專利名稱：局部應(yīng)用的藥物制劑的制作方法
局部應(yīng)用的藥物制刑
本申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?3812406. 8、申請(qǐng)日為2003年5月27日的專 利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 技術(shù)領(lǐng)城
本發(fā)明涉及藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域并且描述了一種包含作為活性成分的微 溶的PDE 4抑制刑的可局部應(yīng)用的藥物制刑。本發(fā)明還涉及一種制備 該局部應(yīng)用的藥物制刑的方法以及其用于治療皮膚病癥、眼睛病癥和 氣管病癥的應(yīng)用.
背景技水
作為治療炎癥，尤其是氣管病癥如哞喘或氣道阻塞(例如，COPD-慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前環(huán)核苷酸彿酸二酯酶(PDE) 抑制刑(特定地是4型)特別令人感興趣，目前許多PDE4抑制刑正在進(jìn) 行臨床試驗(yàn)，包括包含活性成分N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲 氣基-4-二氟甲氣基苯甲酰胺(INN:羅氟司特)的用于口服給藥的刑 型.在W0 95/01338中描述了這種化合物和具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的其它 化合物以及其作為環(huán)核苷酸砩酸二醋酶(PDE)抑制刑的應(yīng)用。在W0 95/01338中還建議用這些活性成分來(lái)治療某些皮膚病癥(如，皮膚病). WO 00/53182建議羅氣司特或其N-氣化物治療多發(fā)性硬化的應(yīng)用。
對(duì)于治療皮膚病癥而言，希望在適于局部應(yīng)用的藥物制刑中提供 活性藥物成分.但是，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的那樣，如果要將 溶解度十分低的活性成分進(jìn)行給藥，則提供局部應(yīng)用的刑型可能很難 或者不能提供，因此，例如，WO 95/01338中所迷的PDE4抑制刑N(yùn)-(3，5-二氣吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氣基-4-二氟甲氧基苯甲耽胺(INN:羅氟 司特)在水中的溶解度在21t:下僅為0.53 mg/l。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含微溶的PDE4抑制刑羅象司特的局 部用藥物制刑在局部皮膚應(yīng)用來(lái)治療皮膚病時(shí)表現(xiàn)出十分良好的作 用.還完全令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，除局部作用外，其全身作用優(yōu)良，可以 與口服刑型相提并論。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面是一種可以局部給藥并且包含活性藥 物成分以及一種或多種適于局部給藥的藥物栽體和/或賦形刑的藥物制刑，所說(shuō)的活性藥物成分是選自羅象司特、羅氣司特的鹽、羅象司特
的N-氣化物以及其鹽的化合物. 羅象司特是式I化合物的I卵，
其中，Rl是二氣甲氧基， R2是環(huán)丙基甲氣基和 R3是3, 5-二氣吡啶-4-基.
這種化合物的化學(xué)名是N-(3， 5-二氣吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氣 基-4-二氣甲氧基苯甲酰胺(INW:羅氣司特).羅氣司特N-氣化物的化 學(xué)名為3-環(huán)丙基甲氣基-4-二氣甲氧基-N-(3,5-二氣吡啶-4-基l-氣 化物)苯甲酰胺.
在頃際專利申請(qǐng)W0 95/01338中描述了這種式I的化合物、其鹽、 N-氣化物、其鹽以及這些化合物作為褲酸二痛酵(PDE)4抑制刑的應(yīng) 用.
對(duì)于式I化合物而言適宜的鹽一取決于取代基一是所有的酸加成 鹽，特別是所有與械形成的鹽.可特別提及的是無(wú)機(jī)和有機(jī)酸和堿的 藥理學(xué)上可接受的鹽即葯學(xué)技術(shù)中所用的鹽.可以用普通技術(shù)人員公 知的方法將藥理學(xué)上不可接受的鹽，例如可能是工業(yè)規(guī)祺下制備本發(fā) 明化合物的方法的初始產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)上可接受的鹽. 一方面， 這些適宜的物質(zhì)可以是與酸，如鹽酸、氣渙酸、輯酸、硝酸、硤酸、 醋酸、枸槺酸、D-葡菊糖酸、苯甲酸、2-(4-雍基笨甲耽基)苯甲酸、
丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、窗馬酸、琥珀酸、草 酸、酒石酸、樸酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-^碁-2-萘甲酸 形成的水溶和水不溶的酸加成鹽，以等克分子比例的量使用該酸來(lái)制 備所說(shuō)鹽，或者根振所說(shuō)的酸是一元還是多元的以及根據(jù)需要那一種 鹽對(duì)其進(jìn)行變化.
另一方面，與械形成的鹽也特別合適.可以提及的械鹽的實(shí)例有 锃、鈉、鐘、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍錐鹽，還是可以用等克 分子比例重的減來(lái)制備鹽或者可以對(duì)其進(jìn)行變化.本發(fā)明葯物制劑中活性藥物成分的比例(以最終藥物制刑的重量
為基礎(chǔ)的重量百分比；w/w)通常為0. 001至50重量％.活性藥物成分 的比例優(yōu)逸地高至l重量％.
本發(fā)明速于局部給藥的藥用栽體和/或賦形劑優(yōu)選普通技術(shù)人貝 公知的與用于皮膚給葯(-皮膚病學(xué))的藥物制刑有關(guān)的常規(guī)我體和/或 賦形刑.可提及的實(shí)例有適于制備樸粉、乳劑、*懸液、噴霧、油類 物質(zhì)、軟骨、含脂軟骨、孔骨、糊刑、凝狡、泡沫或溶液、以及經(jīng)皮 治療系統(tǒng)的我體和/或賦形劑.
本發(fā)明的局部藥物制劑可以用普通技術(shù)人貝熟悉的方法迸行制備.
例如,在教科書 "Phar邊azeutische Technologic" (Sucker, Fuchs， Speiscr, Georg Thieme Verlag, 1978從第629頁(yè)開(kāi)始)中， 巳經(jīng)對(duì)常規(guī)的皮膚病學(xué)及其產(chǎn)品、以及用于備葯物制刑的優(yōu)逸的栽體 和/或賦形刑進(jìn)行了描迷.
在本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部藥物制刑是半SJ體 的刑型.可提及的實(shí)例特別是軟骨(例如溶液軟骨、混悉液軟骨)、乳 骨、凝膠或糊刑.
水包油或油包水乳刑通常被稱為乳奮.主要用于油相的是脂肪醉， 例如月桂醇、鲊坩醇或硬脂醉，脂肪酸，例如棕櫚脧或硬脂酸，液體或 罔體石蜂或地堵，液體或SI體坩，例如肉豆審酸異丙敏，天然或部分合 成的腳肪，例如挪子麻肪狻甘油三錄，硬化油，例如氣化花生油或蓖麻 油，或甘油的部分腳肪酸麻，例如甘油單硬脂酸瞎或甘油二硬脂酸翻. 適宜的乳化刑有表面活性物質(zhì)，例如非離子表面活性刑，例如多元醇的 脂肪酸瞎或其氧化乙蚱加成物，如聚甘油脂肪酸痛或聚氧化乙烯脫水 山梨醉脂肪酸瞎(Twoen : ICI,)、脫水山梨醉脂肪酸醋(Span : ICI)， 例如，脫水山梨醉油酸豳和/或脫水山梨醇異硬脂酸麻、裕醉,還有聚氣 化乙烯脂肪醇鍵或脂肪酸錄，或陰離子表面活性刑如脂肪醉硫酸1 的 械金屬鹽，例如硤酸月桂6I鈉、疏酸ftMl瞎鈉或碟酸硬脂基瞎鈉，其通 常在所說(shuō)的脂肪醉，例如錄蜂醇或硬脂醉存在下使用.還可以向水相中 加入可以防止乳奮變干的特殊物質(zhì)(alia agent),例如多元醉如甘 油，山梨醉，丙二醉和/或聚6二醇，還可以向其中加入防應(yīng)刑、香料等 等.軟骨可以是無(wú)水的并且可以包含作為基質(zhì)的適于局部應(yīng)用并且在 體濕下是液體的石械，尤其是低粘度的石坩，還可以是所述天然或部分
合成的脂肪，例如挪子w肪酸甘油三翻，硬化油，例如氣化花生油或萊 麻油，甘油的部分腳肪酸翻，例如甘油羊硬脂酸麻和二硬脂酸麻，砝 酮類物質(zhì)，例如聚二甲基硅氣坑，例如六甲基二硅酸或八甲基三砝氣汰, 和例如，所提及的與舍水乳,有關(guān)的并且可以増加吸水能力的脂肪 醉，以及甾醉、羊毛靖、其它乳化刑和/或其它添加刑.
在凝膠的情況中，其被分為含水、無(wú)水和低水舍量凝膠，其是由 可膨脹的形成凝膠的材料組成的.適宜的主要是以無(wú)機(jī)或有機(jī)大分子 為基礎(chǔ)的透明的水凝膠.具有形成凝膠性質(zhì)的大分子無(wú)機(jī)組分主要是 含水或吸水的硅酸鹽類物質(zhì)，如硅酸鋁類物質(zhì)，例如皂土、硅酸鋁錢，
例如Vccgun⑧-Vanderbilt Bxp. Corp.,或欣體二氣化硅，例如 Aorosil⑧-Degussa.所用大分子有機(jī)物質(zhì)的實(shí)例有天然、半合成或合 成的聚合物.天然和半合成的聚合物有例如得自具有不同硪水化合物 單元的多柵物質(zhì)，如纖維素、淀粉、黃蓍狡、阿拉伯狡、瓊脂、明膠、 海條酸及其鹽，例如海條酸鈉及其衍生物，低級(jí)坑基纖維素，例如甲基-或乙基纖堆素、欺基-或鞋基低級(jí)坑基纖維素，例如欺甲基-或羥丙基纖 維素.合成的形成凝膠的聚合物羊元有，例如，不他和的、被取代的脂 族化合物如乙蜂醉、乙蜂基吡略坑酬、丙蜂酸或甲基丙蜂酸.該類聚 合物可提及的實(shí)例有聚乙烯醇衍生物，如PolyvioKD-Wacker、聚乙烯 枕略統(tǒng)酬，如o出don吸-BASF或Polypl"don⑧-Gonoral An出ne, 聚丙蜂酸醋類物質(zhì)和聚甲基丙烯酸麻類物質(zhì)，如Rohagit S⑧-Rohmund Haas.可以向該凝膠中加入常規(guī)的添加刑如防席刑或香料.
糊刑是具有上丈所述組分和吸收分泌物的樸粉組分如金屬氣化 物，例如氣化鈦或氣化姅、以及滑石粉和/或硅酸箱的乳貴或軟骨，所 說(shuō)的樸粉組分具有結(jié)合水分或分泌物的任務(wù)，
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)逸的實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部制劑是具有一種 是聚6二醉，特別是聚6二醉400的賦形刑的半田體藥物制刑.
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部訴物制刑是經(jīng)皮治 療系統(tǒng)(TTS),例如 Pharoazoutische Technologie: Moderne Arznoifor邁on, Wissenschaft1iche Verlagsgescllschaft mbH Stuttgart 1997,第81頁(yè)等等中所述的系統(tǒng).在原理上，ITS的特征在于限定向皮膚施用藥物、TTS中藥物的總劑量、對(duì)于藥物幹放而言可
能不同的總面積和面積、藥物不能滲透的復(fù)羞層(背村層)、葯物儲(chǔ)庫(kù)、
控制向皮趺施用藥物的控制部件、(壓敏)粘結(jié)層和可分離的保護(hù)層. 有時(shí)， 一種部件和相同部件可以發(fā)揮一種以上的功能，例如適宜的粘結(jié)
基質(zhì)具有儲(chǔ)庫(kù)、控制和粘結(jié)功能.從葯學(xué)技術(shù)的現(xiàn)點(diǎn)來(lái)看，根振獲得 控制功能的方式對(duì)TTS進(jìn)行分類，即根振其如何控制向皮膚施用葯物來(lái) 進(jìn)行分類，這里可提及的實(shí)例有用膜滲透控制釋放(徵調(diào)節(jié)葯物傳速) 的TTS、用基質(zhì)擴(kuò)散控制釋放的TTS和用槺儲(chǔ)庫(kù)溶液控制釋放的TTS.
用腹?jié)B透控制釋放的TTS的特征為由PVA-VA聚合物(Chrono邊er勤 組成的控制葯物從儲(chǔ)庫(kù)向皮膚的滲透的聚合物腹.該藥物開(kāi)始是固體 徵粒的形式或位于儲(chǔ)庫(kù)中的分散體或溶液的形式.該聚合物膜可以以 各種方式(擠塑、包封、徵囊包封)被粘附到儲(chǔ)庫(kù)上.用基質(zhì)擴(kuò)散控制 釋放的TTS具有相對(duì)簡(jiǎn)羊的結(jié)構(gòu).其不包含獨(dú)立的控制部件.葯物的 釋放是由親腳性或親水性聚合物基質(zhì)和/或粘結(jié)層來(lái)控制的.可以根振 基質(zhì)的特性來(lái)區(qū)分具有凝膠形式基質(zhì)的TTS和表現(xiàn)為兩體聚合物層壓 材料的TTS.葯物儲(chǔ)庫(kù)是由溶解于基廣中的藥物(羊塊系統(tǒng))或均勻的閨 體葯物徵粒分散體形成的.可以通過(guò)將藥物徵粒與各種液體或半固體
聚合物在室濕下進(jìn)行混合，然后將聚合物鏈進(jìn)行文聯(lián)來(lái)制備基質(zhì)型 TTS.另一種可能性是還可以將藥物在升高的濕度下與被軟化的聚合物 進(jìn)行混合(熱熔技術(shù))，或者可以將(被溶解于有機(jī)溶刑中的)兩種組分 一起進(jìn)行混合然后在真空下除去溶刑(溶刑蒸發(fā))來(lái)進(jìn)行制備.成形可 以通過(guò)傾倒到適宜的模子中、用特殊的裝置(刀子)涂布或者通過(guò)擠出 來(lái)進(jìn)行.在具有徵儲(chǔ)庫(kù)溶液控制釋放(徵密封的藥物傳進(jìn)，MDD原則) 的TTS的情況中，在既表示儲(chǔ)戽又表示傳速控制元素的基質(zhì)中包埋了大 量包含活性成分并且大小為10-200 n邁的橄隔重.因?yàn)樵摶|(zhì)，這些 TTS實(shí)際上被指定為基質(zhì)系統(tǒng).對(duì)于生產(chǎn)而言，表初，將藥物與水和 40%聚乙二醇400 —起分散在作為滲透促進(jìn)刑的棕輞酸異丙麻中.用 特殊的高能分散技術(shù)將所得的分散體混合到同時(shí)進(jìn)行催化聚合的粘性 硅酮彈性體中.在用已經(jīng)進(jìn)行了描述的方式將其與栽體相結(jié)合之前， 可以用熔化或擠出技術(shù)將該包舍藥物的基質(zhì)特定地成形.根據(jù)藥物的 物理化學(xué)性質(zhì)和所需的釋放，可以用一屋可生物相容的聚合物復(fù)羞該 基質(zhì)，從而改變幹放的機(jī)理和速率.在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部藥物制刑是用于眼 晴(眼科)的刑型.在這種情況中可提及的實(shí)例有洗眼刑或眼睛洗刑、 眼晴插入物、眼睛軟骨、眼晴噴霧刑、滴眼劑、用于眼內(nèi)注射的制刑 和眼皮軟骨.在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的刑型是眼睛軟骨或 滴眼劑.本發(fā)明的滴眼刑優(yōu)逸地包括活性成分的水性或油性混悉液.
在這種情況中優(yōu)選地90%所用活性成分的粒度小于10 M邊.
除防腐刑(例如氣甲酚、苯汞化合物、笨碁乙醉、苯扎氣銨或各組 分的混合物)外，在水性混悉液的情況中還優(yōu)選地使用混懸穗定刑，例 如，取代的纖雛素(例如甲基圩維素、羥丙基甲基纖雉素)、聚乙蜂醉、 聚乙蜂吡咯汰,，并且,在速宜的情況中，用氣化鈉來(lái)調(diào)節(jié)至等滲.在 油性滴眼劑的情況中，本發(fā)明優(yōu)選使用的是萊庥油、花生油或中鏈長(zhǎng) 度的甘油三瞰類物質(zhì).在,艮晴軟貪的情況中，根振本發(fā)明可使用具有 下面性質(zhì)的軟骨碁質(zhì)無(wú)錄或十分低的橄生物舍量、無(wú)刺激性、活性成 分或其溶液在該軟骨中具有良好的活性、良好的分布、朶軟、以細(xì)小 的旌的形式快速分散到眼球上、對(duì)眼睛具有良好的粘附性、良好的穗 定性和對(duì)視覺(jué)的損害性低.罔此，本發(fā)明的眼用軟骨優(yōu)選地使用包含 烴或膽兩醉的基質(zhì).在凡士林的情況中，由于稠度方面的原因，優(yōu)逸 加入液體石塒.為了獲得良好的涂布性，本發(fā)明優(yōu)選地提供有限粘度 的組合物.在321C下的粘度優(yōu)選地低于1000 mPa ' S，并且屈服點(diǎn)優(yōu) 逸地低于300坦Pa.在混悉液軟骨的情況中，根振本發(fā)明優(yōu)選90%的 活性成分徵粒低于IO po，并且不存在90 n邊以上的徵粒.在水/油 乳刑軟骨的情況中，本發(fā)明優(yōu)選地加入防席刑如笨扎氣按、硫柳汞或
笨乙醇.
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
實(shí)施例1 550克，包含
聚乙二醉400 440, 00 g
卡波普934⑧ 8.25 g
羅氣司特 1， 375 g
氣氣化鈉溶液 適量 凈化水 至550. 00 g通過(guò)將活性成分在約60-70TC下溶解于所述量的聚乙二醇中來(lái)進(jìn) 行制備.加入約90克凈化水并將其漲合均勻，然后用高速挽拌器將卡 波普934均勻地分散到其中.在緩慢攬拌的同時(shí)，加入氣氧化鈉溶液 直至達(dá)到6, 5-7. 5的pH.加入剩余的水至最終重量并混合均勻.
實(shí)施例2
550克，包舍
羅象司特 1.65 g
聚乙二醉400 440, 00 g
聚6二醉4000 至550. 0 g
通過(guò)將兩種聚乙二醉處理至70t:得到澄清的熔化物來(lái)進(jìn)行制備， 同樣加入活性成分得到澄清的溶液.在緩慢擾拌的同時(shí)將該制刑冷卻 至宜'溫.
實(shí)施例3
550克，包含
羅氣司特 1.10 g
Tego Carel50⑧ 27.50 g
(Th， Goldschmidt) 中性油(Miglyol 812 ) 137.50 g 聚乙二醉400 275. 00 g
十六醉十八醉混合物 11.00 g
凈化水 至550 g
通過(guò)在約70TC下制備中性油、十六醇十八醉混合物和Tego Care 150的澄清溶液來(lái)進(jìn)行制備.在使用高速攬拌器的情況下同樣對(duì)其中已 經(jīng)溶解了羅象司特的聚乙二醉進(jìn)行拔拌.將加熱至70"的水加入到腳 相中.用Turrax來(lái)進(jìn)行勻化.然后對(duì)該制刑進(jìn)行挽拌直至冷卻(室 濕).
實(shí)施例4 100克，包含
羅象司特 0.25 g
中性油(Miglyol "2 ) 16. 00 g 甘油單硬脂酸瞎 8. 00 g
CremophorA6⑧(BASF) 4. 00 g聚乙二醇400 凈化水
62. 50 g 至100, 00 g
通過(guò)將所有的組分(水除外)一起加熱至約70-801C從而得到澄清 的溶液來(lái)進(jìn)行制備.然后在挽拌的同時(shí)加入水，然后在挽拌的同時(shí)將 用這種方式制備的制刑冷卻至室濕.
實(shí)施例5
100克，包含
羅象司特 0.25 g
液體石靖 15. 00 s
羊毛坩 5. 00 g
白凡士林 至100 g
通過(guò)在約80TC下制備液體石堵、羊毛堵和白凡士林的澄清熔化物 來(lái)進(jìn)行制備.加入徵粉化的活性成分，然后擾拌該制刑至其冷卻至宜
實(shí)施例6 羅氣司特 液體石坩 羊毛蜂
白凡士林
其制備與實(shí)施例5相似. 羅氣司特
中性油(Miglyo1812⑧) 甘油單硬脂酸麻 Cre邁ophor A6⑧(BASF) 聚乙二醇400 凈化水
其制備與實(shí)施例4相似.
實(shí)施例8
羅氣司特
中性油(Miglyol 812 ) 甘油單硬脂酸錄
0,10 g 16. 00 g 8, 00 g
0.10 g 16. 00 g 8. 00 g 2. 00 g 62. 50 g
至100. 00 g
0. 10 g 10. 00 g 5， 00 g 至100 gCre邁ophor A6⑧(BASP) 4.00 g
聚乙二醉400 62. 50 g
凈化水 至100. 00 g 其制備與實(shí)施例4相似. 實(shí)施刊9
眼睛軟骨組合物(量為1000克)
羅象司特 1 g
沐蜂醇 4 g
高粘度石坩 200 g
白凡士林 795 g
制備在約70匸下制備 [埒醉、高粘度石埒和由凡士林的澄清熔化 物.將槺粉化的羅氧司特(90%的槺粒小于10 M邊)在其中進(jìn)行攬拌， 并且用Ultra-Turrax制備均勻的分散體.在挽拌的同時(shí)將該混悉液冷 卻至重濕并用來(lái)填充適宜的管子.
實(shí)施例10
乳刑形式的滴刑溶液組合物(重為1000毫升)
羅象司特 1.5 g
中鏈長(zhǎng)度的甘油三豳 100, 0 g
卵確脂 12. 0 g
甘油 25. 0 g
碟柳汞 0. 1 g
凈化水 至1000 ml
制備:在30-401C下，首先將羅氣司特，然后將印褲脂溶解于中鏈 長(zhǎng)度的甘油三麻和甘油中.在劇烈挽拌的同時(shí)，加入凈化水，然后勻 化直至分散相小滴的粒度小于500nm.通過(guò)挽拌使碟柳汞溶解.用0, 45 Mm的過(guò)濾器對(duì)該乳劑進(jìn)行過(guò)濾并將其分散到適宜的容器中.
實(shí)施例11
鼻用軟奮組合物(重為1000克)
羅氣司特 1g
錄坩醉 4 g
羊毛蜂 50 g
高粘度石蠟 200 g白凡士林 745 g
制備:在約70X:下制備絲蜂醉、高粘度石蜂、羊毛埒和白凡士林的 澄清熔化物.將羅象司特(90%的橄粒小于10 y邊)在其中進(jìn)行挽拌， 并用Ultra-Turrax制備均勻的分散體.在擾袢的同時(shí)將該混懸液冷卻 至室濕并用來(lái)填充適宜的管子.
本發(fā)明局部貧物制劑與口服形式貧物制刑藥動(dòng)舉春數(shù)的比較 實(shí)施例A
將包舍"C]羅象司特的實(shí)施例7的制刑和實(shí)施例8的制刑應(yīng)用到4 cni'大小的被利掉了毛的大鼠(5只雄性Wistar大鼠)皮膚區(qū)域上.在1 h、 4 h、 8 h、 24 h后對(duì)血漿和尿((H24 h)中的放射性濃度進(jìn)行測(cè)量 (n 5).刑量為1. 7 mg/kg.
Mil
實(shí)施例7的制劑Cnax: 0, 214邁g當(dāng)量/1, AUC (0-24 h>: 4， 13 (mg 當(dāng)量/1 x h)
實(shí)施例8的制刑Cmax: 0. 214 mg當(dāng)重/1, AUC (0-24 h):3. 99(mg 當(dāng)量/1 x h)
被標(biāo)準(zhǔn)化成l mg/kg的結(jié)果為
實(shí)施例7的制刑C邊ax: 0，126，Al/C: 2,43
實(shí)施例8的制刑C旭ax: 0.126,AUC: 2.35
與口風(fēng)給爽l邁g/kg后動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較
C坦ax: 0.225 mg當(dāng)量/1, AUC (0-24 h):3.10 (mg當(dāng)重/1 x h)
AUC(實(shí)施例7的制刑)與AUC(口服)的比例為78%, AUC(實(shí)施例8 的制刑)與AUC(口脹)的比例為76沐.
尿排泄的比較結(jié)果
實(shí)施例7的制劑刑量的19.4%
實(shí)施例8的制刑劑量的18. 0%
口風(fēng)給藥刑量的18.4%
不f所用的制刑如何，在將1.7邊g/kg的"C羅氧司特經(jīng)皮給藥 于大鼠后，整個(gè)放射性良好地通過(guò)皮膚進(jìn)行了轉(zhuǎn)運(yùn)，并且在4 h后達(dá)到 0. 214ojg當(dāng)量/1的最大血漿水平.以整個(gè)放射性為基礎(chǔ)，在經(jīng)皮給藥后，AUC和尿排泄與口風(fēng)給藥后這些麥數(shù)之間的差異可以忽略不計(jì). 實(shí)施例B
將包含["C羅氣司特的實(shí)施例5的制劑適用到4 cm'大小的被剃了 毛的大鼠(雄性Wistar大鼠)皮膚上，在1 h、 4 h、 8 h、 24 h后對(duì) 血裝和尿(0-24 h)中的放射性濃度進(jìn)行測(cè)重(n ■ 5).劑量為1.77 邁g/kg,
實(shí)施例5的制劑C邁ax: 0,331邁g當(dāng)量/1, AUC (0-24 h):4.99(坦g 當(dāng)量/1 x h)
被標(biāo)準(zhǔn)化成l og/kg的蛣果是
*茲加《iAAlA，. p-in" n 1" "tp. 2 82
4TU W / HV甲j /,'' w iuia a v Awr,"wv, " OA
與口服給藥l坦g/kg后動(dòng)力學(xué)麥數(shù)的比較
C鵬jc: 0.225邊g當(dāng)量/1， AUC(0-24 h):3, 10 (邁g當(dāng)量/1 x h)
尿排泄的比較結(jié)果
實(shí)施例5的制刑劑量的22. 0%
口厥給藥刑量的18.4%
結(jié)論
這些數(shù)採(cǎi)表明羅象司特由實(shí)施例5的制劑的吸收在一些程度上比 實(shí)施例7或8的制劑更好.在給藥后24 h中的尿的排泄量為22%,其 也在實(shí)施例7或8的制刑皮膚給藥后的尿排泄區(qū)域內(nèi)，與口厥給藥的 比較表明，不f局部制刑的組成如何，可以獲得相似的Cmax和AUC以 及相似的尿排泄，
工業(yè)實(shí)用悻
可以用本發(fā)明的刑型來(lái)治療和預(yù)防可以用PDB4抑制刑進(jìn)行治療或
預(yù)防的所有疾病. 一方面，選擇性環(huán)核苷酸磷酸二麻酶(PDB)抑制刑(特
定地是4型)速宜作為支氣管治療刑(不僅由于其膨脹作用，而且還由 于其增加呼吸速率和呼吸動(dòng)力的作用而用于治療氣道阻塞)并且迭用
于消除由于血管舒張作用而導(dǎo)致的勃起功能障礙，另一方面，尤其適用 于治療氣管(哮喘預(yù)防)、皮膚、中柩神經(jīng)系統(tǒng)、腸、眼晴和關(guān)節(jié)的病 癥，尤其是炎性病癥，其被介質(zhì)如組膚、PAF(血小板活化閣子)、花生 四蜂酸衍生物如白三蚱和前列腺素、細(xì)胞因子、由介素、趁化閎子、 ci-、 p-和Y-干擾素、腫病壞死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶促進(jìn). 因此，本發(fā)明的藥物制刑可用于人和善藥中，例如可用于治療和預(yù)防下面的疾病各種病因的急性和慢性(尤其是炎癥和變應(yīng)原誘導(dǎo)的)氣 管病癥(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管津喘、C0PD);皮膚病(尤 其是増生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病)，例如，牛皮癬(脊通型)、毒性和變 應(yīng)性接觸性濕疹、特應(yīng)性濕奢、皮JW溢性濕疹、單純性吝蘚、曬傷、 生殖區(qū)域疹瘁、斑禿、肥厚性A痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的 膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增生性、炎性和變應(yīng) 性皮膚病癥；由于TNF和白三蟑幹放過(guò)多而導(dǎo)致的病癥，例如關(guān)節(jié)炎型 病癥(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病 癥)、免疫系統(tǒng)的病癥(AIDS,多發(fā)性硬化)、多種類型的休克[膿毒性休 克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性脈毒病、中毒性休克綜合征和A RDS (成
人型呼吸來(lái)迫練合征)和胃場(chǎng)區(qū)城的泛化性炎癥(克羅恩氏病和清疾
性結(jié)腸炎)；上呼吸道(咽腔、鼻)和毗鄰區(qū)域(鼻竇、眼睛)中變應(yīng)性和/ 或慢性的異常免疫性反應(yīng)為基礎(chǔ)的病癥，例如，變應(yīng)性#炎/竇炎、慢性 鼻炎/竇炎、變應(yīng)性結(jié)媒炎、由細(xì)菌、病毒或其茵造成的結(jié)膜炎、向眼 內(nèi)植入眼晴后的炎癥、視神經(jīng)的炎癥(視神經(jīng)炎(ncruritis nervi optici)、角膜炎、千眼綜合征(干性角媒炎)、葡菊腹炎、音光眼、枧 岡腹水腫、色素性視網(wǎng)煤炎、柵尿病性視網(wǎng)腹病、和鼻息肉；而且還可 以用于治療和預(yù)防可以用PDE抑制刑進(jìn)行治療的心臟病癥，例如，心襲， 或由于PDE抑制劑的組織松扭作用而治療的病癥，例如，勃起機(jī)能障礙 或與賢結(jié)石有關(guān)的腎和輸尿管的皎痛；或者CNS的病癥，例如，抑郁或 動(dòng)脈硬化性癡呆.
本發(fā)明的藥物制刑特別適用于治療皮膚的病癥，如皮膚病(尤其是 増生性、炎性和變應(yīng)性皮欣病)，例如，牛皮癬(普通型)、毒性和變應(yīng)性 接觸性濕務(wù)、特應(yīng)性濕疹、皮脂溢性濕疹、羊純性吝解、曬傷、生殖 區(qū)域的吝摔、斑禿、肥厚性A痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿 皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、紅斑痤瘡和其它增生性、炎性和變應(yīng)性 皮膚病癥.可提及的是優(yōu)選地用本發(fā)明的制刑來(lái)治療牛皮褲和特應(yīng)性 濕滲.
因此，本發(fā)明還涉及羅氣司特、羅象司特的鹽、羅氣司特的N-氣 化物或其鹽用于制備通過(guò)皮膚給藥來(lái)治療認(rèn)為通過(guò)使用FDB4抑制刑可 治療或預(yù)防的皮膚病癥的局部藥物制劑的應(yīng)用.在這種情況中可提及 的有皮趺病(尤其是増生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病)，例如，牛皮癬(普通型)、毒性和變應(yīng)性接觸性濕步、特應(yīng)性濕疹、皮脂滋性濕斧、羊純性 吝辟、攝傷、生殖區(qū)域的條摔、斑禿、肥厚性歲痕、盤狀紅斑狼瘡、 濾泡狀和廣泛的膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、虹斑癥瘡和其它增生 性、炎性和變應(yīng)性皮膚病癥.
本發(fā)明還涉及對(duì)患有上迷疾病中的一種的哺乳動(dòng)物進(jìn)行治療的方 法，所說(shuō)的哺孔動(dòng)物包括人.該方法的特征在于將治療有效和葯理學(xué)
上適宜量的選自羅象司特、羅氧司特的鹽、羅氣司特的N-氣化物以及 其鹽的活性藥物成分給藥于患病的哺扎動(dòng)物，并且所說(shuō)的活性藥物成 分是以本發(fā)明局部制刑的形式給藥的.所說(shuō)的疾病優(yōu)選地是皮趺病 癥，如皮膚病(尤其是增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病)，例如，牛皮解(普 通型)、毒性和變應(yīng)性接觸性濕爭(zhēng)、特應(yīng)性濕疹、皮腳溢性濕步、羊純 性審輝、曬傷、生殖區(qū)域的瘙癢、斑禿、肥犀性A痕、盤狀紅斑狼瘡、 濾泡狀和廣泛的膿皮病、內(nèi)源性和外源性癥瘡、紅斑痤瘡和其它増生 性、炎性和變應(yīng)性皮膚病癥.該方法的特征在于給藥是通過(guò)皮趺給藥 來(lái)進(jìn)行的，即，通過(guò)將本發(fā)明的局部藥物制刑應(yīng)用到皮膚或粘拔上來(lái) 進(jìn)行的.
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及對(duì)患有認(rèn)為可以通過(guò)使 用PDE4抑制刑來(lái)進(jìn)行治療或預(yù)防的，艮晴病癥的包括人在內(nèi)的噴乳動(dòng)物 進(jìn)行治療.這種眼睛病癥優(yōu)選地選自變應(yīng)性結(jié)腆炎、由細(xì)瓣、病毒或 其賄造成的錄煤炎、向眼內(nèi)植入銳片后的炎癥狀態(tài)、視神經(jīng)的炎癥(枧 神經(jīng)炎)、角妖炎、千眼錄合征(干性角腹炎)、葡菊膜炎、青光眼、 視網(wǎng)妖水腫、色素性祝網(wǎng)膜炎和糖尿病性枧網(wǎng)煤病.這種眼晴病癥優(yōu) 選地是變應(yīng)性結(jié)煤炎、由細(xì)酋、病毒或真錄造成的錄胰炎、向眼內(nèi)植 入鏡片后的炎癥狀態(tài)或葡菊媒炎.該方法的特征在于給藥通過(guò)給，艮睛 使用本發(fā)明的制劑來(lái)進(jìn)行.
在局部給藥時(shí)所現(xiàn)察到的令人吃驚的良好的全身利用性使得本發(fā) 明的藥物制刑還適用于全身治療，從而適于治療認(rèn)為可以通過(guò)使用 PDE4抑制刑來(lái)進(jìn)行治療或預(yù)防的所有其它病癥，尤其是上述的疾病.
罔此，本發(fā)明還涉及羅象司特、羅象司特的鹽、羅象司特的N-氣 化物或其鹽用于制備通過(guò)皮膚給藥來(lái)全身治療認(rèn)為可以用PDE4抑制刑 預(yù)防或治療的疾病的局部藥物制刑的應(yīng)用.在這種情況中可提及的優(yōu) 選地是各種病閎的惠性和慢性(尤其是炎癥和變應(yīng)原許導(dǎo)的)氣管病癥(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支氣管哮喘、COPD)、和關(guān)節(jié)炎型病癥(類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊堆炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎狀態(tài)).
本發(fā)明的葯物制刑還特別適于給藥于患有上述疾病并且在通過(guò)口 厥給藥來(lái)服用藥物制刑方面有困難的患者，例如，臥床不起的患者、進(jìn) 行集中醫(yī)學(xué)護(hù)理的患者、呑咽困難的患者和兒童.
本發(fā)明還涉及治療患有上述疾病之一的包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的 方法.該方法的特征在于將治療有效和藥理學(xué)上適宜量的選自化合物 羅象司特、羅象司特的鹽、羅象司特的N-氧化物以及其鹽的活性葯物 成分給藥于患病的噴乳動(dòng)物，并且所說(shuō)的活性葯物成分是以本發(fā)明局 部制刑的形式給藥的.所說(shuō)的疾病優(yōu)選地是各種病因的急性和慢性(尤 其是炎癥和變應(yīng)原誘導(dǎo)的)氣管病癥(支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎、支 氣管津喘、COPD)、和關(guān)節(jié)炎型病癥(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊推 炎、骨關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎狀態(tài))，該方法的特征在于給藥是通過(guò)皮膚 給藥來(lái)進(jìn)行的，即通過(guò)向皮膚或粘膜上使用本發(fā)明的局部藥物制刑來(lái) 進(jìn)行.
本發(fā)明的刑型包含治療特定疾病的常用刑量的活性葯物成分，該 活性成分的刑量是PDE抑制刑常用數(shù)量級(jí)的重，其可以將每日刑量以一 個(gè)或多個(gè)刑量單位給葯.例如在WO 95/01338中公開(kāi)了常規(guī)劑重。用 于全身治療(口服)的正常劑f是每天每公斤0. 001至3 og.本發(fā)明局 部給藥優(yōu)選的刑型包舍每個(gè)刑重羊位0.005邊g至5 mg羅象司特，優(yōu) 選0. 01 mg至2. 5 mg，特別優(yōu)選0， 1邁g至0， 5邁g羅象司特.本發(fā)明 藥物制刑的實(shí)例包含每個(gè)刑量單位0. 01邁g、 0. liDg、 0, 125mg、 0.25 mg和0. 5 mg的羅象司特.
權(quán)利要求
1.適于局部施用的藥物制劑，其包含活性藥物成分和一種或多種適于局部給藥的藥學(xué)載體和/或賦形劑，其中所說(shuō)的活性藥物成分是選自羅氟司特、羅氟司特的鹽和羅氟司特吡啶殘基的N-氧化物或其鹽的化合物，所述適于局部施用的藥物制劑是軟膏并含有適于局部應(yīng)用并且在體溫下是液體的石蠟。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適于局部施用的藥物制刑，其中所述石蠟是低粘度的石蠟.
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的適于局部施用的藥物制刑，其中羅象司特是式I的化合物，(I)O其中Rl是二象甲氣基， R2是環(huán)丙基甲氧基和 R3是3，5-二氯吡啶-4-基.
4.羅氟司特、羅氟司特的鹽或羅氟司特的N-氧化物或其鹽用于制 備通過(guò)皮膚給藥來(lái)治療皮膚病的局部藥物制刑的應(yīng)用，其中所說(shuō)的皮 膚病選自牛皮癬(普通型)、毒性和變應(yīng)性接觸性濕滲、特應(yīng)性濕滲、 皮脂溢性濕滲、單純性苔蘚、曬傷、生殖區(qū)域的瘙癢、斑禿、肥厚性 瘢痕、盤狀紅斑狼瘡、濾泡狀和廣泛的膿皮病、內(nèi)源性和外源性痤瘡、 紅斑痤瘡或其它增生性、炎性和變應(yīng)性皮膚病癥，并且所述局部藥物 制刑是根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的制刑。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于將微溶的PDE4抑制劑進(jìn)行給藥的局部藥物制劑。用這種劑型觀察到了令人吃驚的良好的全身生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/44GK101491520SQ200910004380
公開(kāi)日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2003年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月28日
發(fā)明者C·博爾勒, R·林德 申請(qǐng)人:尼科梅德有限責(zé)任公司