd，1H，J＝9.4，14.2)，2.11-1.40(m，5Hx2)，1.08(t，3H，J＝7.0)，1.07(t，3H，J＝7.0)。
J.2-(6-芐基-7，8-二氫-萘-2-基)-4-氟苯甲酸乙酯向裝有實施例1I化合物(0.70mg)的苯(50mL)溶液的圓底燒瓶中加入對甲苯磺酸(0.09mg)。燒瓶上固定有迪安-斯達克榻分水器(Dean-Stark trap)，以便反應期間除去水。將混合物加熱至回流約16小時，然后冷卻至室溫并減壓濃縮。將剩余物溶解于氯仿并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。氯仿萃取液用無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到黃色油。將其經快速色譜純化(6∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.56mg實施例1J化合物。C26H23O2F元素分析計算值386.1676；實測值386.1713。
K.順-(5S*，6S*)-2-(6-芐基-5，6-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-4-氟苯甲酸乙酯向攪拌的實施例1J化合物(0.50mg，1.3mmol)的3∶1丙酮∶水(6mL)溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.168mg，1.4mmol)，接著加入四氧化鋨(0.79mL的4％水溶液，0.1mmol)。將反應混合物在室溫攪拌并用TLC監(jiān)測起始原料的消失。然后混合物用氯仿稀釋并用10％NaHSO3的水溶液洗滌。氯仿萃取液用無水硫酸鈉干燥并減壓除去溶劑。剩余物經快速色譜純化(1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到0.34mg實施例1K化合物。m.p.59-60℃；C26H25O4F元素分析計算值420.1736；實測值420.1722。
L.(5S*，6S*)-2-(6-芐基-5，6-二羥基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-4-氟苯甲酸向攪拌的實施例1K化合物(0.30mg，0.71mmol)的3∶1甲醇∶水(12mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.15mg，3.6mmol)。將所得混合物加熱至回流約4小時，然后冷卻至室溫并用1NHCl酸化。含水漿液用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并真空除去溶劑，得到0.24mg實施例1L化合物(標題產物)。m.p.127-130℃；C24H21O4F元素分析計算值392.1423；實測值392.1948。
實施例27-(2-羧基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羥基苯并吡喃A.2′，4′-二羥基-3-氯苯基·乙基酮向攪拌的間苯二酚(200g，1.82mol)和3-氯丙酸(200g，1.84mol)混合物中一批加入三氟甲磺酸(1kg)。用45分鐘將混合物緩慢加熱至80℃，然后用約15分鐘冷卻至室溫，并倒入氯仿(4.0L)中。將有機部分慢慢倒入水(4.0L)中并分離各層。含水層用氯仿(2×2.0L)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮，得到一種橙色半固體(244.1g)，是下步使用的粗產物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)12.56(1H，s)，7.63(1H，d，J＝7.6)，6.37-6.46(2H，m)，3.92(2H，t，J＝6.3)，3.41(2H，t，J＝6.3)。
B.7-羥基苯并吡喃-4-酮向2N氫氧化鈉(10.0L)冷(約5℃)中一批加入實施例2A化合物(244.1g)。在溫水浴中用約2小時將混合物緩慢升至室溫，然后重新冷卻至約5℃，并用6M硫酸(1.2L)將pH調至2?；旌衔镉糜?×3.0L乙酸乙酯萃取，用鹽水(1×2.0L)洗滌，硫酸鈉干燥并過濾。真空濃縮，得到一種褐色固體。將其用己烷研制，過濾后得到173.7g(58％產率)實施例2B化合物。m.p.136-137℃。
C.7-[三氟甲基磺酰氧基]-苯并吡喃-4-酮在約-78℃向攪拌的實施例2B化合物(173.7g，1.05mol)的二氯甲烷(3.0L)溶液中加入三乙胺(320g，3.16mol)和二甲氨基吡啶(2.5g)。全部溶解后，用約20分鐘滴加三氟甲磺酸酐(327g，1.16mol)，然后在約-78℃攪拌約30分鐘，之后用約2小時升至室溫。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液(2.5L)并分離各層。含水層用2×2.0L二氯甲烷萃取。合并的有機部分用水(1×1.0L)洗滌，硫酸鎂干燥并過濾。真空濃縮得到紅色油。除去溶劑后用硅膠(1kg)色譜分離(8∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)得到211.1g(69％產率)實施例2C化合物。m.p.43-44℃。
D.7-[(三氟甲基磺?；?氧基]-3-苯基-亞甲基-苯并吡喃-4-酮向攪拌的實施例2C化合物(27g，91.2mmol)的183mL甲醇溶液中加入苯甲醛(11.1mL，109mmol)，接著加入吡咯烷(9.1mL，109mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，然后冷卻至約0℃并過濾。固體用50mL冰冷的甲醇洗滌一次，然后真空干燥，得到35.2g(75％產率)實施例2D化合物。m.p.133-135℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；8.11(1H，d，J＝8.7)，7.91(1H，bs)，7.40-7.51(2H，m)，7.24-7.38(3H，m，)，6.97(1H，dd，J＝8.7，2.4)，6.91(1H，d，J＝2.4)，5.40(1H，bs)。
E.7-[(三氟甲基磺?；?氧基]-3-苯基甲基-苯并吡喃-4-酮向在500mL Parr搖動燒瓶中的實施例2D化合物(26.6g，69.2mmol)的250mL乙酸乙酯溶液中加入10％鈀/炭催化劑(1.3g)。將混合物在40psi的氫氣下氫化約3小時直到氫氣吸收停止。用Celite(硅藻土的商標名)過濾以除去鈀催化劑。硅膠色譜分離(己烷∶乙醚)，得到25.1g(94％產率)實施例2E化合物。m.p.56-58℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.01(1H，d，J＝8.5)，7.20-7.35(5H，m)，6.81-6.96(2H，m)，4.42(1H，dd，J＝11.6，4.4)，4.22(1H，dd，J＝11.6，8.7)，3.26(1H，dd，J＝14.0，4.4)，2.90-3.05(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝14.0，8.7)。
F.7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3，4-二氫-苯并吡喃用實施例1F-1J所述方法，但是用2-(4-三氟甲基苯基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-噁唑作為反應物，得到實施例2F化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(1H，d，J＝8.0)，7.68-7.61(2H，m)，7.41-7.22(5H，m)，6.97(1H，d，J＝7.8)，6.85-6.73(2H，m)，6.21(1H，s)，4.71(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2)，3.48(2H，s)，1.15(4H，t，J＝7.2)。
G.7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3，4-環(huán)氧乙基-苯并吡喃在約0℃向實施例2F得到的烯烴(230mg，0.53mmol)的二氯甲烷溶液中加入m-CPBA(89mg，0.53mmol)。1小時后混合物用乙醚稀釋，然后用1NNaOH溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機層，過濾并濃縮。經快速色譜純化(3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)得到相應的實施例2E環(huán)氧化物(209mg，87％)。該產物可直接用于下一步。
H.7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羥基-苯并吡喃向實施例2G環(huán)氧化物(150mg，0.33mmol)的乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(100mg)。該系統(tǒng)配有盛放H2的球形瓶，燒瓶被清洗過幾次。攪拌約16小時后過濾溶液并濃縮。經快速色譜純化(5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)得到所需的實施例2H醇(80mg，53％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝8.0)，7.70-7.62(2H，m)，7.42-7.25(5H，m)，7.07(1H，d.J＝7.8)，6.90-6.80(2H，m)，3.95(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.04-2.72(4H，m)。
I.7-(2-羧基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羥基-苯并吡喃實施例2H化合物的皂化反應類似于實施例1L所述過程，從而得到所需的實施例2產物。1HNMR(300MHz.CDCl3)δ7.98(1H，d，J＝7.8)，7.67-7.64(2H，m)，7.38-7.26(5H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8)，6.88-6.85(2H，m)，2.99-2.72(4H，m)。
實施例3(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-三氟甲基-3，4-二羥基)-3-苯基甲基-苯并吡喃A.7-(乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3-苯基甲基-3-羥基-苯并吡喃-4-酮向實施例2F烯烴(3.7g，8.44mmol)的丙酮-水(3∶1)溶液中加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(3.0g，25.3mmol)，接著加入OsO4。攪拌過夜后溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。干燥合并的萃取液并濃縮。剩余物經快速色譜純化，得到相應的實施例3A的羥基酮(3.0g，76％)。m.p.85-87℃。
B.(3S*，4R*)-7-(2-乙氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-苯并吡喃室溫下向實施例3A的酮(3.0g，6.4mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaBH4(250mg，6.4mmol)。約30分鐘后淬滅(NH4Cl溶液)反應，萃取(乙酸乙酯)，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮?？焖偕V純化(2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫)，得到所要的實施例3B的反式-二醇(2.9g，97％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝8.0)，7.69-7.55(2H，m)，7.42-7.20(5H，m)，6.90-6.82(2H，m)，4.43(1H，s)，4.15(1H，d，J＝12.1)，3.90(1H，d.J＝12.1)，3.79(3H，s)，3.13(1H，d，J＝13.5)，2.85(1H，d，J＝13.5)。
C.(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-三氟甲基-3，4-二羥基)-3-苯基甲基-苯并吡喃實施例3B化合物的皂化反應類似于實施例1L所述過程，從而得到所需的實施例3的酸。m.p.100-102℃。
實施例4(3S*，4S*)-7-(2-三氟甲磺酰氨基-5-氟)-3，4-二羥基-3-羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃A.7-[5-氟-2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-3-苯基亞甲基-1-苯并吡喃-4-酮在-78℃及N2下向攪拌的2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(1.0當量，于四氫呋喃中，0.5M濃度)溶液中加入正丁基鋰的己烷(1.1當量，2.5M溶液)。將混合物在約-78℃攪拌約1小時，然后加入ZnCl2(1M的醚溶液，1.1當量)。用約1小時將混合物加溫至約10℃，得到2-(4-氟苯基-2-氯化鋅)-4，4-二甲基-2-噁唑啉(未分離)。將7-[((三氟甲基)磺?；?氧基]-3-苯基亞甲基-1-苯并吡喃-4-酮(1.0當量)和Pd(PPh3)4(0.02當量)加到所得溶液中。將混合物回流(約68℃)約3小時，冷卻至室溫并倒入NH4Cl溶液中。用乙醚萃取所得溶液3次，合并的有機層用MgSO4干燥，過濾，然后真空除去溶劑。經柱色譜純化(硅膠，2∶1己烷∶醚)得到實施例4A化合物為黃色固體，產率65％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)8.04(1H，d)，7.91(1H，s)，7.78(1H，dd)，7.41-7.52(3H，m)，7.31(2H，d)，7.06-7.18(3H，m)，7.02(1H，s)，5.40(2H，s)，3.86(2H，s)，1.31(6H，s)。
B.(3S*，4R*)-7-[5-氟-2-(4，4-二甲基-2-噁唑啉基)苯基]-4-羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃在約0℃用約10分鐘向攪拌的實施例4A化合物的THF(0.1M)溶液中滴加LiAlH4(1M的醚溶液，2.2當量)。將混合物升至室溫并攪拌約12小時。將混合物冷卻至0℃，用羅謝爾鹽(Rochelles salt)淬滅，硅藻土過濾。含水層用乙酸乙酯萃取兩次，合并的有機層用鹽水洗滌及MgSO4干燥。過濾并除去溶劑，以60％產率得到實施例4B化合物為白色固體。m.p.65-70℃(分解)；C27H26NO3F元素分析計算值C，75.15；H，6.07；N，3.25；實測值C，74.75；H，6.02；N，3.09。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(1H，dd)，7.02-7.37(8H，m)，6.96(1H.dd)，7.91(1H，d)，4.51(1H，d)，4.23(1H，dd)，4.39(1H，dd)3.87(2H，dd)，2.74(1H，dd)，2.55(1H，dd)，2.18-2.28(1H，m)1.31(6H，d)。
C.(3S*，4R*)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-4-羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃室溫下將實施例4B化合物溶解于甲基碘(0.5M)并攪拌約24小時。真空除去甲基碘，所得油狀固體溶解于CH2Cl2，真空除去溶劑。重復這個過程以除去痕量甲基碘。將所得固體溶解于甲醇(0.5M)并加入2M NaOH(0.5M)。將混合物回流約5小時，然后冷卻至室溫并用1MHCl酸化至pH2?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿纱?，鹽水洗滌，MgSO4干燥。過濾并真空除去溶劑，色譜純化(硅膠，10∶1二氯甲烷∶甲醇)得到所要的實施例4C酸，產率93％。1HNMR(300MHz.CD3COCD3)δ7.80(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.18(7H，m)，7.13(1H，dd)，6.91(1H，dd)，6.80(1H，d)，4.52(1H，d)，4.23(1H，dd)，3.96(1H，dd)，2.89(1H，dd)，2.54(1H，dd)，2.19-2.30(1H，m)。
D.(3S*，4S*)-7-(2-羧基-5-氟苯基)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃用實施例1I至1L方法從實施例4C化合物制備實施例4D化合物。
E.(3S*，4S*)-7-(2-芐氧羰基氨基-5-氟)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃向實施例4D化合物(1mmol)的10mL1，4-二噁烷溶液中加入1.05當量二苯基磷酰疊氮化物、1.1當量芐醇和2.2當量三乙胺。將混合物回流約16小時，真空除去溶劑，并將剩余物在硅膠上色譜分離(1∶1己烷∶EtOAc)，得到實施例4E的N-CBZ產物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.39-7.22(1H，m)，7.03(1H，dt，J＝7.2)，6.95-6.87(2H，m)，6 83(1H，s)，5.11(2H，s)，4.48(1H，s)，3.98(1H，d，J＝10.1)，3.80(1H，d，J＝10.1)，2.89(2H，s)。
F.(3S*，4S*)-7-(2-三氟甲磺酰氨基-5-氟)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-2H-1-苯并吡喃向實施例4E化合物(1mmol)的10mL EtOH(乙醇)溶液中加入0.05當量重量的Pd(OH)2，并將漿液在1大氣壓Parr搖動器中氫化約3小時?；旌衔锝汣elite過濾并蒸發(fā)濾液。將所得黃色油重新溶解于CH2Cl2(10mL)，冷卻至約0℃并加入三乙胺(2.2當量)，接著加入三氟甲磺酸酐(1.1當量)。攪拌約2小時后加入2當量固體NaOMe(甲醇鈉)，并攪拌約15分鐘，加水(10mL)。用0.1M HCl將混合物的pH調至2，然后用3×10mLEtOAc(乙酸乙酯)萃取。用鹽水洗滌合并的有機相，MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑，得到黃色半固體。硅膠色譜純化(1∶1-10∶1EtOAc己烷)得到所要的實施例4F磺酰胺。m.p.55-57℃。
實施例51-(3S，4S)-((3-(4-苯基-苯基甲基)-3-羥基)-4-羥基-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷-羧酸A.1-(3-(4-苯基-苯基甲基)-4-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷-羧酸乙酯將3-(4-苯基-芐基)-7-三氟甲基磺酰氧基-4-苯并二氫吡喃(35.0g，91.0mmol)，按實施例2D和2E方法用實施例2C的產物與二苯基醛制成，溶解于二甲基甲酰胺(230mL)和二甲氧基乙烷(230mL)的混合物。按以下順序向該溶液加入三(2-甲基苯基)膦(7.48g，24.6mmol)、雙(芐腈)氯化鈀(II)(2.44g，6.37mmol)、環(huán)戊烷羧酸乙酯的三甲基甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇(29.26g，136.5mmol)及氯化鋅的1.0M醚溶液(25mL，25mmol)。將所得清亮黃色溶液回流約1小時，這時再加入三甲基甲硅烷基乙烯酮縮二乙醇(9.75g，45.5mmol)，并繼續(xù)回流約1小時。冷卻的混合物用水(1L)稀釋，用醚萃取。合并的醚萃取液用水(1L)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮萃取液，得到黃色油，將其在硅膠上色譜分離(8∶92乙酸乙酯∶己烷)，得到實施例5A的標題化合物(22.13g，64％產率)為白色固體。m.p.50-56℃。1HNMR(CDCl3)1.23(3H，t，J＝7.0)，1.75(4H，m)，1.9(2H，m)，2.6(2H，m)，2.70(1H，dd，J＝10.5，13.8)，2.9(1H，m)，3.26
(1H，dd，J＝4.3，13.8)，4.08(2H，d.J＝7.0)，4.15(1H，dd，J＝8.2，11.5)，4.35(dd，J＝4.3，11.5)，6.95(1H，d，J＝1.7)，7.02(1H，dd，J＝1.7，8.3)，7.2-7.4(5H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3)。
B.2-(4-羥基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷-羧酸乙酯將實施例5A化合物(111.99g，295.9mmol)溶解于乙醇(2.5L)并在室溫小心用硼氫化鈉(12.3g，325.5mmol)處理。約3小時后將反應化合物濃縮至小體積，并用醚稀釋。該醚溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。過濾萃取液并濃縮成油，將油在硅膠上色譜純化(20∶80乙酸乙酯∶己烷)，得到63.4g(56％)較高Rf產物即3R*，4R*，呈油狀1HNMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝7.1，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.3(m，1H)，2.5-2.6(m，2H)，2.66(dd，J＝7.2，13.6，1H)，2.86(dd，J＝8.4，13.6，1H)，4.0-4.1(m4H)，4.47(br t，1H)，6.85(d，J＝1.8，1H)，6.88(dd，J＝1.8，7.9，1H)，7.12(d，J＝7.91H)，7.1-7.35(m，5H)；以及43.3g(38％)較低Rf產物，即3S*，4R*，呈油狀1H-NMR(CDCl3)δ1.17(t，J＝7.0，3H)，1.7(m，4H)，1.8-1.9(m，2H)，2.2(m，1H)，2.52(dd，J＝9.3，13.7，1H)，2.6(m，2H)，2.70(dd，J＝6.3，13.7，1H)，3.95(dd，J＝3.7，11.2，1H)，4.07(q，J＝7.0，2H)，4.18(dd，J＝2.6，11.2，1H)，4.47(br t，1H)，6.88(d，J＝1.8，1H)，6.94(dd，J＝1.8，8.0，1H)，7.15-7.3(m，6H)。
C.1-(3S，4S)-((3-(4-苯基-苯基甲基)-3-羥基)-4-羥基)-苯并二氫吡喃-7-基)環(huán)戊烷-羧酸用類似于實施例1J-1L所述方法，通過實施例5B化合物的反應，從實施例5B的順式和反式混合物得到所需產物，即實施例5的標題化合物。m.p.185-187℃。
實施例6(3S，4S)-7-(羧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-苯并吡喃A.7-(2-甲氧羰基-5-三氟甲基苯基)-4-L-叔丁氧羰基-色氨酸酯-3-羥基-3-苯基甲基-苯并吡喃向(3S，4S)-7-(2-甲氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-苯并吡喃(225mg，0.49mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入叔丁氧羰基-L-色氨酸(223mg，0.74mmol)、DMAP(120mg，0.98mmol)和EDCl(二氯乙烷)(165mg，0.86mmol)。攪拌約16小時后溶液用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。剩余物經快速色譜純化(己烷∶乙醚∶二氯甲烷3∶1∶6洗脫)，得到實施例6A的137mg(38％)快流出(faster running)非對映體，然后是135mg(37％)慢流出(slowerrunning)非對映體。H-NMR(300MHz，CDCl3)δLP異構體8.98(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.0)，7.76-7.67(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.5)，7.40(1H，d，J＝7.6)，7.37-7.09(9H，m)，6.92-6.86(2H，m)，6.61(1H，s)，5.80(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.3)，4.57(1H，dd，J＝6.5，3.0)，3.91(2H，s)，3.82(1H，d，10.2)，3.72(1H，d，J＝10.2)，3.50(1H，dd，J＝15.7，5.0)，3.25(1H，dd，J＝15.0，6.1)，2.84(2H，s)，1.39(9H，s)。
MP異構體8.72(1H，s)，8.03(1H，d，J＝7.9)，7.78-7.71(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.0)，7.32-7.05(9H，m)，6.93-6.80(2H，m)，6.41(1H，m)，5.60(1H，s)，5.17(1H，d，J＝6.0)，4.68-4.58(1H，m)，3.95(2H，s)，3.65(1H，d，J＝10.3)，3.43(1H，d，10.2)，3.30(1H，dd，J＝15.1，5.3)，3.13(1H，dd，J＝15.0，7.9)，2.72(2H，s)，1.49(9H，s)。
B.(3S，4S)-7-(2-甲氧羰基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-苯并吡喃向實施例6A中較高Rf值的叔丁氧羰基色氨酸酯(130mg，0.17mmol)的甲醇-THF(7mL，約5∶2)溶液中加入1NNaOH(175mL，1N)。約1小時后溶液用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。經快速色譜純化(己烷∶醚∶二氯甲烷2∶1∶6洗脫)，得到實施例6B相應的醇(63mg，80％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(1H，d，J＝7.8)，7.72-7.60(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.0)，7.40-7.22(4H，m)，6.97-6.85(3H，m)，4.52(1H，s)，4.02(1H，d，J＝12.1)，3.86(1H，d，J＝10.1)，3.72(3H，s)，2.93(2H，s)，2.48(1H，bs)。
C.(3S，4S)-7-(羧基-5-三氟甲基苯基)-3，4-二羥基-3-苯基甲基-苯并吡喃向實施例6B酯(60mg，0.13mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入NaOH(3mL，3N)。加熱到60℃約1小時后將混合物冷卻，并用1NHCl酸化。溶液用醚萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到基本純的實施例6的酸(46mg，80％)，將其從己烷-乙酸乙酯重結晶而進一步純化。m.p.90-92℃。
實施例77-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-4-羥基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃A.7-(三甲基甲錫烷基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮向攪拌的實施例2E化合物(10.95g，25.0mmol)的200mL二噁烷溶液中加入氯化鋰(3.20g，75.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.15g，1.0mmol)、3粒丁化羥基甲苯(BHT)晶體和六甲基二錫(9.0g，27.5mmol)。將混合物加熱回流約1.5小時，冷卻到室溫后倒入150mL飽和氯化銨水溶液中?；旌衔镉?×150mL乙醚萃取，合并的有機部分用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并過濾。真空蒸發(fā)得到黃色半固體，將其在硅膠上色譜純化(5∶1己烷∶醚)，得到9.8g(89％產率)實施例7A化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝8.7)，7.18-7.37(9H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7)，7.11(1H，s)，4.38(1H，dd，J＝11.6，4.5)，4.17(1H，dd，J＝11.6，8.4)，3.28(1H，dd，J＝14.0，4.4)，2.84-2.95(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝14，11)，0.31(9H，s)，B.7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃-4-酮向攪拌的實施例7A化合物(8.28g，17.5mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(35mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(490mg，0.7mmol)、3粒BHT晶體和2-碘-5-氟苯甲酸乙酯(5.4g，19.1mmol)。將混合物回流攪拌約1.5小時，冷卻到室溫后倒入150mL飽和氯化銨水溶液中?；旌衔镉?×150mL乙醚萃取，合并的有機相用2×100mL水然后用鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色油。將其在硅膠上色譜純化(4∶1己烷∶醚洗脫)，得到為粘稠油的6.51g實施例7B化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(2H，m)，7.28-7.65(9H，m)，6.92-7.22(4H，m)，449(1H，dd，J＝11.6，4.5)，4.29(1H，dd，J＝11.6，8.5)，4.15(2H，q)，3.31(1H，dd，J＝14.0，4.4)，2.91-2.99(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝14.0，11.1)，1.20(3H，t)。
C.7-(2-乙氧羰基-5-氟-苯基)-4-羥基-3-(4-苯基-苯基甲基)-苯并吡喃室溫下向攪拌的實施例7B化合物(6.60g，17.5mmol)的甲醇(35mL)溶液中一次性加入硼氫化鈉(940mg，26.0mmol)。將深色混合物在室溫攪拌約2小時，然后倒入75mL飽和氯化銨水溶液中，混合物用3×75mL乙醚萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到米黃色油。將其在硅膠上色譜純化(4∶1己烷∶醚洗脫)，首先得到3.26g實施例7的標題化合物的順式環(huán)異構體，然后得到1.98g實施例7化合物的反式環(huán)異構體為粘稠油，總產率為81％。順式環(huán)異構體1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(1H，dt)，6.8-7.61(14H，m)，4.58(1H，t，J＝7.2)，4.28(1H，dd，J＝9.1，2.5)，4.03(1H，dd，J＝9.1，5.4)，4.15(2H，q)，2.78(1H)，2.77(1H，dd，J＝13.7，6.2)，2.58(1H，dd，J＝13.7，9.1)，2.20-2.29(1H，m)，1.83(1H，d，J＝7.2).1.1(3H，t).反式環(huán)異構體1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(1H，dt)，6.87.60(14H，m)，4.56(1H，dt，J＝4.7，3.8)，4.12-4.19(2H，m)，4.10(2H，q)，2.90(1H，dd，J＝13.6，8.4)，2.70(1H，dd，J＝13.6，7.2)，2.36-2.39(1H，m)，1.75(1H，d，J＝4.7)，1.12(3H，t).
實施例8-16
實施例8-16化合物用類似于指出的合成方法，從適當的相應起始原料合成。
*該化合物的合成類似于下列步驟進行先進行實施例7B，然后為實施例7C，最后為實施例1K。
權利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽，
其中A1是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；R3是氫或羥基；A2是
R4是氫或羥基；R5選自基團-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；其中n為0、1、2或3；X9是氫、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；?；X10是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；腿我馊〈谋交黄渲腥我馊〈谋交潜灰粋€或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；R6和R7分別為氫、或(C1-C4)烷基、或R6和R7與連結它們的碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基；R1選自四唑基、羧基、順或反-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
及任意有一個或兩個雜原子任意獨立選自O、S和N雜原子的取代的5或6員芳香環(huán)；其中m為0、1或2；Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；X1和X2分別為氫或(C1-C6)烷基；X3和X4分別為氫或(C1-C6)烷基或X3和X4與連結它們的碳原子一起形成(C3-C7)環(huán)烷基；X5是羥基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；G1、G2、G3、G4、G5和G6分別選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、苯基磺?；?、羥基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a為1或2；每個Q1分別選自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；取代的5或6員芳香環(huán)是被一個下列取代基取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)，和被一個或兩個下列取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；其中X7是氫、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；腿我馊〈谋交?；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基任意取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；R2是氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；粭l件是G1和G2不同時為羥基；G3和G4不同時為羥基；G5和G6不同時為羥基；并且當R3為羥基及R4為氫時，R5為-CH(OH)X10。
2.權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R3是羥基及A2是
3.權利要求2的化合物或其可藥用鹽，其中A1是O或CH2。
4.權利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中R1是-(CH2)mCX3X4X5或一個取代的5或6員芳香環(huán)，該芳香環(huán)被一個選自下列基團的取代基取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?。
5.權利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R1是一個取代的苯基，該苯基被一個選自下列基團的取代基取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)和-N(H)(CO-OX7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；?。
6.權利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R4是羥基，而且R3羥基與R4羥基既可以為順式也可以是反式。
7.權利要求6的化合物或其可藥用鹽，其中R1是一個取代的苯基，該苯基被一個選自下列基團的取代基取代羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；磺襌3羥基與R4羥基彼此為順式。
8.權利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中R5是-(CH2)nCHX9X10，其中X9是氫及X10是任意取代的環(huán)之一。
9.權利要求8的化合物或其可藥用鹽，其中n為1及X10是苯基或在對位被苯基取代的苯基。
10.權利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中R1是R1是一個取代的苯基，該苯基被一個選自下列基團的取代基取代羧基和-N(H)(SO2-X7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代氟、氯、(C1-C6)全氟烷基。
11.一種治療LTB4誘發(fā)的疾病的藥物組合物，該組合物包含有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
12.一種治療下列疾病的藥物組合物抗炎癥、濕疹、紅斑、瘙癢、痤瘡、中風、移植排異、自身免疫疾病或哮喘，該組合物包含有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
13.一種抑制LBT4受體結合的方法，包括給需要這種抑制的哺乳動物施用權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
14.一種治療下列疾病的方法炎癥、濕疹、紅斑、瘙癢、痤瘡、中風、移植排異、自身免疫疾病或哮喘，包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
15.式1A的化合物
其中A1為O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；A2為
R4是氫或羥基；R5選自下列基團-(CH2)nCHX9X10、-(CH2)nX10和-CH(OH)X10；其中n為0、1、2或3；X9是氫、(C1-C6)烷基或任意取代的苯基；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；X10是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基的取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟炕基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；腿我馊〈谋交?；其中任意取代的苯基是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基的取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；R6和R7分別為氫、或(C1-C4)烷基，或R6和R7與連結它們的碳原子一起形成(C4-C7)環(huán)烷基；R1選自四唑基、羧基、順式或反式-(CH2)m-CX1＝CX2-CO2H、-(CH2)mCX3X4X5、-CO-NG1G2、
及任意有一個或兩個雜原子任意選自O、S和N雜原子的取代的5或6員芳香環(huán)；其中m為0、1或2；Y是O、CH2、S、NH或N(C1-C6)烷基；X1和X2分別為氫或(C1-C6)烷基；X3和X4分別為氫或(C1-C6)烷基或X3和X4與連結它們的碳原子一起形成(C3-C7)環(huán)烷基；X5是羥基、羧基、四唑基或-CO-NG3G4；X6是羧基、四唑基、CH2OH或-CO-NG5G6；G1、G2、G3、G4、G5和G6分別選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、苯基磺酰基、羥基、苯基和(Q1)a-取代的苯基；其中a為1或2；每個Q1獨立選自氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；取代的5或6員芳香環(huán)是一個被一個選自下列基團的取代基所取代羧基、四唑基、-CO-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(SO2-X7)、-N(H)(CO-X7)或-N(H)(CO-OX7)和被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基所取代氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；其中X7是氫、-CH2F、-CHF2、-CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或下列任意取代的環(huán)之一苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、萘基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基或吡嗪基；其中任意取代的環(huán)是被一個或兩個獨立選自下列基團的取代基取代的環(huán)氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；腿我馊〈谋交黄渲腥我馊〈谋交潜灰粋€或兩個獨立選自下列基團的取代基取代的苯基氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基和苯基磺?；?；R2是氫、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)全氟烷基、(C1-C4)全氟烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；?C1-C6)烷基磺?；捅交酋；?；條件是G1和G2不同時為羥基；G3和G4不同時為羥基；及G5和G6不同時為羥基。
全文摘要
本發(fā)明涉及下面式(I)的新的苯并吡喃和其它苯并稠合白三烯B
文檔編號A61K31/353GK1160399SQ95195608
公開日1997年9月24日 申請日期1995年5月26日 優(yōu)先權日1994年10月13日
發(fā)明者馬克·A·多姆布羅斯基, 凱文·科克, 安東尼·D·皮斯科皮奧 申請人:美國輝瑞有限公司