專利名稱：一種新的藥物組合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有治療心血管等作用的藥物組合物及其制劑，具體地說，本發(fā)明涉及由川芎嗪與丹參酮配制而成的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
丹參酮，為一種從中藥丹參中提取的脂溶性有效成分，具有天然抗氧化性、心血管藥理作用等，丹參酮IIA是丹參治療冠心病的有效成分之一。丹參酮IIA能顯著延長(zhǎng)小鼠耐缺氧時(shí)間，減輕缺氧引起的心肌損傷，同時(shí)改善心肌收縮力，促進(jìn)心肌再生，還可以抑制ADP誘導(dǎo)血小板凝集、抑制血小板TXA2的合成與釋放、收縮血管及促進(jìn)纖維蛋白降解作用。可降低冠心病、腦缺血中風(fēng)及心肌梗塞病人的全血和血漿黏度，減少紅細(xì)胞壓積，通過抗凝降粘的作用，使患者血液流變學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常。目前丹參酮的制劑產(chǎn)品有復(fù)方丹參片、丹參酮膠囊和丹參酮IIA磺酸鈉注射液。
川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一，屬酰胺類生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，具有活血化淤作用，擴(kuò)張血管、降壓、調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡，糾正血循環(huán)中6-Keto-PGF1a平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)纖維蛋白溶解，能減少耗氧量，降低肺動(dòng)脈高壓，減輕心臟后負(fù)荷，改善機(jī)體缺氧狀態(tài)。降低血小板聚集作用，能增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，緩解高凝狀態(tài)，使血流加快，血流量增加，改善微循環(huán)。主要制劑為鹽酸(磷酸)川芎嗪注射液、注射用鹽酸(磷酸)川芎嗪、鹽酸(磷酸)川芎嗪膠囊、鹽酸(磷酸)川芎嗪片等。
在已公開的技術(shù)文獻(xiàn)中(如申請(qǐng)?zhí)?0031011708.7)，雖然涉及了同時(shí)包括這兩類提取物及其他活性成分方案，但是針對(duì)多靶點(diǎn)復(fù)方制劑的復(fù)雜的整合調(diào)節(jié)作用規(guī)律并沒有作出明確的教導(dǎo)，因此目前市場(chǎng)上并沒有同時(shí)含有這兩類提取物的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有治療心血管等作用的丹參酮和川芎嗪的組合物及其制劑。發(fā)明人在對(duì)丹參酮的研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與川芎嗪合用時(shí)，療效得到提高，原因是丹參酮、川芎嗪具有相似的藥理作用(但機(jī)制可能不同)，例如均可改善心肌缺血、對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用、抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力、抑制紅細(xì)胞的聚集、降低血液黏度、改變血液流變學(xué)等，上述機(jī)理為本發(fā)明藥物組合中兩種活性成分所取得的協(xié)同作用提供了有力的生理和藥理學(xué)基礎(chǔ)。先導(dǎo)性試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明藥物組合物的效力顯著強(qiáng)于單味藥物，同時(shí)還驚奇地發(fā)現(xiàn)，二者不同比例與效應(yīng)之間的關(guān)系是非線形的，例如，在以丹參酮為主效應(yīng)的范圍內(nèi)(例如抑制血小板聚集和粘性、改善心肌缺血等方面)，藥效并不總是隨著丹參酮的增加而表現(xiàn)出更強(qiáng)的勢(shì)態(tài)，推測(cè)這二者存在多靶點(diǎn)效應(yīng)有關(guān)。經(jīng)深入研究，進(jìn)一步確定了川芎嗪與丹參酮的重量比為1∶0.2～10，優(yōu)選1∶0.5～5。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下藥物組合物及其制劑的特征在于它是由川芎嗪與丹參酮按1∶0.2～10的重量配比配制而成的。
所述的藥物組合物及其制劑的特征在于它是由川芎嗪與苦參素按1∶0.5～5的重量配比配制而成的。
所述的藥物組合物及其制劑的特征在于所述川芎嗪或其鹽(為鹽酸鹽或磷酸鹽)或衍生物。
所述的藥物組合物及其制劑的特征在于制劑可供給藥的形式為按制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型，如口服制劑的片劑(緩控釋、速釋、含片、口崩片、分散片、等)、軟膠囊、硬膠囊、膠丸、滴丸、脂質(zhì)體及顆粒劑等；注射制劑包括注射液、輸液和凍干粉針。
所述的藥物組合物及其制劑的特征在于所述劑型的組成成分還包括制劑學(xué)上必要的賦型劑及輔助成分，如氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、抗氧劑、絡(luò)合劑、乳化劑、表面活性劑、氨基酸、葡萄糖、甘油、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、維晶纖維、羧甲基淀粉、羧甲基纖維、乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂等，或它們的組合物。
所述的藥物組合物及其制劑，在心血管等方面的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例僅對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，而本發(fā)明不受此限制。
實(shí)施例1丹參酮200g川芎嗪100g淀粉 80g羧甲基纖維素鈉15g
硬脂酸鎂5gPVP溶液 適量制備方法取處方量的，加入丹參酮、川芎嗪、淀粉、羧甲基纖維素鈉混合均勻，用PVP溶液制成軟材，然后再加硬脂酸鎂，按通用方法制成顆粒劑、片劑或膠囊等。
實(shí)施例2丹參酮 250g川芎嗪 50g維生素E 3g乙醇適量制備方法取處方量的丹參酮、川芎嗪用乙醇溶解，維生素E和其它輔料混勻。與其相應(yīng)劑型的輔料混勻。按通用方法制成軟膠囊、膠丸等。
實(shí)施例3丹參酮IIA磺酸鈉 20g鹽酸川芎嗪20g注射用水加至 1000ml制備方法取處方量的丹參酮IIA磺酸鈉、鹽酸川芎嗪和注射用水適量攪拌均成溶液，加入其他附加劑和注射用水至1000ml。溶解、混勻制成注射液、粉針等。
實(shí)施例4丹參酮IIA磺酸鈉 0.4g
磷酸川芎嗪0.50g注射用水加至 1000ml制備方法取處方量的丹參酮II A磺酸鈉、磷酸川芎嗪和注射用水適量攪拌均成溶液，加入其他附加劑和注射用水至1000ml。溶解、混勻制成輸液等。
實(shí)施例5丹參酮5g川芎嗪20g大豆油150g卵磷脂12g甘油 22.5g注射用水加至 1000ml制備方法取處方量的丹參酮、川芎嗪溶于大豆油中；卵磷脂、甘油和適量注射用水?dāng)嚢杈鶆颍谙嗤瑴囟认?60℃)混勻成初乳液，再均質(zhì)至合格，加其他附加劑和注射用水至1000ml。制成乳劑等。
穩(wěn)定性試驗(yàn)將制得的粉針和膠囊進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果見下表。
(40℃)6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)

將制得的粉針和膠囊進(jìn)行了(光照)10天穩(wěn)定性試驗(yàn)

由上表研究表明，制得的組合物粉針與膠囊，經(jīng)過(40℃)6個(gè)月穩(wěn)定性試驗(yàn)和(光照)10天穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可知，無論從外觀色澤的變化、還是從PH值和含量的變化上分析，質(zhì)量穩(wěn)定、可控，符合中國(guó)藥典對(duì)制劑的相關(guān)要求。
局部刺激性試驗(yàn)1、試驗(yàn)材料(1)動(dòng)物家兔，雌雄兼用，1.7～2.6kg，購(gòu)自四川實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管委會(huì)試驗(yàn)場(chǎng)。合格證號(hào)川實(shí)動(dòng)管99-14。
(2)制劑組合物的注射液(小水針)
(3)實(shí)驗(yàn)方法1)家兔耳緣血管刺激試驗(yàn)根據(jù)“中藥注射劑研制指導(dǎo)原則”，取健康家兔3只，每日于一側(cè)耳緣靜脈以無菌操作方法推注濃度約為4mg/ml的組合物的注射液2.0ml，另一側(cè)推注等容積生理鹽水，連續(xù)三次，于注完藥液后24小時(shí)將家兔處死，解剖動(dòng)物血管做病理切片，觀察有無組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
2)家兔股四頭肌刺激試驗(yàn)取健康家兔3只，于每只家兔的一側(cè)股四頭肌以無菌操作方法注入約4mg/ml組合物的注射液1.0ml，另一側(cè)相應(yīng)部位用同法注入1.0ml滅菌生理鹽水作為對(duì)照。于注完藥液后48小時(shí)后放血將家兔處死，解剖后取出股四頭肌，縱向切開，觀察注射部位肌肉的刺激反應(yīng)，按通用“注射劑刺激反應(yīng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”判斷結(jié)果。
3)試驗(yàn)結(jié)果1)家兔耳緣血管刺激試驗(yàn)家兔每日耳緣靜脈推注濃度約為4mg/ml的組合物的注射液2.0ml，連續(xù)三次，24小時(shí)后注射部位血管肉眼觀察均未見明顯充血或水腫現(xiàn)象，病理切片觀察無組織變形或壞死等顯著刺激性反應(yīng)。
2)家兔股四頭肌刺激試驗(yàn)家兔股四頭肌注入濃度約為4mg/ml的組合物的注射液1.0ml，48小時(shí)后未見明顯刺激反應(yīng)，反應(yīng)分值為0。表明注射4mg/ml的組合物的注射液對(duì)家兔股四頭肌無明顯刺激作用。
部分藥理試驗(yàn)將本發(fā)明的部分樣品進(jìn)行了抗心肌缺血試驗(yàn)，用抗垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血，組合物1(鹽酸川芎嗪+丹參酮IIA磺酸鈉凍干粉)、組合物2(川芎嗪+丹參酮片劑)，對(duì)照組！(鹽酸川芎嗪注射液，自制)和對(duì)照組2(丹參酮IIA磺酸鈉注射液，自制)，注射液均用生理鹽水配成濃度為1ml/kg，片劑劑量均為臨床劑量的20倍，從心臟取血分析?？疾烊樗崦摎涿?LDH)、磷酸肌酸激酶(CPK)、超氧化物岐化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量指標(biāo)變化情況，結(jié)果見下表。
各組LDH、CPK、SOD、MDA的比較

由上表的數(shù)據(jù)表明，各組給藥均有使LDH、CPK不同的下降趨勢(shì)，組合物組略好于對(duì)照組，各組給藥均有使SOD升高，MDA下降趨勢(shì)，各組與模型組比較有顯著性差異，對(duì)照組所測(cè)數(shù)據(jù)要好于對(duì)照組，說明本發(fā)明的組合物有顯著抗心肌缺血作用。
臨床試驗(yàn)用批號(hào)20050302的組合物膠囊和丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司，批號(hào)20050201-6)對(duì)46例心絞痛患者治療(丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業(yè)有限公司，批號(hào)20050201-6)組22例，對(duì)照組組合物膠囊24例)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)率分別為49.5％和55.4％，有效率分別為78.0％和88.3％，心絞痛癥狀均明顯改善，結(jié)果表明組合物膠囊的療效優(yōu)于丹參酮膠囊治療組，同時(shí)有良好的安全性和耐受性，無毒副反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種具有治療心血管等作用的藥物組合物及其制劑，其特征在于它是由川芎嗪與丹參酮按1∶0.2～10的重量配比配制而成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于它是由川芎嗪與丹參酮按1∶0.5～5的重量配比配制而成的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于所述川芎嗪或其鹽(鹽酸鹽或磷酸鹽)或衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于所述丹參酮為丹參酮、丹參酮IIA或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于制劑可供給藥的形式為按制劑學(xué)上的通用方法制成各種劑型，如口服制劑的片劑(緩控釋、速釋、含片、口崩片、分散片、等)、軟膠囊、硬膠囊、膠丸、滴丸、脂質(zhì)體及顆粒劑等；注射制劑包括注射液、輸液、乳劑和凍干粉針。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物及其制劑，其特征在于所述劑型的組成成分還包括制劑學(xué)上必要的賦型劑及輔助成分，如氯化鈉、氫氧化鈉、鹽酸、抗氧劑、絡(luò)合劑、氨基酸、葡萄糖、甘油、甘露醇糖、山梨醇糖、蔗糖、淀粉、維晶纖維、羧甲基淀粉、羧甲基纖維、乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂、乳化劑等，或它們的組合物。
7.權(quán)利要求1所述的藥物組合物及其制劑，在心血管等方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病等作用的藥物組合物及制劑，它是由川芎嗪與丹參酮按1∶0.2～10的重量配比配制而成的，該藥物組合物制劑的制備按制劑學(xué)上的通用方法分別制取口服制劑及注射制劑。發(fā)明人在對(duì)丹參酮的研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與川芎嗪合用時(shí)，療效得到提高，原因是丹參酮、川芎嗪具有相似的藥理作用(但機(jī)制可能不同)，例如均可改善心肌缺血、對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用、抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力、抑制紅細(xì)胞的聚集、降低血液黏度、改變血液流變學(xué)等，上述機(jī)理為本發(fā)明藥物組合中兩種活性成分所取得的協(xié)同作用提供了有力的生理和藥理學(xué)基礎(chǔ)，二者結(jié)合共同作用于心血管系統(tǒng)，而且其療效顯著優(yōu)于單一用藥。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1813749SQ200510022339
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者歐蘇, 尹愛梅 申請(qǐng)人:歐蘇, 尹愛梅