一種鹽酸多奈哌齊有關(guān)物質(zhì)f及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體的公開了鹽酸多奈哌齊有關(guān)物質(zhì)F，及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸多奈哌齊是由日本衛(wèi)材制藥株式會社研發(fā)的第二代膽堿酯酶（ChE)抑制劑。 該產(chǎn)品于1996年11月獲得美國FDA的特許批準用于臨床，商品名為"Aricept"，并于1997 年首先在美國上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領(lǐng)軍品種，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 美國藥典中明確記載多奈哌齊中可能含有A、B、C、D、E五種雜質(zhì)，并規(guī)定了各個雜 質(zhì)的質(zhì)量標準，五種雜質(zhì)的單雜含量均不能超過〇. 15%，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0006] 在制劑穩(wěn)定性實驗的研究過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了雜質(zhì)F，而且隨著后續(xù)實驗進 程，該雜質(zhì)在成品中含量明顯增加，成為制劑成品中含量較大的雜質(zhì)之一，其對最終出廠 藥品的安全性及有效性有著至關(guān)重要的影響。
[0007]
[0008] 目前，雜質(zhì)F所公開的制備方法主要有以下兩種，
[0009] 路線一：專利JP09268176中公開的合成方法
[0011] 該方法，反應步驟太過繁瑣，反應采用毒性催化劑，收率低，不適合規(guī)?；纳a(chǎn) 應用。
[0012] 路線二：FromInternationalJournalofPharmacyandPharmaceutical SciencesVol5,Issue3, 2013中公開的制備方法
[0013] 其采用微波制備工藝，但是該方法具有重現(xiàn)性差，副產(chǎn)物多的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明公開了一種鹽酸多奈哌齊的有關(guān)物質(zhì)F2-(3-(1-芐基哌啶-4-基）-2-氧 代丙基）_4, 5-二甲氧基苯甲酸的制備方法和應用，其合成路線如下：
[0015]
[0016] 具體包括以下反應步驟：
[0017] a.將鹽酸多奈哌齊堿化游離后投入非質(zhì)子性有機溶劑中，冰水浴降溫至0~ l〇°C，加入有機堿，升溫至15~30°C，攪拌，向反應液中緩慢滴加酯類化合物，控制反應溫 度15~30°C，反應完全后，減壓旋干非質(zhì)子性有機溶劑；
[0018] 其中有機堿為甲醇鈉、叔丁醇鉀/鈉、正丁基鋰、六甲基二硅基胺基鉀、六甲基二 硅基胺基鈉、二異丙基氨基鋰，其中優(yōu)選甲醇鈉；
[0019] 酯類化合物為草酸二乙酯、草酸二甲酯，馬來酸二乙酯，丙二酸二乙酯，其中優(yōu)選 草酸二乙酯；
[0020] 非質(zhì)子性有機溶劑選自：二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，二甲苯中的一種，其中優(yōu)選，甲 苯；反應溫度為25~30 °C。
[0021] b.向旋干溶劑的剩余物中加入甲醇溶解，至于冰水浴中降溫至0~10°C，加入無 機堿，再加入氧化劑，TLC檢測反應完全，旋干溶劑；
[0022] 其中無機堿選自氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鈉中的一種，其中優(yōu)選氫氧化鈉；
[0023] 其中氧化劑選自重鉻酸鉀、高錳酸鉀、氯酸鉀、臭氧、過氧化氫中的一種，其中優(yōu)選 過氧化氫；
[0024]c.制備液相，C18反相色譜分離，得到多奈哌齊開環(huán)雜質(zhì)。
[0025] 其中，液相制備、分離條件如下：
[0026] 以十八烷基鍵合硅膠為填充劑（250X50mm，10ym);以乙腈-水（0.OlMKH2PO4,pH =3. 5) (35:65)為流動相；檢測波長為271nm;流速為60ml/min;柱溫為室溫。
[0027] 接收液濃縮至完全除去乙腈及大部分水后，二氯甲烷萃取，合并有機相，濃縮干燥 即得多奈哌齊有關(guān)物質(zhì)F純品。
[0028] 本發(fā)明還提供了一種多奈哌齊有關(guān)物質(zhì)F作為多奈哌齊質(zhì)量控制雜質(zhì)對照品的 用途。
[0029] 通過本發(fā)明可以為多奈哌齊的質(zhì)量控制和臨床用藥安全檢測提供標準對照品，保 障臨床用藥安全可靠性。且該制備方法操作簡單，反應條件溫和，能以較高收率的獲得高純 度的鹽酸多奈哌齊有關(guān)物質(zhì)F。
[0030] 說明書附圖
[0031] 附圖1 :化合物F實施例1的HPLC圖譜；
[0032] 附圖2 :化合物F實施例1的1HNMR圖；
[0033] 附圖3 :化合物F實施例1的ESI+圖。 具體實施例
[0034] 為了更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例來做進一步的說明，但具體 的實施方式并不是對本發(fā)明的內(nèi)容所做的限制。
[0035] 本發(fā)明中HPLC條件如下：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，柱溫為35°C，流 動相為1-癸烷磺酸鈉溶液（2.5gl-癸烷磺酸鈉溶于650mL水中，加ImL高氯酸）-乙腈 (650:350)，流速為I. 3mL/min，檢測波長為 271nm。
[0036] 實施例1
[0037] 將5. 2g的鹽酸多奈哌齊投入30mL的INNaOH溶液中堿化，攪拌游離后，用30mL 的二氯甲烷進行萃?。↖OmLX3)，合并二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓 旋干。將旋干后的油狀物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降溫至0~5°C，加入3. 74g甲醇 鈉，加畢，升溫至室溫（20~25°C)，攪拌0. 5h，向反應液中緩慢滴加3. 8mL草酸二乙酯，滴 加完畢后室溫攪拌反應4~5h，TLC監(jiān)控原料反應完畢。停止攪拌，減壓旋干。
[0038]將旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中，加入5.6g的NaOH固體，緩慢滴加16mL 的H2O2，控制溫度不超過50°C，加畢，室溫攪拌24h，TLC監(jiān)控，原料反應完畢，旋干甲醇， 將混合物游離于50mL的水中，用稀鹽酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃取（10mLX3)， 合并二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓旋干。旋干后的固體送制備 液相分離提純，得到鹽酸多奈哌齊開環(huán)雜質(zhì)。HPLC純度檢測值為98. 780%(詳見附 圖1);111匪1?(50010^，0)(：13)5( ??111):7.50(8，111，八也），7.39(8,211，八也），7.25(8,311，八rH), 6. 54 (s, 1H,ArH), 4. 17 (s, 2H,NCH2Ar), 3. 94 (s, 2H,COCH2Ar), 3. 85 (s, 3H,OCH3), 3. 7 6 (s, 3H,OCH3)，3. 42 (s, 2H,COCH2)，2. 58 ~2. 61 (m, 2H,NCH2)，2. 49 (s, 2H,NCH2)，2. 04 ~ 1. 81 (m, 5H,CH2CHCH2)；HRMS(ESI+)Calcd.forC24H29NO5 ([M+H]+) : 412. 2.
[0039] 實施例2
[0040] 將5. 2g的鹽酸多奈哌齊投入30mL的INNaOH溶液中堿化，攪拌游離后，用30mL 的二氯甲烷進行萃?。↖OmLX3)，合并二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓 旋干。將旋干后的油狀物溶于40mL甲苯溶液中，冰水浴降溫至5~KTC，加入3. 74g甲醇 鈉，加畢，升溫至室溫（25~30°C)，攪拌0.5h，向反應液中緩慢滴加3. 8mL草酸二乙酯，滴 加完畢后室溫攪拌反應4~5h，TLC監(jiān)控原料反應完畢。停止攪拌，減壓旋干。
[0041] 將旋干后的混合物溶于50mL的乙醇中，加入7. 5g的KOH固體，緩慢滴加16mL的 H2O2，控制溫度不超過50°C，加畢，室溫攪拌24h，TLC監(jiān)控，原料反應完畢，旋干乙醇，將混合 物游離于50mL的水中，用稀鹽酸中和至中性后，30mL二氯甲烷萃?。?0mLX3)，合并二氯甲 烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓旋干。旋干后的固體送制備液相分離提純，得 到鹽酸多奈哌齊開環(huán)雜質(zhì)。
[0042] 實施例3
[0043] 將5. 2g的鹽酸多奈哌齊投入30mL的INNaOH溶液中堿化，攪拌游離后，用30mL的 二氯甲烷進行萃?。↖OmLX3)，合并二氯甲烷溶液，用無水硫酸鈉干燥后，過濾溶液，減壓旋 干。將旋干后的油狀物溶于40mL二甲苯溶液中，冰水浴降溫至0~5°C，加入7.Sg叔丁醇 鉀，加畢，升溫至室溫（25~30°C)，攪拌0.5h，向