一種治療老年癡呆癥的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。為了降低老年癡呆癥化學(xué)治療藥物的毒副作用，降低治療成本，本發(fā)明請求保護一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，該藥物組合物還可以進(jìn)一步包括加蘭他敏和冰片，兩種藥物成分可進(jìn)一步增強藥物組合物對老年癡呆癥的治療效果。該藥物組合物包括利培酮和積雪草總苷，其用于治療老年癡呆癥時療效確切，副作用低，因此具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【專利說明】一種治療老年癡呆癥的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說涉及一種用于治療老年癡呆癥的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative disease)是大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運動，處理感覺信息，并作出決策。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致，隨著時間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。神經(jīng)退行性疾按表型分為兩組:一類影響運動，如小腦性共濟失調(diào)。一類影響記憶以及相關(guān)的癡呆癥。老年癡呆癥，又稱阿爾茨海默病(Alzhimer’s Disease,AD),是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，其臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶能力的不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退以及出現(xiàn)各種精神分裂癥狀和行為障礙。隨著疾病的發(fā)展，患者會逐漸喪失生活自理能力，給患者的個人家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)?；疾÷恃芯匡@示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例，年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分?jǐn)?shù)將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為6%，而85歲人群的患病率為30%。目前我國超過60歲的老人約有1.29億，占總?cè)丝诘?0.15%。因而，重視老年癡呆癥的預(yù)防和治療具有十分重要的社會意義和臨床意義。
[0003]老年癡呆癥的發(fā)病機制目前仍不明確，關(guān)于老年癡呆癥發(fā)病機制的主流學(xué)說是β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說。該假說認(rèn)為β淀粉樣蛋白樣前體(APP)異常降解生成過量的Αβ蛋白，并在腦內(nèi)沉積形成老年斑的核心，其可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)，損傷線粒體引起能量代謝障礙，生成過多氧自由，導(dǎo)致機體的氧化應(yīng)激損害，激活細(xì)胞凋亡途徑。另一方面，Αβ還能激活蛋白激酶，促使tau蛋白異常磷酸化，損傷膽堿能神經(jīng)元，引起中樞膽堿能系統(tǒng)的病變。這些病理變化又促進(jìn)Aβ的生成和異常堆積，產(chǎn)生正反饋的級聯(lián)放大效應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的減少和遞質(zhì)釋放異常。
[0004]目前治療AD的藥物主要包括以下幾個方面:①乙酰膽堿酯酶抑制劑，針對AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元大量丟失，乙酰膽堿遞質(zhì)嚴(yán)重缺乏，運用乙酰膽堿酯酶抑制劑，可增加腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)。這一類的藥物現(xiàn)在主要有他克林、多奈哌齊、利斯的明等②抗炎藥物，由于在老年斑淀粉樣變核心的周圍存在著反應(yīng)性的膠質(zhì)細(xì)胞，有人因此提出AD的慢性炎癥學(xué)說，并利用合適的抗炎藥物來達(dá)到預(yù)防和治療的目的。這一類的藥物有阿司匹林等。③興奮性谷氨酸受體拮抗劑，保護細(xì)胞免受興奮性遞質(zhì)細(xì)胞毒性作用的攻擊。這一類的藥物有美金剛等。④神經(jīng)生成因子，它能特異性的作用于神經(jīng)元，刺激神經(jīng)元的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)元的生長、存活，維護細(xì)胞的功能。⑤其他，如雌激素的替代療法，腦細(xì)胞代謝激活劑，鈣離子拮抗劑的運用等。雖然上述藥物在臨床應(yīng)用上已經(jīng)顯示一定的療效，但長期使用過程中存在著嚴(yán)重的不可避免的副作用。如他克林具有嚴(yán)重的肝臟毒性，需要定期監(jiān)測肝功能，故他克林現(xiàn)在已極少用于病人。[0005]利培酮，商品名為維思通，沒有損害智力的副作用，極易產(chǎn)生錐體外反應(yīng)。臨床上一般用復(fù)方吡拉西坦腦蛋白水解物片替代治療。用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應(yīng)遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負(fù)罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，該品可繼續(xù)發(fā)揮其臨床療效?，F(xiàn)已經(jīng)研究證實其對于老年癡呆癥具有一定的治療作用，但其臨床應(yīng)用中較大的毒副作用限制了其臨床應(yīng)用范圍。
[0006]當(dāng)化學(xué)合成藥物的毒副作用嚴(yán)重困擾著醫(yī)學(xué)界時，人們開始更多的關(guān)注天然藥物，近年來，天然藥物應(yīng)用于AD的防治已積累了大量的寶貴經(jīng)驗，運用天然藥物治療AD主要有一下兩點優(yōu)勢:(1)作用于多靶點并能對人體機能經(jīng)行整體性的調(diào)節(jié)；(2)副作用小。因此，對于AD的治療，天然藥物的開發(fā)和運用具有更大的優(yōu)勢和更廣闊的前景。 [0007]積雪草總苷作為積雪草中最重要的藥理活性成分，已經(jīng)顯示對多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有積極地治療效果。在印度草藥醫(yī)學(xué)中，積雪草總苷早已經(jīng)被用作神經(jīng)滋補品服用?？诜梢约铀偕窠?jīng)再生，有體外增加軸突伸長的作用。軸突的再生對于受損的神經(jīng)功能的恢復(fù)有至關(guān)重要的作用。據(jù)研究顯示，在神經(jīng)細(xì)胞生長因子存在下，積雪草總苷在100mg/kg體重時能引出人SH-SY5Y細(xì)胞軸突顯著增長。在雄性Wistar大鼠的飲水中加入積雪草總苷(每天300-330mg/kg)，與對照組相比證明軸突生長加速而且功能得到迅速恢復(fù)。這一顯著性的作用必將能為臨床提供很有意義的指導(dǎo)。另有研究表明積雪草總苷作為積雪草中最主要的抗焦慮活性藥效物質(zhì)，積雪草苷顯著地降低了血清中腎上腺酮的水平，而增加了 5-HT、NE以及DA的含量，在小鼠的大腦中均監(jiān)測到了它們的代謝產(chǎn)物5- HIAA以及MHPG的增量表達(dá)。積雪草總苷的抗抑郁作用是基于HPA的功能以及增加了單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，5-HT失調(diào)性的降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明為了解決現(xiàn)有神經(jīng)退行性疾病治療藥物在臨床應(yīng)用中的缺點，特別是老年癡呆癥治療藥物存在副作用大，治療成本高的缺陷，提供藥效時間長，價格低廉，副作用更小的一種藥物組合物。
[0009]本發(fā)明目的之一是提供一種含有利培酮和積雪草總苷的治療老年癡呆癥，所述的利培酮與其他采用不同治療機制的老年癡呆癥藥物聯(lián)用可以取得意想不到的治療或預(yù)防效果。實驗證明，藥物聯(lián)用不僅可以增強藥物的治療效果，而且可以降低藥物不良反應(yīng)以及機體對藥物的耐藥性?；诖?，本發(fā)明提供一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，該藥物組合物中含有利培酮和積雪草總苷。積雪草總苷是積雪草的主要活性成分之一。積雪草總苷是傳統(tǒng)中藥積雪草中主要的活性成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實其具有抗腫瘤、抗靜脈機能不全、抗?jié)?、促?chuàng)傷愈合、抗抑郁、以及恢復(fù)神經(jīng)功能等多種藥理活性，同時還顯現(xiàn)出在心血管、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗病毒等方面的藥理作用，臨床應(yīng)用表明了確實的療效。
[0010]優(yōu)選地，上述藥物組合物中利培酮和積雪草總苷的重量比為1:0.2-100，更優(yōu)選為 1:50。
[0011]作為本發(fā)明所優(yōu)選的治療老年癡呆癥藥物組合物的一種實施方式，所述藥物組合物活性成分還可以進(jìn)一步含有加蘭他敏。加蘭他敏最先由保加利亞的Sopharma制藥公司研究和生產(chǎn)，最開始是從snowdrops的球莖中分離提取，目前在全球多個國家上市，商品名為:Nivalin。其抗膽堿酯酶作用較弱，易透過血腦屏障，故中樞作用較強，可用于重癥肌無力的治療?，F(xiàn)有技術(shù)證實其可以用于AD (老年癡呆癥)的治療，是AD治療目前臨床上的首選藥。在上述藥物組合物基礎(chǔ)上加用加蘭他敏不但可以增強藥物組合物的治療效果，體現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用，更能降低老年癡呆癥并發(fā)癥的發(fā)生概率和改善老年癡呆癥患者的運動機能。優(yōu)選地，所述藥物組合物中利培酮與加蘭他敏的重量份數(shù)比為1:0.6-60，更優(yōu)選為 1:10。[0012]本發(fā)明上述治療老年癡呆癥的藥物組合物中還可以進(jìn)一步含有冰片，冰片具有“引經(jīng)上腦”的效果，其可以進(jìn)一步提高本發(fā)明藥物組合物中藥物活性成分透過血腦屏障的速度和含量，起到降低藥物起效時間和增強藥物治療效果的作用。優(yōu)選地，藥物組合物中利培酮與冰片的重量比為1:1-6。
[0013]作為本發(fā)明所優(yōu)選的一種實施方式，本發(fā)明上述所述藥物組合物中利培酮、積雪草總苷、加蘭他敏以及冰片的重量比例為1:10:30:6時，其對老年癡呆癥的治療效果最好。如本發(fā)明實施例11中實施例十所對應(yīng)的藥物組合物，其對大鼠老年癡呆癥模型的逃避潛伏期的降低效果最佳。
[0014]由于現(xiàn)代動物福利的提高和飲食的復(fù)雜性，動物患病病機率也明顯增加。本發(fā)明所述的用途治療對象可以為人或者動物，所述動物優(yōu)選為哺乳動物。本發(fā)明所述含有利培酮的治療老年癡呆癥的藥物組合物中，其用于預(yù)防或治療老年癡呆癥時可以根據(jù)病情和藥物性質(zhì)選擇合適的給藥途徑，優(yōu)選為口服給藥。用于治療或預(yù)防老年癡呆癥的給藥劑型可以為本發(fā)明上述所述的藥物制劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。
[0015]本發(fā)明目的之二是公開含有利培酮藥物組合物的藥物制劑。發(fā)明人通過試驗將其制備成了比較穩(wěn)定的口服制劑，如片劑、膠囊劑，緩釋膠囊劑、緩釋片劑、混懸劑。其中片劑含有兩種以上如下輔料:淀粉、糊精、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、微晶纖維素、羥丙基纖維素、淀粉漿乳糖、甘露醇、微粉硅膠、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；所述膠囊劑含有兩種以上如下輔料:可壓性淀粉、乳糖、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素和微粉硅膠；所述混懸劑含有兩種以上如下輔料:硫酸鋅、樟腦醑、羧甲基纖維素鈉、甘油、卡波姆；所述緩釋片或緩釋膠囊中含有兩種以上如下輔料:微晶纖維素、乳糖、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素(CMC)、預(yù)凝膠淀粉。上述含有利培酮的藥物制劑中，每一制劑單位含有利培酮的有效量為0.1mg-1OOmgo
[0016]基于本發(fā)明的藥效實施例，本發(fā)明還請求保護上述藥物組合物在制備老年癡呆癥治療藥物中的用途。上述藥物組合物給藥時優(yōu)選為口服給藥。如本發(fā)明實施例11所示，可以看出:各給藥組第I天的逃避潛伏期物顯著性差異，但隨著給藥時間的延長，各給藥組大鼠的逃避潛伏期差異加大，其中利培酮各給藥組以及含有利培酮的復(fù)方組均具有積極的治療作用。具體表現(xiàn)為:
I)利培酮各治療組的大鼠逃避潛伏期與模型組相比具有顯著性差異，且無論利培酮高組還是利培酮低組與陽性藥物加蘭他敏組相比，均顯著縮短大鼠的逃避潛伏期，其中藥物治療15天后，其逃避潛伏期與陽性藥物的逃避潛伏期具有顯著性差異。利培酮對Αβ25_35所致大鼠老年癡呆模型的治療效果呈現(xiàn)劑量依賴性。[0017]2)復(fù)方各治療組的大鼠逃避潛伏期與模型組相比具有顯著性差異，且復(fù)方組無論與利培酮單藥組相比還是與陽性藥物加蘭他敏組相比，其大鼠的逃避潛伏期均明顯縮短，其中復(fù)方藥物治療15天后，其逃避潛伏期與單藥治療組逃避潛伏期相比具有顯著性差異。這表明利培酮對Αβ 25_35所致大鼠老年癡呆模型的治療作用與加蘭他敏對其治療作用并不排斥，兩種藥物對老年癡呆大鼠模型存在協(xié)同作用。
[0018]3)復(fù)方各治療組無論與其對應(yīng)的單藥組相比具有顯著性差異，這表明本發(fā)明所述利培酮可以與積雪草總苷、或與積雪草總苷加蘭他敏的組合，或與積雪草總苷加蘭他敏冰片的組合存在顯著的協(xié)同作用，其中利培酮與積雪草總苷加蘭他敏冰片的組合不但在藥物治療效果上顯著增強，更能改善老年癡呆癥患者的運動機能，而且作用迅速，加速患者的痊愈過程。
[0019]本發(fā)明含有利培酮組合物用于治療神經(jīng)退行性疾病特別是老年癡呆癥的治療時，取得了意想不到的效果。該組合物能夠顯著改善帕金森氏病的病情，其與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下突出的優(yōu)勢:
I)利培酮與其它作用機制并對老年癡呆癥起到治療作用的藥物聯(lián)用時，其藥物作用機制互補，其與積雪草總苷聯(lián)用可以起到對老年癡呆癥預(yù)防或治療的協(xié)同作用，在上述聯(lián)用基礎(chǔ)上加用加蘭他敏可以改善老年癡呆癥患者的運動機能和治療效果，加用冰片可以顯著改善藥物的起效速度和治療效果。
[0020]2)利培酮 單藥體現(xiàn)出了一定老年癡呆癥治療作用，但較大的毒副作用限制了其作為老年癡呆癥的臨床應(yīng)用范圍，其與積雪草總苷合用后不僅用量減少，而且聯(lián)用毒副作用也顯著降低，增加了老年癡呆癥患者的用藥依從性，從而更進(jìn)一步鞏固了藥物組合物的治療效果。
[0021]3)積雪草總苷為從傳統(tǒng)中藥積雪草中提取的中藥成分，現(xiàn)有技術(shù)中公開了較多的制備方法，其制備簡單，成本簡單，毒副作用低。其與現(xiàn)有的老年癡呆癥治療藥物聯(lián)用后可進(jìn)一步降低患者的治療費用，減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。
【具體實施方式】
[0022]以下通過具體實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知曉本發(fā)明的具體實施例并不以任何方式限制本發(fā)明，且在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作出的任何等同替換均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0023]實施例1藥物組合物片劑制備
處方:利培酮0.lg、積雪草總苷5g、淀粉25g、糊精35g、低取代羥丙基纖維素5g、60%乙醇適量、硬脂酸鎂lg。
[0024]制備工藝:稱取處方量的利培酮、積雪草總苷、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混和均勻，壓片，即得。
[0025]實施例2利培酮片劑制備
處方:利培酮25g、積雪草總苷200g、微晶纖維素180g、羥丙基纖維素15g、8%淀粉漿適量、硬脂酸鎂1.5g。制備工藝:稱取處方量的利培酮、積雪草總苷、微晶纖維素和羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的8%淀粉漿溶液，加入混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒,篩出干粒中的細(xì)粉,與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌途鶆?，壓片，即得。
[0026]實施例3利培酮片劑制備
處方:利培酮50g、積雪草總苷10g、淀粉25g、糊精35g、低取代羥丙基纖維素5g、60%乙醇適量、硬脂酸鎂lg。
[0027]制備工藝:稱取處方量的利培酮、積雪草總苷、淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；旌途鶆颍瑝浩?，即得。
[0028]實施例4利培酮片劑制備
處方:利培酮100g、積雪草總苷30g、淀粉80g、糊精90g、低取代羥丙基纖維素8g、60%乙醇適量、硬脂酸鎂1.5g。
[0029]制備工藝:稱取處方量的、利培酮、積雪草總苷淀粉、糊精和低取代羥丙基纖維素混合均勻。另取適宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均勻后制軟材，通過16目篩制粒，60°C以下干燥。干燥后完成后用18目篩進(jìn)行整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與過篩的硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混和均勻，壓片，即得。
[0030]實施例5利培酮片劑制備
處方:利培酮100g、積雪草總苷30g、加蘭他敏65g、乳糖80g、甘露醇10g、微粉硅膠20g、微晶纖維素100g、交聯(lián)羧甲 基纖維素鈉25g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮25g、60%乙醇適量、硬酯酸鎂2g。
[0031]制備工藝:將處方中的各輔料過100目篩，稱取利培酮、積雪草總苷、加蘭他敏與乳糖、甘露醇混合均勻后，再分別加入處方量的微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混合均勻，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，濕顆粒于60°C干燥，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。
[0032]實施例6利培酮膠囊劑制備
處方:利培酮25g、積雪草總苷50g、加蘭他敏125g、可壓性淀粉40g、乳糖30g、低取代羥丙基纖維素5g、60%乙醇適量。
[0033]制備工藝:將處方中的各輔料過100目篩，稱取利培酮、積雪草總苷、加蘭他敏與可壓性淀粉、乳糖和低取代羥丙基纖維素混合均勻后，加入60%乙醇溶液制軟材，18目篩制顆粒，于60°C干燥，16目篩整粒，裝填膠囊，即得。
[0034]實施例7利培酮混懸劑的制備
處方:利培酮100g、積雪草總苷50g、加蘭他敏200g、硫酸鋅30g、樟腦醑250ml、羧甲基纖維素鈉5g、甘油100ml、蒸餾水1000ml。制備工藝:稱取處方量的利培酮、積雪草總苷和加蘭他敏置乳缽中，加甘油研磨成細(xì)糊狀，硫酸鋅溶于200ml水中，另將羧甲基纖維素鈉用200ml水制成膠漿，在攪拌下緩緩加入乳缽中，移入量器中，攪拌下加入硫酸鋅溶液，攪勻，在攪拌下以細(xì)流加入樟腦醑，加蒸餾水至全量，攪勻，即得。
[0035]實施例8利培酮緩釋片的制備
處方:利培酮100g、積雪草總苷40g、冰片120g、羧丙基甲基纖維素30g、乳糖2.5g、80%乙醇適量、硬脂酸鎂0.12g。
[0036]制備工藝:分別稱取處方量的利培酮、乳糖和羧丙基甲基纖維素粉碎后過80目篩后置于乳缽中混合均勻，加入適量80%乙醇制備軟材，過篩制備濕粒，60-70°C干燥制備干顆粒后整粒，加入硬脂酸鎂壓片即可得到利培酮緩釋片劑。
[0037]實施例9利培酮緩釋膠囊劑的制備
處方:利培酮0.lg、積雪草總苷6g、冰片0.4g、羧丙基甲基纖維素30g、乙基纖維素6g、50%乙醇適量、微晶纖維素4.5g。
[0038]制備工藝:稱取處方量利培酮與輔料分別粉碎過80目篩后混合均勻，加50%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當(dāng)?shù)募?xì)條狀，然后使條狀物料進(jìn)滾圓機使之完全滾圓，取出微丸，于60°C烘干3h左右，使水分含量控制在1%~4%，取18~24目的微丸。測定微丸的含量，確定膠囊的裝量，用充填機進(jìn)行膠囊充填。
[0039]實施例10利培酮緩釋膠囊劑的制備
處方:利培酮5g、積雪草總苷50g、加蘭他敏150g、冰片30g、羧丙基甲基纖維素30g、乙基纖維素6g、50%乙醇適量、微晶纖維素4.5g。
[0040]制備工藝:稱 取處方量利培酮與輔料分別粉碎過80目篩后混合均勻，加50%乙醇適量制成軟材，經(jīng)擠出篩板(孔徑0.8mm)擠成直徑相當(dāng)?shù)募?xì)條狀，然后使條狀物料進(jìn)滾圓機使之完全滾圓，取出微丸，于60°C烘干3h左右，使水分含量控制在1%~4%，取18~24目的微丸。測定微丸的含量，確定膠囊的裝量，用充填機進(jìn)行膠囊充填。
[0041]實施例11本發(fā)明藥物組合物對Αβ25_35所致大鼠老年癡呆模型的治療作用
目前還沒有發(fā)現(xiàn)AD獨特的、公認(rèn)的、理想的動物模型?，F(xiàn)有的AD動物模型有2類:損傷性動物模型和轉(zhuǎn)基因動物模型。損傷性動物模型主要包括物理、化學(xué)、有機物損傷和自身免疫損傷模型。轉(zhuǎn)基因動物模型主要指與AD有關(guān)的前體樣蛋白(APP)、載脂蛋白(Αρο)Ε4、早老蛋白I (PSI)、早老蛋白2 (psll)等有關(guān)基因的單轉(zhuǎn)基因或多轉(zhuǎn)基因動物模型。轉(zhuǎn)基因模型是目前研究的熱點，但造模過程復(fù)雜，費用昂貴，傳代缺乏穩(wěn)定性。AD患者主要的神經(jīng)病理學(xué)特征之一是老年斑(sp)沉積，而Αβ是老年斑中的主要成分。體內(nèi)、外試驗都己證實Αβ的神經(jīng)毒性作用，能導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和認(rèn)知功能衰退，是AD形成和發(fā)展的關(guān)鍵因素，而海馬注射A建立的AD大鼠模型卻觀察到神經(jīng)元損傷、Αβ沉積、tau蛋白的異常磷酸化(即神經(jīng)纖維纏結(jié))等多種病理改變。
[0042]I材料和方法
1.1實驗材料
實驗動物為雄性SD大鼠，鼠齡8~12周，體重250-300 g，由第二軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供。Αβ 25_35購自美國Sigma公司，Morris水迷宮購自上海吉量公司。
[0043]1.2大鼠老年癡呆模型的建立及評價
1.2.1腦室內(nèi)注射用Αβ25_35溶液的配制
將Αβ25_35溶于無菌生理鹽水，使Αβ濃度為10 mmol / L，置37°C恒溫箱內(nèi)孵育3 d進(jìn)行老化。
[0044]1.2.2動物模型的制作
標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境下飼養(yǎng)，隨機分為2組:對照組和模型組，每組10只。2組在鼠齡和體重上無顯著性差異。動物予適應(yīng)性喂養(yǎng)I周后，將大鼠用2%戊巴比妥鈉腹腔麻醉(40~50 mg /kg體質(zhì)量)，固定于腦立體定向儀上，剪去頭頂部毛發(fā)，碘酊消毒后切開皮膚，參照《大鼠腦立體定位圖》選擇右側(cè)側(cè)腦室為注射祀?yún)^(qū)，于前囟向后1.0 mm,中線旁開1.7 mm處,用三棱針鉆開顱骨，暴露硬腦膜，再用微量注射器以15 μ m/s的速度自腦表面垂直進(jìn)針4.0 mm，將10 mmol / L Αβ25_35溶液5 μ I緩慢注入，留針2 min后緩慢撤針,縫合切口。對照組注入等體積無菌生理鹽水。
[0045]1.2.3 Morris水迷宮行為學(xué)測定
2組大鼠分別于術(shù)后第10天開始進(jìn)行Morris水迷宮測試。測試程序為定位航行試驗:歷時5 d，前2 d為訓(xùn)練適應(yīng)期，后3 d
記錄成績，如果大鼠在I min內(nèi)找到平臺，記錄其實際逃避潛伏期；如果在I min內(nèi)仍未找到平臺，則由實驗者將其引上平臺并停留20 S，逃避潛伏期記錄為I min。
[0046]1.2.4動物模型的評價
由下表可以看出，模型組的逃避潛伏期從實驗記錄的第I天開始對照組就明顯延長(P
<0.05或P < 0.01)，而模型組3天之間的逃避潛伏期以及對照組3天之間逃避潛伏期無明顯差異，表明采用該方法建立的老年癡呆模型可靠準(zhǔn)確，可以用于老年癡呆癥治療藥物的藥效評價。
【權(quán)利要求】
1.一種治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:其藥物活性成分中包括利培酮和積雪草總苷。
2.如權(quán)利要求1所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中利培酮與積雪草總苷的重量比為1:0.2-100。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中還含有加蘭他敏。
4.如權(quán)利要求3所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中利培酮與加蘭他敏的重量比為1:0.6-60。
5.如權(quán)利要求3所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中還含有冰片。
6.如權(quán)利要求5所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中利培酮與冰片的重量比為1:1-6。
7.如權(quán)利要求6所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物中利培酮、積雪草總苷、加蘭他敏以及冰片的重量比為1:10:30:6。
8.如權(quán)利要求1、2、4、5、6或7所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述藥物組合物為口服制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的治療老年癡呆癥的藥物組合物，其特征在于:所述口服制劑中每一制劑單位含有利培酮的有效量為0.1mg-1OOmgo
10.如權(quán)利要求1、 2、4、5、6或7所述治療老年癡呆癥的藥物組合物在制備老年癡呆癥治療藥物中的用途。
【文檔編號】A61P25/28GK103690581SQ201310710448
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月22日
【發(fā)明者】劉學(xué)鍵 申請人:王雪雁