專利名稱：新藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種藥物的延遲釋放藥物制劑以及該制劑的制備方法，所說的兩種藥物之一是難溶于水的化合物，即一種二氫吡啶型的鈣通道阻滯劑;另一藥物是一種β-腎上腺素能受體拮抗劑美多心安(metoprolol)鹽。
本發(fā)明的目的在于獲得一種固體制劑，該制劑具有上述兩種藥物的高度的生物利用度，并且與胃腸道的持續(xù)吸收性能相結(jié)合，從而達(dá)到每日服用一次后在24小時(shí)內(nèi)的均勻效果。
二氫吡啶類型鈣拮抗劑藥物和β-腎上腺素能受體拮抗劑已廣泛應(yīng)用于治療心血管疾病。
所說的二氫吡啶類，諸如非洛的平(felodipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、硝吡乙甲酯(nitrendipine)，已普遍應(yīng)用于治療心血管疾病，如高動(dòng)脈壓和缺血性心臟病。二氫吡啶類能通過對血管平滑肌的直接作用降低血管阻力和心臟負(fù)荷。二氫吡啶類的特征在于它在水中的溶解度極低，并且對這樣的藥物來說，由于它們在體內(nèi)的溶解速度可能較低，所以經(jīng)?？梢杂^察到一種低而可變程度的吸收。
在現(xiàn)有文獻(xiàn)中曾描述了若干增進(jìn)藥物吸收的方法，在DE-A-3024858中描述了一種方法，在該方法中使用了非晶態(tài)的、微溶的取代的二氫吡啶、硝吡胺甲酯，以便增進(jìn)活性化合物從腸中的吸收。在EP-A-47899中描述了另一種方法，在該方法中使用了實(shí)際上不溶的二氫吡啶及硝苯吡啶的極小的結(jié)晶，以便增進(jìn)生物利用度。這些方法和其它方法也在由S.H.Yakowsky編輯的《藥物和藥物科學(xué)》12卷中(DrugsandthePharmaceuticalSciences，Vol12)的“藥物加溶技術(shù)”(“TechniquesofSolubilizationofdrugs”)一文中描述過了。其中與本發(fā)明特別有關(guān)的是可以使用表面活性加溶劑，來增進(jìn)溶解度極低的藥物的生物利用度。它闡明了吸收性質(zhì)的改進(jìn)可歸于三個(gè)工藝1)增進(jìn)潤濕、2)增進(jìn)膜的滲透性和3)加溶性。
當(dāng)服用二氫吡啶常規(guī)藥片后，在體內(nèi)血漿濃度隨時(shí)間變化曲線的特征在于呈現(xiàn)出高峰值濃度和峰谷處的較低水平。血壓反應(yīng)反映血漿濃度曲線，即在峰值時(shí)有一顯著效果而在24小時(shí)后效果大為減少。相應(yīng)地，常規(guī)藥片對于每日一次用藥并不最相宜，而由一種高質(zhì)量的控制釋放的制劑所產(chǎn)生的更均勻的血漿濃度將是可取的。
通常，控制和延遲釋放是通過不同的劑型控制藥物的溶解和/或擴(kuò)散來達(dá)到的。若干物質(zhì)已經(jīng)用于此目的，諸如蠟、脂肪物質(zhì)、聚合物、天然樹膠、合成樹膠和半合成樹膠。因?yàn)榱u丙基甲基纖維素(HPMC)的pH獨(dú)立性能以及它的半合成來源，所以在樹膠中，它構(gòu)成重要的一類。Alderman.D.A.在Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr1984年5卷3期1-9頁中對供口服控釋劑型的親水性基質(zhì)中的纖維素醚作了敘述。在US3087790、US4226849，US4357469和US4369172中公開了為產(chǎn)生所需結(jié)構(gòu)的HPMC的化學(xué)處理方法以及這些性質(zhì)的用途。SE-A-8008646-5描述了HPMC與羥丙基纖維素的混合物，用它來控制一種藥物活性化合物的釋放速度。
當(dāng)使用親水性基質(zhì)時(shí)，在藥片與胃腸液或唾液接觸后，可溶聚合物形成一種包圍在藥片四周的明膠層。藥物的釋放受限于水滲入的速度、藥物擴(kuò)散的速度和形成凝膠的速度〔Bamba等人，Int.J.Pharm1979年，2，307頁〕。凝膠結(jié)構(gòu)的磨蝕也是藥物從系統(tǒng)中釋放的重要機(jī)制。所用聚合物必須迅速水化，以便保護(hù)藥片不致迅速分解(Alderman1984)。
在水中具有很低溶解度的藥物由于溶解不完全或溶解慢可能難于從胃腸道中加以吸收。結(jié)果，難于在不降低生物利用度的情況下通過控制這些藥物的緩慢分解來增進(jìn)有效作用的持續(xù)時(shí)間。(BogentoftC和SjoegrenJ，《為了藥物和藥物產(chǎn)品更加安全》(TowardsBetterSafetyofDrugsandPharmaceuticalProcucts)D.DBreimer編輯，1980年，Elsevier/NorthHollandBiomedicalPress)。
β-腎上腺素能受體拮抗劑對于心臟的腎上腺素能的興奮性有阻斷作用，從而降低心臟組織對氧的需要。顯然，這可解釋它們對心絞痛的有益作用和在心肌梗塞中的心臟保護(hù)作用。此外，β-腎上腺素能受體拮抗劑能使患高動(dòng)脈壓的大多數(shù)病人血壓正常化，這可能是由于對血流周圍阻力控制的附加作用所致。對于用β-腎上腺素能受體拮抗劑處理的患心血管病的病人來說，在血液中具有所給藥物的恒定濃度是有利的。為了每日一次劑量給藥，β-腎上腺素能受體拮抗劑美多心安被摻入不溶基質(zhì)型的控制釋放藥片中，諸如Durules 。然而，因給藥后大約50%劑量在幾小時(shí)內(nèi)被釋放，所以從基質(zhì)藥片中釋放藥物是不能令人滿意的。對于像具有較短半衰期的美多心安那樣的藥物來說需要較慢的釋放速度，以便獲得在24小時(shí)內(nèi)的均勻血漿濃度。在20-24小時(shí)期間內(nèi)美多心安的恒定釋放將是可取的。具有這樣性質(zhì)的美多心安的制備方法在EP-A-220143中已描述過了。
業(yè)已表明β-腎上腺素能受體拮抗劑和舒張血管的二氫吡啶的結(jié)合對許多高血壓病人是有利的，因?yàn)檫@兩種藥物具有協(xié)同作用(HassonBG等人，Drugs1985年29卷(增刊2);131-135頁;EggerstonR和HanssonLEur.J.Clin.Pharmacol1982年21卷389-390頁)。除協(xié)同作用外，共同給藥的優(yōu)點(diǎn)是可以降低二種藥物中任一種單獨(dú)給藥時(shí)所引起的反作用(DeanS和KendallMJEur.J.Clin.Pharmacol1983年24卷1-5頁)。
在EP-A-163984中敘述了具有改善生物利用度的二氫吡啶衍生物和β-腎上腺素能受體拮抗劑固定結(jié)合的即時(shí)釋放固態(tài)劑型。
然而，迄今還沒有得到含有上述兩種藥物固定結(jié)合的制劑，它在每日一次劑量給藥的期間內(nèi)產(chǎn)生兩種藥物可再現(xiàn)的均勻的血漿濃度。上述兩種藥物之間理化性質(zhì)的巨大差異，使得很難在常用控釋系統(tǒng)基礎(chǔ)上獲得適宜的制劑。通過少次給藥和改進(jìn)病人的應(yīng)變性，上述兩種藥物的控釋制劑可以改善治療(參看HayesR.B.等人，Clin.Pharm.Ther.1977年22卷125-130頁)，上述制劑可用控釋劑型獲得。雖然對于每日一次給藥的上述兩種藥物的控釋制劑早有需求(早在1977年時(shí)就已提出)，但是直到本發(fā)明人所開發(fā)的下文所描述的制劑以前，這種制劑迄今未得到。
本發(fā)明目的在于提供一種制劑，該制劑在每日一次二氫吡啶型的難溶于水的鈣通道阻滯劑(諸如非洛的平或硝苯吡啶)和一種β-腎上腺素能受體拮抗劑(即一種美多心安鹽)的兩種藥物給藥后，在24小時(shí)期間內(nèi)顯出可再現(xiàn)的高吸收度以及均勻的血漿濃度。由于常規(guī)控釋制劑不能使兩種藥物同時(shí)顯出所需釋放性能，因而有必要開發(fā)一種新型的控釋制劑，該制劑利用多種控制有效組分釋放的機(jī)制。由于兩種藥物摻進(jìn)一種產(chǎn)品中，因而存在兩個(gè)不同的機(jī)制來控制兩種有效組分的釋放，即一種機(jī)制是控制二氫吡啶部分，而另一機(jī)制是控制β-腎上腺素能受體拮抗劑部分。
按照本發(fā)明適用于控釋制劑的二氫吡啶化合物是難溶的。本發(fā)明特別適于采用在水中溶解度小于0.1(重量)%，并且可在選擇的加溶劑中或加溶劑和水的混合物中加溶的化合物。按照本發(fā)明適宜藥物的例子有某些取代的二氫吡啶類，諸如硝苯吡啶和非洛的平。非洛的平是4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸乙基甲基酯;硝苯吡啶是1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯)-3，5-吡啶羧酸二甲基酯。其它例子有硝苯吡酯、硝苯丁甲酯和硝吡乙甲酯。
將二氫吡啶混以親水性的溶脹劑，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)。從這個(gè)混合物可制備固態(tài)劑型，諸如片劑或膠囊。當(dāng)這樣的制劑與水接觸時(shí)，形成一種溶脹凝膠基質(zhì)，藥物從該基質(zhì)被緩慢釋放出來。
在各種所試驗(yàn)的不同親水性的物質(zhì)中，HPMC是一種適宜的凝膠形成物質(zhì)，其它適宜的親水性物質(zhì)是瓜耳膠、黃原膠、羧亞甲基的和各種不同的纖維素性的物質(zhì)，諸如燃諄宋嗇坪汪潛宋嗇啤 最好主要使用羥丙基含量為4-12%(重量)，特別是約8.5%(重量)、粘度低于100cps的HPMC，可加入較高粘度的HPMC以便獲得藥物釋放的最適宜速率。粘度用標(biāo)準(zhǔn)方法測定，例如在美國藥典(UnitedStatesPharmacopoeia)ⅩⅩⅠ1985年672頁上所描述的。
在摻入基質(zhì)中以前，二氫吡啶最好分散于非離子加溶劑中。該加溶劑允許用水或腸液稀釋，而不至將二氫吡啶轉(zhuǎn)變?yōu)殡y以吸收的形式。加溶劑的選擇是很關(guān)鍵的。用一些常用加溶劑或共溶劑稀釋可導(dǎo)致藥物的沉淀。把二氫吡啶與加溶劑的混合物摻入親水性凝膠基質(zhì)中，可使藥物具有延長和可控的釋放性。
按照本發(fā)明適于控制釋放二氫吡啶的加溶劑是非離子表面活性劑，特別是像含有聚乙二醇類這樣一類的酯類或醚類。它們最好從聚乙氧基化的脂肪酸類，羥基化的脂肪酸類和脂肪醇類中選擇，特別是從聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的氫化蓖麻油、由蓖麻油所制聚乙氧基化的脂肪酸或由氫化蓖麻油所制聚乙氧基化的脂肪酸中選擇。最好的加溶劑是氧乙烯化甘油的氫化蓖麻油脂肪酸酯類，諸如聚烴氧基(Polyoxyl)40氫化蓖麻油。已知市售的可用加溶劑以商品名稱標(biāo)示的有Cremophor.Myrj，Polyoxyl40Stearate，Emerest2675和Lipal395。
按照本發(fā)明，在制劑中加溶劑和二氫吡啶之間的比例將是10∶1或較低，最好是6∶1或較低。
β-腎上腺素能受體阻滯劑以活性組分包衣珠的形式被摻入上述凝膠系統(tǒng)中，至少在15小時(shí)期間內(nèi)能控制釋放β-腎上腺素能受體阻滯劑美多心安。這是由制備大量小的、最好是密實(shí)的顆粒而達(dá)到的，該顆粒包含美多心安鹽作為主要可溶性組分并且用水不溶的聚合物膜包衣。最好的包衣含纖維素類的非質(zhì)子遷移衍生物作主成分。含有美多心安的小顆粒、小珠的粒度為0.25～2毫米，最好0.35～1.0毫米。小珠可以僅含有美多心安鹽或含該鹽與不溶性賦形劑混合物或含美多心安鹽作包衣的不溶性芯。
在制劑中的美多心安的形式是外消旋物或者是對映體之一，最好是S-異構(gòu)體。美多心安適宜的可溶性鹽于25℃水中溶解度小于600毫克/毫升，最好為30～600毫克/毫升。適宜的鹽類例子是由有機(jī)羧酸類形成的鹽，可取的是低分子量的。尤其好的是外消旋美多心安的琥珀酸鹽、富馬酸鹽或苯甲酸鹽以及美多心安的S-對映體的苯甲酸鹽或山梨酸鹽。
供小珠包衣的適宜聚合物材料的例子是單獨(dú)的或混合在一起的、不含質(zhì)子遷移基團(tuán)或丙烯酸樹脂(如Eudragit RL 、Eudragit RS )的可溶或不溶性纖維衍生物。特別好的是乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素的混合物。
如上所述含美多心安的包衣小珠(按照本發(fā)明該小珠被摻入含有二氫吡啶的凝膠系統(tǒng)中)已在EP-A-220143中描述過了。在EP-A-220143中也描述了所說的小珠是一種制備長效美多心安制劑的適宜方法。
最終的制劑最好是片劑形式，它在形成凝膠的基質(zhì)內(nèi)既含有二氫吡啶又有美多心安小珠。美多心安珠占制劑的10～60%(重量)，而凝膠形成劑占制劑的20-80%(重量)。所描述的控釋系統(tǒng)的工藝性能優(yōu)越，從而使它很宜于大量生產(chǎn)，藥片可任意包膜以改善外觀和穩(wěn)定性。
在體內(nèi)，藥物吸收程度既高又能再現(xiàn)。在某一時(shí)期內(nèi)藥物在血漿中的濃度和作用由系統(tǒng)中藥物釋放速度控制。二氫吡啶的釋放是由凝膠形成劑的性質(zhì)所決定，并能在直到24小時(shí)的期間內(nèi)持續(xù)。通過使用不同性質(zhì)(例如粘度和凝膠強(qiáng)度)不同類型和數(shù)量的凝膠形成劑，易于改變釋放速度以適應(yīng)某些二氫吡啶的需要。主要通過聚合物膜的成分和厚度來改變美多心安從美多心安珠的釋放速度。美多心安的釋放一般可持續(xù)16～24小時(shí)。
通過精心選擇填充劑和粘合劑以及凝膠形成劑材料，制劑可被加工成可接受的商品形式，諸如片劑，它顯示出乎意料優(yōu)越的對上述兩種活性化合物的吸收性及作用的長期持續(xù)性。
在以下實(shí)施例中，按照本發(fā)明的制劑含有10～20毫克的二氫吡啶和95毫克的美多心安琥珀酸鹽。然而，依照所用二氫吡啶和待處理的具體情況，二氫吡啶的量一般在2.5毫克到80毫克之間，作為琥珀酸鹽的美多心安外消旋物量一般在40到200毫克之間。當(dāng)包含作為山梨酸鹽的美多心安S-對映體時(shí)，其對應(yīng)量為25到120毫克之間。用其它美多心安鹽時(shí)，其量因該鹽的分子量不同而有差異。
實(shí)施例1克非洛的平(Felodipine)10聚烴氧基40氫化蓖麻油25PolyvidonK9024羥丙基甲基纖維素230硅酸鋁94乳糖56纖維素(微晶)6美多心安琥珀酸鹽95SiO224乙基纖維素32羥丙基甲基纖維素8按照本發(fā)明實(shí)施例1的組合物作成每片含10毫克非洛的平及95毫克美多心安琥珀酸鹽的片劑，該片劑制備方法如下Ⅰ.將非洛的平溶解在聚烴氧基40氫化蓖麻油中，將所得的溶液與載體材料、HPMC、PolyvidonK90、硅酸鋁、乳糖和微晶纖維素小心地混合，此混合物和乙醇一起制成顆粒并干燥。
Ⅱ.將美多心安噴射到二氧化硅芯上形成0.5毫米直徑的珠，該珠通過在一流化床內(nèi)向珠上噴射一種溶液來包上聚合物膜，該溶液由在二氯甲烷與異丙醇中的乙基纖維素和HPMC組成。
將Ⅰ和Ⅱ產(chǎn)物混合，加入潤滑劑并在制片機(jī)中通過壓縮制成片劑。
非洛的平和美多心安從片劑中溶解的情況見表1
表1在含有1%的十二烷基硫酸鈉pH為6.5的磷酸鹽緩沖劑中非洛的平和美多心安在體外的累積溶解量。
方法USP溶解設(shè)備NO、2，每分鐘50轉(zhuǎn)。
在一定時(shí)間(小時(shí))內(nèi)釋放百分?jǐn)?shù)0248121620非洛的平0143264889698美多心安051639658695實(shí)施例2克硝苯吡啶20Myrj5150羥丙基甲基纖維素200黃原膠15瓜耳膠15羧基聚亞甲基4(Carboxypolymethylene)硅酸鋁100美多心安琥珀酸鹽95SiO224乙基纖維素23按照實(shí)施例2的組合物作成片劑，該片劑含有20毫克硝苯吡啶和95毫克美多心安琥珀酸鹽，片劑制備方法如下Ⅰ.將硝苯吡啶溶解在Myrj51中，并將所得溶液與載體物質(zhì)、HPMC、黃原膠、瓜耳膠、羧基聚亞甲基和硅酸鋁小心混合，所得混合物和乙醇一起作成顆粒并干燥。
Ⅱ.將美多心安噴射在二氧化硅芯上，以形成0.5毫米直徑的珠，并用實(shí)施例1所述的乙基纖維素的聚合物膜包衣。
將Ⅰ和Ⅱ的產(chǎn)品混合，加入潤滑劑在制片機(jī)中壓縮成片劑。
在體外，硝苯吡啶和美多心安二者從藥片中的溶解時(shí)間被延長，見表2表2硝苯吡啶和美多心安在含有1%十二烷基硫酸鹽的pH為6.5的磷酸鹽緩沖劑中的體外積累溶解量。
方法USP溶解設(shè)備NO.2，每分鐘100轉(zhuǎn)。
在時(shí)間(小時(shí))內(nèi)的釋放百分?jǐn)?shù)0248121620硝苯吡啶0122644729098美多心安061634506275現(xiàn)在認(rèn)為實(shí)施例1和實(shí)施例2二者同樣是實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。
下列參考例描述在生物藥物學(xué)研究中所用的不同制劑。參考例A闡明了常規(guī)藥片。參考例B闡明一種制劑，其中將美多心安摻在特別適合于二氫吡啶類的配方中。參考例C闡明一種制劑，其中將非洛的平摻入一種控制丸的制劑中。
參考例A非洛的平10毫克的常規(guī)片劑和美多心安100毫克常規(guī)片劑(100毫克美多心安酒石酸鹽相當(dāng)于95毫克美多心安琥珀酸鹽)
參考例B克美多心安琥珀酸鹽95聚烴氧基40氫化蓖麻油25羥丙基甲基纖維素230硅酸鋁94按照參考例B的組合物作成每片含95毫克美多心安琥珀酸鹽的親水基質(zhì)片劑，片劑以下法制備將美多心安與聚烴氧基40氫化蓖麻油混合，然后小心地混以載體物質(zhì)HPMC和硅酸鋁，此混合物與乙醇一起制成顆粒并干燥。加入潤滑劑，通過制片機(jī)壓縮成片。
此片劑在體外的溶解速度示于表3表3在pH6.8的磷酸鹽緩沖劑中，美多心安在體外的累積溶解量。
方法USP溶解設(shè)備NO.2，每分鐘50轉(zhuǎn)。
一定時(shí)間(小時(shí))內(nèi)的釋放百分?jǐn)?shù)01481220023598699100參考例C克非洛的平66甲基纖維素13甘露醇870聚乙烯吡咯烷酮30
克微晶纖維素40乙基纖維素34聚乙二醇41.8按照參考例C的組合物制成控釋膠囊，每個(gè)膠囊含有10毫克非洛的平，該膠囊以下法制備將非洛的平微粉化，小心混以載體、甘露醇、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素。用水濕潤該混合物并球化，將所得顆粒干燥并過篩，用級分為0.71-1.12的顆粒，將該級分的顆粒用溶解于二氯甲烷和異丙醇的混合物中的乙基纖維素和聚乙二醇包衣。將此包衣顆粒填入硬明膠膠囊中，在體外從顆粒向外釋放非洛的平的情況與實(shí)施例1中的片劑相似。
將按照實(shí)施例1的延遲釋放制劑(ER)給12個(gè)健康者作為單劑量服用，在

圖1和圖2示出由作為固定組合物片(ER)的非洛的平和美多心安所產(chǎn)生的血漿平均曲線。所得到的二種藥物在血漿中的濃度將導(dǎo)致在24小時(shí)內(nèi)連續(xù)治療期間的均勻效果。
在圖1或圖2中，服用單劑量常規(guī)藥片后非洛的平和美多心安在血漿中的平均濃度(參考例A)與服用實(shí)施例1制劑后的情況作了比較，美多心安常規(guī)片給10位志愿者服用;而非洛的平常規(guī)片給12位志愿者服用。
參考例C的藥丸以單劑量給6位健康者服用，經(jīng)0.5、1、2、3、4、6、8和10小時(shí)后采集血漿樣品，沒有一個(gè)血漿樣品能測出非洛的平。
按照本發(fā)明的制劑在體外實(shí)驗(yàn)中顯示非洛的平和美多心安的實(shí)際上恒定和延遲的釋放性(見表1)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)表明該產(chǎn)品也顯示兩種藥物在血漿中具有可控的和均勻的濃度，見圖1和圖2。把上述的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和服用常規(guī)藥片后的情況相比，按照本發(fā)明的處方優(yōu)點(diǎn)是明顯的(見圖1和圖2)。服用常規(guī)藥片后24小時(shí)，藥物在血漿中的濃度極低，結(jié)果可預(yù)期其效果極差或沒有效果。按照本發(fā)明硝苯吡啶和美多心安的固定混合物也顯示出兩種藥物的所需延遲釋放性(參照表2)。
正如從參考例B(見表3)的美多心安劑型在體外迅速釋放所表明那樣，在用于本發(fā)明二氫吡啶部分的親水性溶脹基質(zhì)內(nèi)僅僅摻入一種美多心安鹽是不可能達(dá)到所需的釋放曲線的。與此類似，從一種不含加溶劑而摻入包衣珠內(nèi)的藥物產(chǎn)品不可能得到合意的二氫吡啶血漿水平。在參考例C中的健康人所做的體內(nèi)研究結(jié)果表明在血漿中沒有可檢測得到的非洛的平。
為了減少血漿水平的波動(dòng)，并為了允許二氫吡啶衍生物和美多心安每日一渭亮扛?，需要延迟暑^帕街忠┪鎩Ｊ褂靡恢職聰鐘屑際醯牡ヒ恢?jǐn)S嗟目厥拖低巢荒艽锏秸庖荒康?。悲d⒚骼昧街植煌嘈偷目厥拖低?，并将其掺入哉浕种稉撇G托碌募列橢校傭峁┝肆街忠┪锏淖羆鹽蘸統(tǒng)ばС中浴
權(quán)利要求
1.一種日服一次的控制釋放制劑，含有美多心安和二氫吡啶型難溶于水的鈣通道阻滯劑的混合物，其特征在于，美多心安是包含在小珠內(nèi)，小珠含有作為主要溶解組分的美多心安鹽并且用水不溶性聚合物膜包衣，二氫吡啶被分散于非離子加溶劑中，由此，分散的二氫吡啶和含有美多心安的小珠被摻入與水接觸時(shí)能形成溶脹凝膠的基質(zhì)中。
2.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的非離子加溶劑選自下列一組物質(zhì)聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的氫化蓖麻油、從蓖麻油所制的聚乙氧基化的脂肪酸或從氫化蓖麻油所制的聚乙氧基化的脂肪酸。
3.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的非離子加溶劑是氧乙烯化甘油的氫化蓖麻油脂肪酸酯類。
4.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的二氫吡啶是非洛的平。
5.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的二氫吡啶是硝苯吡啶。
6.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所說的凝膠形成基質(zhì)含有羥丙基甲基纖維素。
7.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的美多心安是以它的琥珀酸鹽形式加入。
8.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的二氫吡啶的量在2.5毫克到80毫克之間，美多心安琥珀酸鹽外消旋物的量在40毫克到200毫克之間。
9.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的美多心安是以S-對映體山梨酸鹽的形式加入，其量在25毫克到120毫克之間。
10.按照權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述的美多心安是以其S-對映體的苯甲酸鹽或山梨酸鹽的形式加入。
11.含有美多心安和二氫吡啶型難溶于水的鈣通道阻滯劑混合物的控制釋放制劑的制備方法，其特征在于，所述的美多心安包含在小珠內(nèi)，小珠含有作為主要溶解組分的美多心安鹽，所述的小珠用含不帶質(zhì)子遷移基團(tuán)的纖維素衍生物的水不溶性聚合物膜噴霧包衣，所述二氫吡啶分散于非離子加溶劑中，隨后，將小珠和二氫吡啶二者都摻入在與水接觸時(shí)能形成溶脹凝膠的基質(zhì)中。
全文摘要
控制和延遲釋放的、二氫吡啶(如非洛的平)和β-腎上腺素能受體拮抗劑(如美多心安)的制劑以及該新制劑的制備方法。
文檔編號A61P3/14GK1032490SQ88109129
公開日1989年4月26日 申請日期1988年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月8日
發(fā)明者格特·安德斯·拉格納森, 凱沙·瑪格列塔·西爾弗斯特蘭德, 約翰·艾伯特·施約格蘭 申請人:哈斯萊股份公司