專利名稱：含有孕二烯酮的透皮應(yīng)用的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于透皮應(yīng)用的藥物，其特征在于，含有孕二烯酮和必要時與一種或多種雌激素合用。
孕二烯酮(13-乙基-17β-羥基-18，19-二去甲-17α-孕-4，15-二烯-3-酮)，為分子式如下的化合物
它是皆知的具有特別強的孕激素樣作用的藥理活性物質(zhì)，它在與雌激素樣作用的化合物合用時，被用來制備口服避孕藥(Femovan
)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，孕二烯酮，必要時與一種或多種雌激素合用，可很好地用于制備含活性物質(zhì)或活性物質(zhì)的混合物的藥劑。
透皮用藥具有眾所周知的優(yōu)點，它可在一個長的時間內(nèi)使有效物質(zhì)均勻地釋放，通常在另外情況下，例如只有口服可以達(dá)到。這種特性在一系列內(nèi)分泌疾病中被有效地利用了。一般情況下，難溶水的甾類激素，例如孕激素，制成透皮系統(tǒng)是相當(dāng)困難的，在治療中該透皮系統(tǒng)保證有足夠的有效物質(zhì)透入皮膚。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥劑含有熟知的甾類激素，透皮給藥只是在一定條件下才有可能時，借助本發(fā)明的藥劑，可意外地能使治療上有足夠量的均勻透入速度的甾類激素透過皮膚。(EP-A137278和EP-A275716)適合本發(fā)明藥劑的雌激素是，例如雌二醇、雌三醇、乙炔基雌二醇及其酯類，(EP-A163596)，如雌二醇-二丙酸酯，雌二醇-二己酸酯和雌二醇-二癸酸酯。按本發(fā)明的復(fù)方制劑，除含有孕二烯酮外，主要含有1至3，特別是1至2個的雌激素。
為了制備藥物制劑，將有效物質(zhì)或有效物質(zhì)的混合物溶解或懸浮在一種合適的揮發(fā)性的溶劑和/或助透劑中。得到的溶液和懸浮液與常規(guī)的賦料例如賦形劑和殺菌藥混合，必要時消毒后裝入普通容器。另一方面也可以將溶液或懸浮濃與乳化劑和水進一步加工成洗劑或軟膏。還可以加入壓縮氣體，裝入普通的計量容器中，制成氣霧劑。
適宜的揮發(fā)性溶劑，例如低碳醇、酮或低碳羧酸酯，如乙醇、異丙醇、丙酮，或乙酸乙酯，極性醚，如四氫呋喃，低碳烴，如環(huán)己烷或氣油，或鹵代碳?xì)浠衔?，如二氯甲烷、三氯甲烷、三氯三氟甲烷、三氯氟甲烷、不言而喻，這些溶劑的混合物也是適用的。
適宜的助透劑有醇，如1，2-丙二醇或苯甲醇，含有8到18個碳原子的飽和和不飽和脂肪醇，如月桂醇或十六烷醇，碳?xì)浠衔铮绲V物油，含有8到18個碳原子的飽和和不飽和脂肪醇，如硬脂酸或油酸，通式如下的脂肪酸酯
式中n表示8到18的數(shù)值
R表示最多是6個碳原子的烷基。
或通式如下的二羧酸二酯
式中m表示4到8的數(shù)值每個R′都表示至多為6個碳原子的烷基。
適用于本發(fā)明藥劑的脂肪酸酯有月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和棕櫚酸，以及這些酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、仲-丁酯、異丁酯。特別優(yōu)越的酯是肉豆蔻酸酯類，如甲酯，尤其是異丙酯。適宜的二羧酸二酯有己二酸二異丙酯，己二酸二異丁酯和癸二酸酯。無需說，助透劑的混合物也適用于本發(fā)明藥劑的制備。
有效物質(zhì)或有效物質(zhì)的混合物在溶劑中溶解或懸浮的濃度，通常孕二烯酮含量最好在0.01到25%(重量)之間，雌激素的濃度當(dāng)然與所用有效物質(zhì)的性質(zhì)和一次用藥的劑量有關(guān)，在個別情況下，還必須由專業(yè)人員進行常規(guī)預(yù)試驗，例如確定本發(fā)明選用的藥劑的有效物質(zhì)的血漿濃度。例如參見“WeinerKlinische.Wochenschrift”93，1981，601-604或美國專利4，719，054號。通常按本發(fā)明藥劑的有效物質(zhì)濃度為0.01到25%(重量)的雌激素。在配方制劑中孕二烯酮與雌激素的重量比為5∶1到1∶10。
本發(fā)明藥劑經(jīng)皮吸收速度的測定，可用放射性標(biāo)記的類激素進行。
Frisch從無毛老鼠的腹部取下無脂肪皮膚，將其裝在弗朗茨氏擴散池內(nèi)，擴散池內(nèi)含有等滲聚乙烯乙二醇-(MG400)-溶液或PH值為7的磷酸鹽緩沖液作為收集液。然后，在皮膚上加2微升測試溶液，在24、48、72小時用液閃計數(shù)器測定收集液中類激素的含量。
百分之二的孕二烯酮(重量)在內(nèi)豆蔻酸異丙酯(試驗A)和石蠟(試驗B)的溶液進行了測定。
下表1列出了試驗的結(jié)果表1在每平方厘米的皮膚表面孕二烯酮的經(jīng)皮流出ng數(shù)和小時時間間隔試驗A試驗B經(jīng)皮流出量經(jīng)皮流出量00-24h54675524-48h37924548-72h287100此外，還應(yīng)指出，在非放射標(biāo)記的孕二烯酮溶解在1，2-丙二醇(試驗C)或肉豆蔻酸異丙酯中(試驗D)，絕經(jīng)后婦女能充分地經(jīng)皮吸收。
測試中，0.4mg孕二烯酮每次都溶解在200微升的適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中，測定48小時透過10平方厘米的皮膚表面的藥量。
下表2列出了該試驗的結(jié)果，表2在每平方厘米皮膚表面上孕二烯酮的經(jīng)皮流過的ng數(shù)和小時穩(wěn)態(tài)血漿含有量經(jīng)皮流出量ng/cm2/stdpg/ml在24-48小時內(nèi)試驗C25043試驗D33757
如果將有效物質(zhì)或它的混合物加到透皮治療系統(tǒng)(TTS)中，就可使設(shè)置的有效物質(zhì)或它的混合物的劑量更加均勻的應(yīng)用。適宜的透皮治療系統(tǒng)是常規(guī)用的有效物質(zhì)的經(jīng)皮給藥(YieW.Chien“經(jīng)皮控制的全身給藥”MarcelDekker，Inc.，NewYorkBased，1987;Dr.RichardBaker“1934-1984透皮藥物轉(zhuǎn)運專利的分析”和“最近透皮轉(zhuǎn)運專利(1984-1986年)的分析”和Enhancers“膜技術(shù)與研究”1030HamiltonCourtMenloParkCA94025(415)328-2228)。
例如，人們應(yīng)用的這種透皮治療系統(tǒng)，是由如下幾方面組成的a)一層不能滲透覆蓋層，一種含有粘附于此覆蓋層的孕二烯酮，必要時或含有孕二烯酮和雌激素和所希望的助透劑的可透入的藥物組分層，這種藥物層本身是粘性的，或由一種皮膚粘合劑覆蓋或包封，該皮膚粘合劑也可含有助透劑。
一層可剝落的保護層，或者b)一層不能滲透的覆蓋層，一種含有處在覆蓋層表面或覆蓋層中的孕二烯酮，必要時或含有雌激素和所希望的助透劑的藥物貯存層，一層能滲透這種組合物的聚合物層，一種必要時含有助透劑的，能夠滲透增強藥劑的皮膚粘合劑層一層可剝落的保護層。
根據(jù)上述a的透皮治療系統(tǒng)提供了一種簡單的基質(zhì)體系，可用下例說明。
含有1-25%(重量)的有效物質(zhì)或有效物質(zhì)的混合物的溶液或懸浮液，含有0-40%(重量)的助透劑，含30-70%(重量)的醫(yī)用粘合劑，加入揮發(fā)性適度的溶劑成100%(重量)，涂布在平坦的不滲透的覆蓋層上，干燥后就形成了一層可剝落的保護層。
若用醫(yī)用基質(zhì)時，系統(tǒng)干燥后，不能或不能充分地粘合在皮膚上，因此，在涂布可剝落的保護層之前，要用一種皮膚粘合劑將系統(tǒng)覆復(fù)或包封住。
適用的溶劑和助透劑是已提及的液體。適于作為醫(yī)用粘合劑的有，如聚丙烯酸酯、有機硅、聚氨酯以及天然的或合成橡膠。其它的基質(zhì)還有纖維素醚、聚乙烯化合物或硅酸鹽。
通常用于透皮治療系統(tǒng)的所有薄膜都適用于作為保護層，有些薄膜是有機硅化合物或氟聚合物涂層。
這個系統(tǒng)的覆蓋層用10至100μm厚的聚乙烯或聚酯薄膜，對這些薄膜進行了染色或金屬鍍膜。藥劑層厚度最好為20到500μm。將有效物質(zhì)最好涂布在5至100cm2的表面。
上述b的透皮治療系統(tǒng)的制備實例如下。
將不能滲透的薄膜加熱和/或拉伸使其變形，形成一個可容納0.1到3毫升液體的隆起小包，將助透劑中含1-50%(重量)的有效物質(zhì)或其混合物的溶液或懸浮液裝滿該隆起包內(nèi)。含有效物質(zhì)的溶液或懸浮液也可加入最多為10%(重量)的基質(zhì)使其增稠。
已熱接或粘合上的可滲透聚合物層作為皮膚上的蓋層，在它的上面有可滲透的皮膚粘合劑層和可剝落的保護層。
上面已提到，該系統(tǒng)使用了助透劑?？蓾B透的聚合物層是20到200μm厚的纖維素酯類、纖維素醚類、有機硅或聚烯烴化合物薄膜。通過改變聚合物層可使有效物質(zhì)或它的混合物的擴散速度能在很寬的范圍內(nèi)變化。
上述a的透皮治療系統(tǒng)中已敘述了用相同的材料作為粘合層和保護層。
這樣，可通過簡便的改變各種參數(shù)制成的透皮治療系統(tǒng)，其有效物質(zhì)或它的混合物有不同釋放速度。最后是貯存，可用鋁箔包裝。
上面已提到本發(fā)明的透皮用藥可以是洗劑、軟膏或氣霧劑。配制要在良好的條件下進行，以免包藏物混入。
透皮用的乳狀凝膠是由有效物質(zhì)或它的混合物、助透劑、乳化劑(這里可用親水親脂性的助透劑作為乳化劑)和必要時加基質(zhì)組成。典型的配方是含有0.1-25%(重量)的有效物質(zhì)或它的混合物，0-10%(重量)的乳化劑，0-5%(重量)的基質(zhì)，0-5%(重量)的助透劑，加水到百分之百。用常規(guī)方法將藥劑乳化，必要時加入常用的抗氧劑、防腐劑等。
將活性物質(zhì)或其混合物溶解或懸浮于溶劑，如水、低碳醇或其混合物，必要時加入助透劑和增稠基質(zhì)，可得到均相凝膠。
這種凝膠的典型配方是含有0.01-25%(重量)的有效物質(zhì)或它的混合物，1-20%(重量)的基質(zhì)，0-40%(重量)的助透劑，加溶劑到100%(重量)。
必要時這個凝膠也可以加入抗氧劑、防腐劑等。
典型的配方實例如下1～25%(重量)的有效物質(zhì)或有效物質(zhì)的混合物，0～20%(重量)的基質(zhì)，0～60%(重量)的助透劑，加溶劑和必要時加膨化劑到100%，若用壓縮氣包裝，就不要加膨化劑。
按本發(fā)明制成的含孕二烯酮的透皮用藥可用來治療與已知的含高效孕激素口服制劑相同的疾病。此外，也發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的含有雌激素的藥劑也可用來阻止受孕。本發(fā)明的藥劑對需要用較高劑量的有效物質(zhì)和長時期治療如數(shù)月至數(shù)年的疾病具有特別的優(yōu)點，它顯著地降低了用藥頻率，達(dá)到明顯均勻的血藥濃度。此外，它的優(yōu)點還有對胃腸沒有副作用，并且，在含有雌激素的復(fù)合制劑的情況下，肝臟的首過效應(yīng)也會使雌激素的含量降低，這個優(yōu)點使得本發(fā)明的不含雌激素的治療藥特別適用于治療子宮內(nèi)膜異位，與孕激素有關(guān)的良性的乳腺瘤或月經(jīng)前的綜合癥。
雌激素順序地或連續(xù)地與孕二烯酮合用，進行透皮給藥有特殊的優(yōu)點，例如治療更年期疾病、預(yù)防骨質(zhì)疏松，調(diào)整循環(huán)系統(tǒng)和穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)。
本發(fā)明的透皮藥劑的給藥方式與其他透皮組合物的給藥方式相似。因此，當(dāng)單獨使用孕二烯酮時，可通過身體各部位皮膚給藥，但最好通過臀部、胸前部和胸側(cè)部、大腿和臂前部皮膚給藥。當(dāng)孕二烯酮與雌激素同時給藥或與雌激素聯(lián)合使用分別給藥時，可通過身體各部位皮膚透皮給藥，但最好通過臀部、胸前部和胸側(cè)部、大腿和臂前部皮膚給藥。無論透皮組合物的形式如何，例如無論是普通的透皮膏藥或軟膏，還是洗劑或噴霧劑，合適的給藥部位基本是一樣的?？衫贸Ｒ?guī)方法確定對一定疾病狀態(tài)的給藥次數(shù)，基本與常規(guī)的孕二烯酮和/或雌激素的給藥次數(shù)相同。
勿須進一步詳述，可認(rèn)為，本領(lǐng)域技術(shù)人員可充分利用本發(fā)明。下述的最佳實施例只是說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。
在上述和下述的實例中，所有的溫度都是未經(jīng)校正的攝氏溫度而且除非另有說明，所有的份數(shù)和百分?jǐn)?shù)均指重量而言。
在說明書上文和下文中引用的專利和出版物以及德國相關(guān)申請P38368625(1988年10月27日申請)和P3910587，4(1989年3月29日申請)均作為參考文獻(xiàn)引用。
下面所述的實施例是用來進一步解釋本發(fā)明。這里使用了如下的商業(yè)產(chǎn)品廠家3M的聚酯薄膜，厚度0.074毫米(Skotch Pak 1009)，廠家Celanese的聚丙烯薄膜(Celgard 2500)，廠家3M的襯里薄膜Skotchpak 1022和1360，廠家3M的穿透粘合劑9871，廠家Henkel KG的牌號為Si hello J6610-21的聚丙烯酸酯-粘合劑，廠家Dow Corning的牌號為X-7-2960的有機硅粘合劑，和廠家Hercules的牌號為Klucel HXF的羥丙基纖維素。
實施例1
向62.4克50%的有機硅粘合劑在汽油中的溶液依次地加入0.8克孕二烯酮8.0克1.2-丙二醇在攪拌下使溶解或者懸浮(因為粘合劑是渾濁的，不能明確地確定是否是完全的溶液)，驅(qū)氣后，用涂布設(shè)備將溶液/懸浮液涂于聚酯膜上，待揮發(fā)性溶劑揮發(fā)后形成一層均勻的薄膜，每平方米約40克固體涂層。然后，粘合上用氟聚合物敷蓋的聚酯襯里。用一個沖切機將所得到的層壓物分割成10平方厘米一塊的藥貼，并用鋁箔包裝。這個藥貼在揭下襯里-薄膜后就可貼在皮膚上。
含量測定表明藥貼含有均勻分布的平均0.08mg/cm2有效物質(zhì)。此外，藥貼更具有在32℃水中超過30個小時的體外釋放性能的特性。根據(jù)線性關(guān)系和一個典型的基質(zhì)釋放過程計算出孕二烯酮的釋放速度為0.4ug/cm2/h。
實施例2在170克50%的聚丙烯酸酯-粘合劑于丙酮/汽油的溶液中依次加入5.0克孕二烯酮和10.0克肉豆蔻酸異丙酯在攪拌下使其溶解或懸浮，驅(qū)氣后，用涂布設(shè)備將溶液/懸浮液涂在聚酯薄膜上，待揮發(fā)性溶液揮發(fā)后，形成一層均勻的薄膜，每平方米含100克固體涂料，然后，與硅酮化的無有效物質(zhì)的襯里-薄膜粘合。用沖切機將所得到的層壓物分割成10平方厘米一塊的藥貼，并用鋁箔包裝。這個藥貼在將襯里-薄膜揭掉后就可貼在皮膚上。
孕二烯酮的平均含量是0.5mg/cm2，平均釋放速度是0.3ug/cm2/h。
實施例3在112克50%的聚丙烯酸酯-粘合劑于丙酮/汽油的溶液中依次加入3.5克雌二醇3.5克孕二烯酮7.0克含有10%的1-十二烷醇的1，2-丙二醇攪拌下使其溶解或懸浮，驅(qū)氣后，用涂布設(shè)備，將溶液/懸浮液涂在聚酯薄膜上，待揮發(fā)性溶劑揮發(fā)后形成一層均勻的薄膜，每平方米含70克固體涂料，然后，與硅酮化的無有效物質(zhì)的襯里-薄膜粘合。用沖切機將所得到的層壓物分割成10平方厘米一塊的藥貼，并用鋁箔包裝。這個藥貼在將襯里薄膜揭掉后就可貼在皮膚上。
雌二醇和孕二烯酮的含量同樣都是0.35mg/cm2。
將膏藥放在32℃水中離體測試48小時，雌二醇的釋放速度達(dá)到0.6ug/cm2/h，比孕二烯酮高，孕二烯酮的釋放速度是0.4ug/cm2/h。
實施例4將直徑為7.4厘米的聚酯薄膜拉伸和加熱，使它變形，形成一個10cm2的圓突面，其中加入1ml的懸浮液。懸浮液含有2.5mg雌二醇和2.5mg孕二烯酮溶劑是含10%月桂酸的1，2-丙二醇。將聚丙烯膜或纖維素醋酸酯丁酸酯薄膜熱封在圓包周圍。按每單位時間的壓力進行熱封的溫度在70℃和100℃之間，將皮膚粘合劑薄膜加在滲透聚合物層上。將藥貼裝上襯里，并用鋁箔包裝。
這個藥貼中的兩種有效物質(zhì)在32℃的水中的離體釋放具有相同的數(shù)據(jù)。在0.02～0.08ug/cm2/h之間。
實施例5在76，78克乙醇(96%(體積))或異丙醇中依次溶解0.2克雌二醇0.02克孕二烯酮10.0克1，2-丙二醇和10.0克肉豆蔻酸異丙酯再加入3克羥丙基纖維素溶液并驅(qū)除空氣，在2小時膨潤以后，將凝膠填入具有三層內(nèi)護涂層的鋁管中。
含量測定表明，可得到在凝膠中的有效物質(zhì)呈均勻的分布，為理論值的95%～105%。
實施例620.00克的孕二烯酮在1000克的肉豆蔻酸異丙酯中溶解、無菌過濾，并在無菌條件下落入5ml的藥瓶中。
權(quán)利要求
1.透皮應(yīng)用的藥劑，其特征是含有孕二烯酮，必要時與一種或多種雌激素合用。
2.按照權(quán)利要求1的透皮應(yīng)用的藥劑，其特征在于，作為雌激素的有雌二醇、雌三醇、17α-乙炔基雌二醇或這些化合物的酯。
3.按照權(quán)利要求1和2的透皮應(yīng)用藥劑，其特征在于，該藥劑是一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
4.按照權(quán)利要求3的透皮應(yīng)用的藥劑，其特征在于，透皮治療系統(tǒng)是由如下幾方面組成a)一層不能滲透覆蓋層，一種含有粘附于此覆蓋層的孕二烯酮，必要時或含有雌激素和所希望的助透劑的可透入的藥物組分層。這種藥物層本身是粘性的?；蛘哂梢环N皮膚粘合劑覆蓋或包封，該皮膚粘合劑也可含有助透劑。一層可剝落的保護層，或者b)一層不能滲透的覆蓋層，一種含有處在覆蓋層表面或覆蓋層中的孕二烯酮，必要時或含有雌激素和所希望的助透劑的藥物貯存層，一層能滲透這種組合物的聚合物層，一種必要時含有助透劑的能夠透滲的皮膚粘合劑的薄層，一層可剝落的保護層。
5.孕二烯酮和必要時與一種或多種雌激素合用。用于制備一種透皮應(yīng)用的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)混合物的藥劑。
6.孕二烯酮與一種或多種雌激素合用制備權(quán)利要求1的藥劑，其特征是，用作雌激素有雌二酮、雌三醇、17α-乙炔基雌二醇或這些化合物的酯。
7.孕二烯酮，必要時與一種或多種雌激素合用，制備權(quán)利要求1和2的藥劑，其特征是，該藥劑是一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
8.孕二烯酮，必要時與一種或多種雌激素合用，制備權(quán)利要求3的藥劑，其特征是，該透皮治療系統(tǒng)是由如下組成a)一層不能滲透覆蓋層，一種含有粘附于此覆蓋層上的孕二烯酮，必要時還含有雌激素和所希望的助透劑的組合物，該組合物是可透入的藥物層，這種藥物層本身是粘性的，或由一種皮膚粘合劑所覆蓋或包封，該皮膚粘合劑也可含有助透劑。一層可剝落的保護層，或者b)一層不能滲透的覆蓋層，一種含有處在覆蓋層表面或覆蓋層中的孕二烯酮，必要時可含有雌激素和所希望的助透劑的藥物貯存層。一層能滲透該組合物的聚合物層，一種必要時含有助透劑的可透入的皮膚粘合劑的薄層。一層可剝落的保護層。
9.不含雌激素的藥劑用于權(quán)利要求1至4的透皮應(yīng)用，以治療子宮內(nèi)膜異位，治療依頓于孕激素的腫瘤和治療月經(jīng)前綜合癥。
10.按照權(quán)利要求1至4的透皮用藥劑的應(yīng)用，必要時與雌激素樣藥物合用，以治療更年期疾病，預(yù)防骨質(zhì)疏松，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期和穩(wěn)定月經(jīng)周期。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于透皮用藥劑，其特征是含有孕二烯酮，必要時與一種或兩種雌激素合用。
文檔編號A61K9/58GK1042075SQ89108149
公開日1990年5月16日 申請日期1989年10月25日 優(yōu)先權(quán)日1988年10月27日
發(fā)明者克來曼斯·根特, 烏爾里夸·桃柏, 卡林·施米特-古爾威瑟, 朱塔·雷德爾, 約翰森·威·塔克 申請人:舍林股份公司