一種鹽酸頭孢唑蘭凍干制劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸頭孢唑蘭凍干制劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟：（1）20℃～40℃下，將無水碳酸鈉、氯化鈉溶于水中，用CO2調(diào)節(jié)pH值為8.0～10.0，得到輔料溶液；（2）將鹽酸頭孢唑蘭或其溶劑化物溶于預(yù)熱至35℃～55℃的乙醇-水溶液或甲醇-水溶液中，得到鹽酸頭孢唑蘭溶液；（3）將步驟（1）制備的輔料溶液滴加至步驟（2）制備的鹽酸頭孢唑蘭溶液中，同時用CO2控制pH值為7.0～8.5，得到混合溶液；（4）向混合溶液中加入針用活性炭攪拌，同時保持通入CO2；（5）將步驟（4）得到的溶液過濾得到無菌濾液，冷凍干燥。采用本發(fā)明方法制備得到的鹽酸頭孢唑蘭凍干制劑雜質(zhì)少、質(zhì)量高，滿足甚至高于日本藥典/藥局方15版的標(biāo)準(zhǔn)。
【專利說明】一種鹽酸頭孢唑蘭凍干制劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用鹽酸頭孢唑蘭凍干制劑的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸頭孢唑蘭（cafozopran hydrochloride)是由日本武田公司開發(fā)上市的第四 代注射用頭孢菌素，其抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及銅綠假單胞菌均有 效。本品耐酶性好，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透作用強(qiáng)，用于治療敏感細(xì)菌引起的感染。
[0003] 鹽酸頭孢唑蘭的化學(xué)名稱為：[[(61?，710-7-[(2)-2-(5-氨基-1，2,4-噻二 唑-3-基）-2-甲氧亞氨基乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑并[l，2-b]噠嗪鎗氫氧化物內(nèi)鹽單鹽酸鹽。CAS RN: 113981-44-5 ;其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（I)所示：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種注射用鹽酸頭孢唑蘭凍干制劑的制備方法，該制備方法包括以下步驟： (1) 20°C?40°C下，將無水碳酸鈉、氯化鈉溶于水中，用C02調(diào)節(jié)pH值為8. 0?10. 0， 得到輔料溶液； (2) 將鹽酸頭孢唑蘭或其溶劑化物溶于預(yù)熱至35°C?55°C的乙醇-水溶液或甲醇-水 溶液中，得到鹽酸頭孢唑蘭溶液； (3) 將步驟（1)制備的輔料溶液滴加至步驟（2)制備的鹽酸頭孢唑蘭溶液中，同時用C02 控制pH值為7. 0?8. 5,得到混合溶液； (4) 向步驟（3)得到的混合溶液中加入針用活性炭攪拌，同時保持通入C02 ; (5) 將步驟（4)得到的溶液過濾得到無菌濾液，冷凍干燥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸頭孢唑蘭或其溶劑化物以 頭孢唑蘭C19H17N 905S2計的重量：無水碳酸鈉的重量：氯化鈉的重量=1000 :206 :120。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述鹽酸頭孢唑蘭溶劑化物為鹽 酸頭孢唑蘭的乙醇溶劑化物、甲醇溶劑化物或丙酮溶劑化物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，鹽酸頭孢 唑蘭或其溶劑化物以頭孢唑蘭C19H 17N905S2計的重量：水的體積：甲醇或乙醇的體積=lg : 3. 5 ?6mL :2 ?5mL〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，鹽酸頭孢唑蘭或其溶劑 化物以頭孢唑蘭C19H 17N905S2計的重量：水的體積：甲醇或乙醇的體積=lg :6mL :2mL。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，滴加完后自 然降溫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，控制混合溶 液的溫度為20°C?55°C ;步驟（4)中，控制溶液的溫度為20°C?40°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（4)中的針用活性炭 的重量與步驟（3)中混合溶液的總體積的比為0. 1?lg :100mL ;所述步驟（4)中的攪拌時 間為 lOmin ?30min。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（5)中的冷凍干燥操 作包括： a) _45°C板層溫度下處理4小時； b) 以0. 03°C /min的速率加熱到-20°C ; c) -20°C板層溫度和0. 08mbar真空度下保持10小時； d) 以0. 06°C /min的速率加熱到20°C ; e) 20°C板層溫度和0. 08mbar真空度下保持2小時； f) 以0· 18°C /min的速率加熱到40°C ; g) 20°C板層溫度和0. 08mbar真空度下保持10小時； h) 在0. lOmbar的部分真空下用塞子塞緊。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟（5)中，采用0. 2 μ m 微孔濾膜或濾棒進(jìn)行無菌過濾； 優(yōu)選地，步驟（5)中，冷凍干燥之前，用液氮迅速將無菌濾液降至-50°C下凝固； 優(yōu)選地，步驟（5)中，將無菌濾液定量分裝于注射劑瓶中，再冷凍干燥；或者將步驟（5)
【文檔編號】A61P31/04GK104095819SQ201310127722
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月12日
【發(fā)明者】謝斌, 周成光 申請人:珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司