聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥基于J.Charnley的開創(chuàng)性工作(Charnley，J.：Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft ofthe femur.J.Bone Joint Surg.42(1960)28-30.)。PMMA骨水泥由液體單體組分和粉末組分構成。單體組分通常包含單體，甲基丙烯酸甲酯和溶解于其中的活化劑。還稱為骨水泥粉末的粉末組分包含一種或多種基于甲基丙烯酸甲酯制備的聚合物如PMMA、不透射線試劑和引發(fā)劑。將粉末組分和單體組分混合，在甲基丙烯酸甲酯中使粉末組分的聚合物溶脹產(chǎn)生可被塑性成型并且是實際的骨水泥的料團。甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合通過在混合過程中形成的自由基來引發(fā)。隨著甲基丙烯酸甲酯的聚合進行，水泥料團的粘度增加，直至水泥料團固化。

尤其是根據(jù)PMMA骨水泥的骨水泥料團達到不粘條件的時間，將骨水泥細分為高粘度、中等粘度和低粘度骨水泥(Kühn，K.-D.：Knochenzemente für die Endoprothetik.Springer Verlag，2001，18-19.)。高粘度骨水泥在1.0至1.5分鐘后達到不粘條件，而在1.5分鐘至3.0分鐘之后達到不粘條件的水泥稱為中等粘度水泥。在低粘度水泥中，水泥料團在大于3.0分鐘之后變得不粘。術語“不粘條件”在ISO 5833中被定義為時間點，在將水泥粉末與單體液體混合之后，自所述時間點可以用帶有手套的手接觸水泥料團表面而手套不會粘在其上。

僅當骨水泥料團達到不粘條件時，其才可被施用。這意味著達到不粘條件的時間點表示聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的加工階段的開始。高粘度和中等粘度的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥主要用于大關節(jié)內置假體，如膝蓋內置假體的股骨和脛骨組件的機械固定。低粘度的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥用于小關節(jié)內置假體，例如肩部內置假體。

在所有先前已知的水泥中，初始粘度的調節(jié)基本上借助于特別組成的和互相匹配的水泥粉末來完成，所述水泥粉末具有非常明確的過氧化二苯甲酰含量。

只有在非常復雜的分析工作的情況下，聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的初始粘度經(jīng)過延長的時間在技術條件下是可再現(xiàn)的。迄今為止，對于所有工業(yè)生產(chǎn)的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥常見的是制造商借助于水泥粉末的組成來定義聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的初始粘度。目前，醫(yī)學用戶在手術過程中無法根據(jù)用戶需求調節(jié)聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的粘度。在這方面，已知骨水泥的特定組成受限于單體和粉末PMMA聚合物組分的固定混合比。

本發(fā)明基于該目標來開發(fā)聚甲基丙烯酸甲酯共聚物骨水泥的組合物，其允許醫(yī)學用戶根據(jù)他或她的需求借助于單通用水泥粉末來調節(jié)初始粘度。另一個目標在于提供施用普遍可適用的骨水泥的方法，以及包含所述通用水泥粉末和單體組分并且其中它們可被直接施用的試劑盒。

本發(fā)明的目標通過根據(jù)權利要求1的組合物，以及根據(jù)權利要求8的方法和根據(jù)權利要求16的試劑盒及根據(jù)所述權利要求的用途來滿足。其它優(yōu)選的實施方案在從屬權利要求中描述，并在說明書中詳細闡述。

本發(fā)明的核心在于特定的、普遍可適用的粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，特別是作為具有特定含量的聚合引發(fā)劑和不透射線試劑以及任選的藥物活性物質的組分A，可以將其與用于自由基聚合的單體一起調節(jié)以制造初始粘度從低粘度經(jīng)中等粘度到高粘度的骨水泥。

本發(fā)明基于令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，使用根據(jù)本發(fā)明組成的骨水泥粉末，改變水泥粉末(組分A)和單體液體(組分B)的重量比允許由水泥粉末和單體液體形成的水泥料團的初始粘度以特定的方式調節(jié)。因此，對于各粘度無需具有特定組成的水泥粉末。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物為用戶節(jié)省購買目前用于調節(jié)特定粘度所需要的大量產(chǎn)品，因為用戶現(xiàn)在能夠使用單一產(chǎn)品在加工過程中正確調節(jié)整個范圍的所需骨水泥粘度。

本發(fā)明的主旨在于用作可聚合骨水泥的組合物，特別是包含以下組分的可聚合骨水泥：

(i)至少一種用于自由基聚合的單體，特別至少是甲基丙烯酸甲酯；

(ii)至少一種可溶于(i)的粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，或者包含可溶于(i)的聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物；

(iii)至少一種聚合引發(fā)劑，相對于100wt％的總組合物計特別是0.6至2.5wt％、優(yōu)選0.8至2.5wt％、優(yōu)選0.8至2.0wt％，相對于總組合物計優(yōu)選0.6-0.8至1.4-1.95wt％的過氧化二苯甲酰，相對于總組合物計特別優(yōu)選0.65至1.92wt％；

(iv)至少一種不透射線試劑，其中

(ii)粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括至少一種具有大于或等于200,000g/mol至1,000,000g/mol，特別是高至500,000g/mol的摩爾質量Mn的顆粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，并且所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通過大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一種或多種特別是不對應甲基丙烯酸甲酯的共聚單體的混合物的聚合來獲得，并且聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含至少一種共聚物的混合物的全部組成相對于所述混合物為100wt％，

其中所述組合物可以通過將兩種組分A和B混合來獲得，

其中組分A呈粉末形式并包含：

(a.1)至少一種粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，或者包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物；

(a.2)至少一種粉末不透射線試劑；和

(a.3)至少一種聚合引發(fā)劑；特別是過氧化二苯甲酰；并且

組分B呈液體形式并且包含：

(b.1)至少一種用于自由基聚合的單體；

(b.2)任選地，至少一種聚合促進劑，特別是芳胺，優(yōu)選N，N-二甲基對甲苯胺；和

(b.3)任選地，至少一種穩(wěn)定劑，

其中，包含粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的組分A和包含用于自由基聚合的單體的組分B的重量比范圍為約2.0至3.4∶1.0，其中組分A和組分B的重量比選自：

a)小于2.2∶1.0，或者

b)2.2至小于3.3∶1.0，或者

c)大于或者等于3.3∶1.0。

在本文中，特別優(yōu)選的是具有以a)小于2.2∶1.0，特別是2.0至小于2.2∶1.0，或者b)2.2至小于3.3∶1.0，特別是大于2.2至3.2∶1.0，或者c)大于或者等于3.3∶1.0，特別是3.3至小于3.4∶1.0的重量比存在的組分A和B，其中特別地，組分A包含1.0至2.5wt％的至少一種聚合引發(fā)劑，特別是過氧化二苯甲酰，相對于100wt％的組分A的全部組成計。

優(yōu)選的共聚單體包括苯乙烯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯、或者包含至少兩種所述共聚單體的混合物。粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物優(yōu)選以乳液聚合來制備。特別優(yōu)選地，將至少一種選自如下的共聚單體與甲基丙烯酸甲酯聚合：至少一種丙烯酸烷基酯，在烷基基團中具有1至5個碳原子，特別是丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯；具有8至20個碳原子的苯基烯烴(phenylalkylene)，特別是苯基乙烯(phenylethene)(苯乙烯)；二烯，特別是1，3-丁二烯或異戊二烯；和/或包含至少一種所述共聚單體的混合物。如上所述的聚甲基丙烯酸甲酯聚合物的摩爾質量對應于數(shù)均摩爾質量M_n，其可以借助于GPC分析來確定，這是本領域技術人員所熟知的。

根據(jù)本發(fā)明，下文的粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物統(tǒng)稱為粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，從而使得所述共聚物將被理解為還包括包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物。

根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的是，聚丙烯酸酯(ii)、不透射線試劑和聚合引發(fā)劑與用于自由基聚合的單體(i)和任選地聚合促進劑的重量比為約2.0至3.4∶1.0。用于制備可聚合骨水泥的所述重量比的特定調整實現(xiàn)可獲得的骨水泥料團的初始粘度的特定調節(jié)。

因此，本發(fā)明的主旨在于可聚合骨水泥，其中骨水泥表示為a)低粘度骨水泥，特別是在混合后大于3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件，或者b)中等粘度骨水泥，特別是在混合后大于或等于1.5至3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件，或者c)高粘度骨水泥，特別是在混合后大于或等于1.0至小于1.5分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件。

骨水泥的初始粘度通過將組分混合至由骨水泥達到不粘條件之間經(jīng)過的時間段來定義。據(jù)此，大于3.0分鐘之后在根據(jù)ISO 5833的不粘條件下的水泥的初始粘度被分類為低粘度，而如果在混合后大于或等于1.5至3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件，那么初始粘度被分類為中等粘度，并且如果在大于或等于1.0至1.5分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件，那么初始粘度為高粘度。

當將粉末組分與單體組分混合時，聚合促進劑、特別是N，N-二甲基對甲苯胺與聚合引發(fā)劑過氧化二苯甲酰反應同時形成自由基。由此形成的自由基引發(fā)甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。隨著甲基丙烯酸甲酯的聚合進行，水泥料團的粘度增加，直至水泥料團固化。

令人驚訝地，根據(jù)本發(fā)明的骨水泥允許將以2.0至3.4∶1.0的組分A與組分B的重量比混合的完全聚合的固化骨水泥的根據(jù)ISO 5833測量的彎曲強度[MPa]、彎曲模量[MPa]和/或抗壓強度[MPa]調節(jié)為78至90MPa、特別是79至88MPa的彎曲強度，和/或3,100至3,700MPa、特別是3,150至3,600MPa的彎曲模量，和/或100至113MPa、特別是105至114MPa的抗壓強度。據(jù)此，品質明顯超過ISO 5833要求的骨水泥可以使用根據(jù)本發(fā)明的組合物來制備。

根據(jù)本發(fā)明，調節(jié)組分A中或者如上所述的組合物中的聚合引發(fā)劑的特定含量以制備普遍可用的組分A和/或包含組分(ii)、(iii)和(iv)的組合物。在本文中特別優(yōu)選的是，聚合引發(fā)劑的含量為1.0至2.5wt％，特別是1.0至2.5wt％的過氧化二苯甲酰，特別是相對于100wt％的組分A或者組分(ii)、(iii)和(iv)計，在包含組分(ii)、(iii)和(iv)的組合物或者組分A中。

根據(jù)實施方案的其它變體，用于自由基聚合的單體至少包括甲基丙烯酸甲酯并且至少一種其它單體可以選自烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳基烷基-2-丙烯酸烷基酯，或者包含至少兩種所述單體的混合物，在烷基基團中各獨立地具有1至20個碳原子，在芳基基團中各獨立地具有6至14個碳原子，在芳基烷基基團中各獨立地具有6至14個碳原子，和在烷基酯基團中各獨立地具有1至10個碳原子。

根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，根據(jù)本發(fā)明用作為可聚合骨水泥或者在根據(jù)本發(fā)明的方法中使用的、特別是包含藥物活性物質的組合物包含兩種組分A和B，其中

組分A呈粉末形式并包含：

(a.1)75至85wt％的至少一種粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物，所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物選自具有大于或等于200,000g/mol，特別是高至1,000,000g/mol，優(yōu)選800,000g/mol，特別優(yōu)選300,000g/mol的摩爾質量Mn的顆粒聚甲基丙烯酸甲酯，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通過大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一種或多種不對應甲基丙烯酸甲酯的共聚單體的混合物的聚合來獲得，并且全部組成相對于所述混合物為100wt％；

(a.2)10至20wt％、特別是12至16wt％的至少一種粉末不透射線試劑，特別是二氧化鋯；和

(a.3)1.0至2.5wt％的至少一種聚合引發(fā)劑，特別是過氧化二苯甲酰；

(a.4)0.0至10wt％的至少一種藥物活性物質，特別是0.5至5.0wt％；其中特別地，藥物活性物質是至少一種抗生素，例如氨基糖苷類抗生素，優(yōu)選慶大霉素的藥學上有效的鹽，例如硫酸慶大霉素、妥布霉素、萬古霉素、克林霉素、紅霉素、粘菌素和/或其藥理學上可耐受的鹽；

其中，組分的全部組成合計為100wt％；并且

組分B呈液體形式并包含：

(b.1)95至99wt％、特別是97.5至99wt％的至少一種用于自由基聚合的單體，特別是甲基丙烯酸甲酯；

(b.2)0.1至5wt％、特別是1.0至2.5wt％的至少一種聚合促進劑，特別是芳胺，優(yōu)選N，N-二甲基對甲苯胺；和

(b.3)0至2.0wt％的至少一種穩(wěn)定劑，例如對苯二酚，和(b.4)任選地，著色劑如葉綠酸E141的含量，特別是0至100重量ppm，

其中，組分B的全部組成合計為100wt％，并且其中特別地，包含粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物或者包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物、優(yōu)選聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物的組分A與包含用于自由基聚合的單體的組分B的重量比為約2.0至3.4∶1.0，特別優(yōu)選的重量比對應于a)、b)或c)。

組分A可以包含作為藥物活性物質的至少一種抗生素、抗真菌劑、防腐劑、消炎劑、至少一種生長因子、以及至少一種雙膦酸鹽。優(yōu)選的抗生素包括慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、萬古霉素、替考拉寧、雷莫拉寧、達巴萬星、達托霉素、磷霉素、克林霉素、和/或林可霉素。在本文中，兩性霉素B和卡泊芬凈作為抗真菌劑是優(yōu)選的。

根據(jù)進一步優(yōu)選的實施方案，粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物顆粒的粒度可以小于或等于100μm，特別地，所述顆粒的粒度d₉₉小于或等于100μm，特別是小于100μm至1μm。

根據(jù)進一步優(yōu)選的實施方案，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以包含至少一種具有吸附基團的單體。吸附基團例如可以是酰胺基團。據(jù)此，具有吸附基團的單體例如可以是甲基丙烯酸酰胺。使用至少一種具有吸附基團的單體允許骨水泥結合至待受到特定影響的關節(jié)內置假體。

根據(jù)一個特別優(yōu)選的替代方案，根據(jù)本發(fā)明的組合物特別是在聚合之前，包含至少一種聚甲基丙烯酸甲酯聚合物、一種不透射線試劑和過氧化二苯甲酰作為粉末組分A，并且單獨地包含甲基丙烯酸甲酯、穩(wěn)定劑和至少一種芳胺作為液體組分B可聚合單體，其中組分A包含：

a)至少一種顆粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其具有大于200,000g/mol至1,000,000g/mol的摩爾質量Mn，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物通過大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一種或多種共聚單體的混合物的聚合來制備；和

b)1.0至2.5wt％的過氧化二苯甲酰；

其中，組分A與組分B的重量比為2.0至3.4∶1.0，從而控制通過將水泥粉末和單體液體混合形成的水泥料團的初始粘度。

本發(fā)明的另一個主旨在于用于制備具有可變初始粘度的骨水泥料團的方法。根據(jù)本發(fā)明的方法，將組分A和/或組分(ii)、(iii)和(iv)與組分B和/或組分(i)以及至少一種聚合引發(fā)劑以2.0至3.4∶1.0的重量比混合，從而調節(jié)可獲得的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥的初始粘度。在根據(jù)本發(fā)明的方法中，在混合過程中的重量比替代地為a)小于或等于2.2∶1.0，或者b)2.2至小于3.3∶1.0，或者c)大于或等于3.3∶1.1，以制備可聚合骨水泥。

單體液體量的變化可以借助于合適的定量給料設備，例如自動移液管，或者合適的全預裝混合系統(tǒng)來實現(xiàn)，如在申請DE102015106899.0(優(yōu)先權為2015年5月4日于德國專利局，DPMA)中所描述的那樣。所述全預裝混合系統(tǒng)裝備有用于可調節(jié)定量給料單體液體量的裝置，借助于所述裝置可以改變水泥粉末與單體液體的重量比。

本發(fā)明的另一個主旨在于通過將兩種組分A和B彼此混合來制備可聚合骨水泥的方法，其中組分A呈粉末形式并包含(a.1)至少一種粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括至少一種摩爾質量Mn大于或等于200,000g/mol至1,000,000g/mol的顆粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通過大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％的一種或多種共聚單體的混合物的聚合來獲得，并且全部組成相對于所述混合物為100wt％，(a.2)至少一種粉末不透射線試劑，和(a.3)至少一種聚合引發(fā)劑；并且組分B呈液體形式并包含(b.1)至少一種用于自由基聚合的單體，特別地至少是甲基丙烯酸甲酯，(b.2)至少一種聚合促進劑，和(b.3)至少一種穩(wěn)定劑，其中包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的組分A與包含用于自由基聚合的單體的組分B的重量比為約2.0至3.4∶1.0，其中特別地，組分A包含1.0至2.5wt％的至少一種聚合引發(fā)劑，特別是過氧化二苯甲酰，相對于100wt％的組分A的全部組成計。組分A和B通常表示為100wt％的相應的全部組成。

根據(jù)所述方法的特別優(yōu)選的變體，將組分A和組分B以a)小于2.2∶1.0，或者b)2.2至小于3.3∶1.0，特別是大于2.2至3.2∶1.0，或者c)大于或者等于3.3∶1.0，特別是3.3至3.4∶1.0的重量比混合，以制備可聚合骨水泥，并且特別地，以通過混合比來控制可聚合骨水泥的初始粘度。

根據(jù)進一步特別優(yōu)選的變體，可以將組分A和組分B以a)小于2.2∶1.0，特別是2.0至小于2.2∶1.0的重量比混合，從而制備在混合后大于3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO5833的不粘條件的低粘度骨水泥，或者以b)2.2至小于3.3∶1.0，特別是大于2.2至3.2∶1.0的重量比混合，從而制備在混合后大于或等于1.5至3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO5833的不粘條件的中等粘度骨水泥，或者以c)大于或等于3.3∶1.0，特別是3.3至3.4∶1.0的重量比混合，從而制備在混合后大于或等于1.0至小于1.5分鐘之后達到根據(jù)ISO5833的不粘條件的高粘度骨水泥。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是所述方法涉及以對應于a)、b)或c)的重量比定量給料組分A和組分B，其借助于定量給料由所述重量比計算得出的相應體積的組分A和B來進行，例如以毫升或者升。

根據(jù)另一優(yōu)選的替代方案，要求保護一種方法，其中在套筒的內部空間中提供用于獲得重量比a)、b)或c)的組分A的限定量(以克計)或者對應于所述量的組分A的體積，其中所述套筒包括在其一端上的套筒連接器和在其另一相對端上的分配柱塞，其中可以將混合桿通過通孔(feed-through)連接至或布置在套筒內部的混合設備上，其中混合設備可以通過沿著內部空間的軸線移動所述混合桿來從外部進行操作，其中任選地，將連接導管分配至所述套筒，并且組分B在一次性單體容器中提供?？梢詫⑦B接導管間接或直接分配至套筒連接器。

此外，所述方法優(yōu)選包括以下步驟：將用于獲得重量比a)、b)或c)的組分B的限定量(以克計)或者組分B的相應體積特別是借助于定量給料設備和任選的連接管道從一次性單體容器轉移至所述套筒，并混合組分A和B。

此外，根據(jù)本發(fā)明，將組分A和組分B以a)小于2.2∶1.0的重量比混合，在實現(xiàn)混合后大于3.0分鐘之后獲得達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件的低粘度骨水泥，或者以b)2.2至小于3.3∶1.0的重量比混合，在實現(xiàn)混合后大于或等于1.5至3.0分鐘之后獲得達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件的中等粘度骨水泥，或者以c)大于或等于3.3∶1.0的重量比混合，在實現(xiàn)混合后大于或等于1.0至小于1.5分鐘之后獲得達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件的高粘度骨水泥。

根據(jù)所述方法的另一特別優(yōu)選的變體，通過移動延伸到套筒的內部空間中并且可以旋轉和可以在縱向方向上移位的混合桿來操作混合設備，借助于混合設備將組分A和組分B在內部空間中混合，其中優(yōu)選的是，在混合之后將所述混合桿從套筒的內部空間中拉出直到限位擋塊，并且特別優(yōu)選的是，在將其拉出至限位擋塊之后，在預定的斷裂處斷開所述混合桿。

根據(jù)所述方法的另一特別優(yōu)選的變體，將包含低粘度、中等粘度或者高粘度可聚合骨水泥的套筒與連接導管和任選的套筒支架分離，并通過推進分配柱塞將骨水泥從套筒的內部空間進行分配，所述分配柱塞被支撐以在套筒中軸向移動，并在一側形成所述套筒的內部空間的邊界。

本發(fā)明的主旨還在于用于制備可聚合骨水泥的試劑盒，其包含組分A以及任選的組分B，其中組分A呈粉末形式并包含：

(a.1)至少一種粉末聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物包括至少一種摩爾質量Mn大于或等于200,000g/mol至1,000,000g/mol的顆粒聚甲基丙烯酸甲酯共聚物，并且所述聚甲基丙烯酸甲酯共聚物可以通過大于或等于90.0wt％的甲基丙烯酸甲酯和小于或等于10.0wt％至大于或等于1wt％的一種或多種共聚單體的混合物的聚合來獲得，并且全部組成相對于所述混合物為100wt％；

(a.2)至少一種粉末不透射線試劑；和

(a.3)至少一種聚合引發(fā)劑；并且

組分B呈液體形式并包含：

(b.1)至少一種用于自由基聚合的單體；

(b.2)任選地，至少一種聚合促進劑；和

(b.3)任選地，至少一種穩(wěn)定劑；并且

其中，組分A存在于套筒的內部空間中，其中套筒1包括在其一端上的具有內螺紋8的套筒連接器和在其另一相對端上的分配柱塞2，其中可以將混合桿4通過通孔連接至或布置在套筒內部13的混合設備上，其中混合設備可以通過沿著內部空間的軸線移動混合桿4來從外部進行操作，以及任選地組分B，其中組分B包含在一次性或可重復使用的單體容器(小瓶)中，特別地，組分B存在于具有可以折斷的安瓿頭的玻璃安瓿中。

根據(jù)一個替代方案，玻璃安瓿、套筒和/或在單體容器和套筒之間布置的定量給料設備包括標記。替代地，混合桿或者套筒窗也可以包括標記。所述標記允許添加的組分B的量以達到從標記的刻度讀取的約2.0至3.4∶1.0的包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的組分A與包含用于自由基聚合的單體的組分B的重量比，或者對應于所述重量比的體積比。替代地或者另外地，所述標記可以優(yōu)選作為卡扣(snap-in)元件存在，其例如在套筒內部和/或定量給料設備上，對其分配相應的標記，例如在套筒的外部上，例如以說明與重量比、體積比或者調節(jié)粘度相關的信息的標簽的形式。

特別優(yōu)選地，將定量給料設備分配至單體容器以及套筒的連接導管，從而使得可以將從單體容器排出的單體轉移至定量給料設備中，并且可以根據(jù)所需混合比從其轉移至套筒中。所述定量給料設備優(yōu)選包括具有可軸向移位的柱塞的中空圓柱體。所述單體可以流入中空圓柱體中或者由其取出。單體的轉移以及單體至套筒中的定量給料可以借助于中空圓柱體中和/或可軸向移位的柱塞上的卡扣元件來進行。

特別優(yōu)選的是，提供在定量給料設備上的卡扣元件和/或在套筒窗中的標記，其指示作為組分B的重量比的添加以達到包含聚甲基丙烯酸甲酯共聚物的組分A與組分B的重量比。根據(jù)本發(fā)明，套筒包括混合室。

根據(jù)另一特別優(yōu)選的替代方案，用于組分A的分配柱塞2為不可滲透的，優(yōu)選地，將可滲透氣體并且不可滲透組分B的孔隙過濾器布置在分配柱塞2中。

本發(fā)明的另一個主旨在于可聚合骨水泥，其可以通過根據(jù)本發(fā)明的方法將組分A和B混合并聚合來獲得，或者通過混合試劑盒的組分A和B來獲得，或者通過混合組分(i)、(ii)、(iii)、(iv)以及任選的聚合促進劑來獲得。

根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的主旨在于包含組分A和B的組合物或者可以根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的組合物或者用于其制備的試劑盒的用途，特別是用于從低粘度至中等粘度至高粘度的骨水泥的初始粘度的可變調節(jié)，具體是a)通過以小于2.2∶1.0的重量比混合組分A和組分B的低粘度骨水泥，其中所述骨水泥在混合后大于3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件，或者b)通過以2.2至小于3.3∶1.0的重量比混合組分A和組分B的中等粘度骨水泥，其中所述骨水泥在混合后大于或等于1.5至3.0分鐘之后達到根據(jù)ISO 5833的不粘條件，或者c)通過以大于3.3∶1.0的重量比混合組分A和組分B的高粘度骨水泥，其中所述骨水泥在混合后大于或等于1.0至小于1.5分鐘之后達到根據(jù)ISO5833的不粘條件。

根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明的主旨在于聚合固化的骨水泥，特別是以三維模塑體的形式，優(yōu)選以外科植入物或者其一部分的形式。本發(fā)明的另一個主旨在于植入物，其用作為外科植入物或者植入物一部分、翻修(revision)植入物、螺釘、釘子、手術板，用于初次全關節(jié)內置假體的機械固定，用于翻修全關節(jié)內置假體的機械固定，用于骨質疏松的骨組織的填充(augmentation)，并且特別優(yōu)選地用于椎體成形術、椎體后凸成形術以及骨質疏松的骨組織中鉆孔的填充，用于填充骨空腔，用于股骨成形術，用于制造間隔物，用于關節(jié)內置假體的機械固定，用于覆蓋頭骨缺陷，或者用于制造用于局部抗生素治療的載體材料，作為膝蓋內置假體的股骨和脛骨組件，作為肩部內置假體，或者作為用于藥物活性物質的局部釋放的載體材料。如上所述的植入物或者產(chǎn)品也是本發(fā)明的主旨。根據(jù)一個替代方案，本發(fā)明的主旨在于用于由根據(jù)本發(fā)明固化的骨水泥構成的外科植入物的組合物、試劑盒，其用于骨質疏松的骨組織的填充，并且特別優(yōu)選地用于椎體成形術、椎體后凸成形術以及骨質疏松的骨組織中鉆孔的填充，用于填充骨空腔，用于股骨成形術，用于制造間隔物，用于關節(jié)內置假體的機械固定，用于覆蓋頭骨缺陷或者用于制造用于局部抗生素治療的載體材料，作為用于藥物活性物質的局部釋放的載體材料。

根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，著色劑選自E101、E104、E132、E141(葉綠酸)、E142、核黃素和麗絲胺綠。根據(jù)本發(fā)明，術語著色劑還將包括有色清漆，例如有色清漆綠，E104和E132的混合物的鋁鹽。

不透射線試劑可優(yōu)選選自金屬氧化物如特別是二氧化鋯，硫酸鋇，毒理學上可接受的重金屬顆粒如鉭，鐵酸鹽，磁鐵礦(如果適用，還是超順磁性磁鐵礦)，以及生物相容性鈣鹽。所述不透射線試劑優(yōu)選具有10nm至500μm的平均粒徑。此外，可想到的不透射線試劑還包括3，5-雙(乙酰胺基)-2，4，6-三碘苯甲酸的酯，釓化合物如釓螯合物，包括1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)的酯。在組分A中的不透射線試劑的含量，特別是二氧化鋯的濃度可各自彼此獨立地為例如3至30wt％，相對于相應的全部組成計。

作為聚合引發(fā)劑可想到的特別是過氧化物和巴比妥酸衍生物，其中優(yōu)選至少1g/l、更優(yōu)選至少3g/l、甚至更優(yōu)選至少5g/l、并且特別優(yōu)選至少10g/l的過氧化物和巴比妥酸衍生物可在25℃的溫度下溶解于可聚合單體中。

根據(jù)本發(fā)明，過氧化物被理解為是指包含至少一個過氧基團(-O-O-)的化合物。過氧化物優(yōu)選不含游離酸基團。過氧化物可以是無機過氧化物或者有機過氧化物，例如毒理學上可接受的氫過氧化物。

巴比妥酸衍生物優(yōu)選為選自1-單取代的巴比妥酸鹽、5-單取代的巴比妥酸鹽、1，5-二取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽的巴比妥酸衍生物。根據(jù)本發(fā)明的特別改進方案，巴比妥酸衍生物選自1，5-二取代的巴比妥酸鹽和1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽。

關于巴比妥酸上的取代基的類型沒有限制。所述取代基例如可以是脂族或者芳族取代基。在本文中，烷基、環(huán)烷基、烯丙基或者芳基取代基可以是優(yōu)選的。所述取代基還可以包括雜原子。特別地，所述取代基可以是硫醇取代基。據(jù)此，1，5-二取代的硫代巴比妥酸鹽或者1，3，5-三取代的硫代巴比妥酸鹽可以是優(yōu)選的。根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，所述取代基各自具有1至10個碳原子的長度，更優(yōu)選為1至8個碳原子的長度，并且特別優(yōu)選2至7個碳原子的長度。根據(jù)本發(fā)明，在1位和5位各帶有一個取代基或者在1、3和5位各帶有一個取代基的巴比妥酸鹽是優(yōu)選的。根據(jù)另一優(yōu)選的實施方案，巴比妥酸衍生物為1，5-二取代的巴比妥酸鹽或者1，3，5-三取代的巴比妥酸鹽。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，巴比妥酸衍生物選自1-環(huán)己基-5-乙基巴比妥酸、1-苯基-5-乙基巴比妥酸和1，3，5-三甲基巴比妥酸。

選自重金屬鹽和重金屬配合物的重金屬化合物優(yōu)選為聚合促進劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的重金屬化合物選自氫氧化銅(II)、甲基丙烯酸銅(II)、乙酰丙酮銅(II)、2-乙基己酸銅(II)、氫氧化鈷(II)、2-乙基己酸鈷(II)、堿式碳酸銅(II)、2-乙基己酸鐵(II)、2-乙基己酸鐵(III)、及其至少兩種的混合物。

根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一實施方案，聚合促進劑選自芳胺，例如特別是N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-二羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基苯胺、苯鄰二甲酰亞胺、琥珀酰亞胺、苯均四酸二酰亞胺、及其至少兩種的混合物。

本發(fā)明的另一有利的改進方案包括使用重金屬鹽和至少一種來自N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-二羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基苯胺的組合作為聚合促進劑。在本文中，兩種的組合和三種不同聚合促進劑的組合包括在本發(fā)明的范圍內。

本發(fā)明的一個有利的改進方案由根據(jù)本發(fā)明的組合物或者包含至少一種聚合助促進劑的組分A或B中的任一者構成，如果適用的話，其中叔胺和脒優(yōu)選為聚合助促進劑，并且其中N，N-二甲基對甲苯胺、N，N-二羥乙基對甲苯胺、N，N-二甲基苯胺優(yōu)選為促進劑。

根據(jù)本發(fā)明的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥可用于初次關節(jié)內置假體的機械固定和用于錨固翻修關節(jié)內置假體。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥也可用于制造間隔物和局部活性物質載體。還能夠用根據(jù)本發(fā)明的聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥來覆蓋頭骨上的骨缺陷。

本發(fā)明通過在下文所呈現(xiàn)的實施例來舉例說明，盡管不將本發(fā)明的范圍限制于所述實施例。

通過懸浮聚合制備的具有大于200,000g/mol的數(shù)均摩爾質量的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯用于實施例(a-j)的水泥。這些共聚物由甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的混合物來制備，其中所述甲基丙烯酸甲酯的含量大于90wt％，并且丙烯酸甲酯的含量小于10wt％。使用低于100μm的聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯的聚合物珠粒的篩分粒度級。將用水減敏的(phlegmatised)市售過氧化二苯甲酰用作引發(fā)劑。將市售二氧化鋯用作不透射線試劑。

作為水泥粉末1的組分A的組成：

15.0wt％二氧化鋯

2.0wt％過氧化二苯甲酰

83.0wt％聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯

與單體液體同義的組分B的組成如下：98wt％甲基丙烯酸甲酯，2.0wt％N，N-二甲基對甲苯胺，痕量的葉綠酸E141，用～40ppm的對苯二酚穩(wěn)定。

根據(jù)ISO 5833完成水泥(a-e)的加工性能的試驗。

水泥(a)為低粘度水泥。水泥(b)、(c)和(d)為中等粘度水泥。水泥(e)為高粘度水泥。

制備尺寸為3.3mm×10.0mm×75mm的條形試驗體，用于根據(jù)ISO 5833確定水泥(a-e)的彎曲強度和彎曲模量。制備直徑為6mm并且高度為10mm的圓柱形試驗體，用于確定抗壓強度。Zwick Z010通用測試裝置用于根據(jù)ISO5833確定彎曲強度、彎曲模量和抗壓強度。

ISO 5833要求超過50MPa的彎曲強度，超過1,800MPa的彎曲模量，和超過70MPa的抗壓強度。實施例(a-e)的水泥滿足ISO 5833關于彎曲強度、彎曲模量和抗壓強度的要求。

此外，將含慶大霉素的組分A2制備成水泥粉末2。

包含添加的硫酸慶大霉素的水泥粉末2的組成：

14.4wt％二氧化鋯

1.8wt％過氧化二苯甲酰

79.7wt％聚甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯

4.1wt％硫酸慶大霉素(等價于2.5wt％慶大霉素基質)

單體液體的組成如下：98wt％甲基丙烯酸甲酯，2.0wt％N，N-二甲基對甲苯胺，痕量的葉綠酸E141，用～100ppm對苯二酚穩(wěn)定。

根據(jù)ISO 5833完成水泥a-e的加工性能的試驗。

水泥(f)為低粘度水泥。水泥(g)、(h)和(i)為中等粘度水泥。水泥(j)為高粘度水泥。

制備尺寸為3.3mm×10.0mm×75mm的條形試驗體，用于根據(jù)ISO 5833確定水泥(f-j)的彎曲強度和彎曲模量。制備直徑為6mm并且高度為10mm的圓柱形試驗體，用于確定抗壓強度。Zwick Z010通用測試裝置用于根據(jù)ISO 5833確定彎曲強度、彎曲模量和抗壓強度。

ISO 5833要求超過50MPa的彎曲強度，超過1,800MPa的彎曲模量，和超過70MPa的抗壓強度。實施例(f-j)的水泥滿足ISO 5833關于彎曲強度、彎曲模量和抗壓強度的要求。

圖1a和1b示出根據(jù)本發(fā)明的試劑盒，包括套筒1和特別地一次性單體容器(小瓶，未示出)。關于套筒設計的進一步細節(jié)從圖1a和1b看出。套筒1的內部由包含水泥粉末的圓柱形內部空間13形成。此外，套筒1的內部空間13具有連接至混合桿4并可以借助于混合桿4在內部空間13中移動的混合設備9，所述混合設備9由布置在其中的多個混合葉片9構成。移動所述混合桿4允許組分A和B在混合室5中彼此混合。分配柱塞2具有兩部分設計，并由滅菌柱塞7(圖1a中分配柱塞的上部)和密封柱塞11(圖1a中分配柱塞的下部)構成，所述密封柱塞11借助于密封件12相對于內部空間13的內壁密封。密封柱塞11包括氣體可滲透的、但是粉末不可滲透的孔隙盤，借助于所述孔隙盤可以將內部空間13抽真空。分配柱塞2具有圓柱形外周，并緊靠內部空間13的壁閉合。套筒1，特別是套筒連接器8具有分配至其的連接導管14，通過所述連接導管14可以在混合過程之前將單體引入套筒1中。

可以將從單體容器排出的單體轉移至其中的定量給料設備布置在單體容器(小瓶)和連接導管14之間。定量給料設備優(yōu)選包括中空圓柱體，其中布置可軸向移位的柱塞。單體可以流入定量給料設備的圓柱體或者由其取出。限定的可軸向移位的柱塞插入包含單體的中空圓柱體使得在套筒中待調節(jié)的用于根據(jù)本發(fā)明的混合比的適量的單體，其通過將所述量轉移至套筒中實現(xiàn)?；旌媳鹊恼{節(jié)可以借助于在中空圓柱體中和/或在可軸向移位的柱塞上的卡扣元件來進行。

分配柱塞2可以在內部空間13中在布置在套筒1的內部空間13的一側上并與分配柱塞2相反的分配開口的方向上推進。隨后，可以通過向內擠壓分配柱塞2將混合的骨水泥從套筒的內部空間通過分配開口和分配管排出，并且可施用所述混合的骨水泥。在排出和施用之前將套筒1與連接導管14以及任選的套筒支架15分離。

在前面描述以及權利要求、附圖和示例性實施方案中公開的本發(fā)明的特征對于本發(fā)明的各種實施方案單獨或其若干以及任意組合的實施可以是必要的。

附圖標記的列表：1套筒；2分配柱塞；3真空連接器；4混合桿；5混合室；6手柄部分；7滅菌柱塞；8具有內螺紋的套筒連接器；9混合葉片/混合設備；10粉末不可滲透的和液體可滲透的過濾器；11密封柱塞；12密封件；13內部空間；14連接導管；15套筒支架。