煙酸占替諾注射用組合物、煙酸占替諾凍干粉針及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種煙酸占替諾注射用組合物、煙酸占替諾 凍干粉針及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 煙酸占替諾適用于治療腦血管障礙性疾?。ㄈ缒X血栓形成、腦栓塞、腦外傷后遺 癥、腦手術(shù)后遺癥、中風(fēng)后遺癥、頸動(dòng)脈阻塞所致的缺氧性腦軟化癥、老年腦功能障礙等）、 冠心病、狹心癥、心肌梗塞后（預(yù)防復(fù)發(fā)）、心肌炎、偏頭痛、耳病性眩暈癥、肢端動(dòng)脈痙攣 癥、間歇跛行癥、糖尿病性壞疽、血栓性靜脈炎、靜脈曲張潰瘍、肺栓塞、褥瘡、凍瘡和高血脂 等。
[0003][0004] 盡管煙酸占替諾及其凍干粉針制劑現(xiàn)行的制備方法較簡(jiǎn)單，上市產(chǎn)品和專利也不 少，但不可控因素太多，常會(huì)含有較多的雜質(zhì)，影響了藥物的安全性。為改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量，克服 主料降解和雜質(zhì)含量的問(wèn)題，有必要開(kāi)發(fā)一種工藝簡(jiǎn)單，無(wú)需任何特殊設(shè)備就能完成的制 備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種煙酸占替諾注射用組合物、煙酸占替諾凍干粉針及其制備方 法，該煙酸占替諾凍干粉針雜質(zhì)含量更少，主藥含量更高，并且穩(wěn)定性增加。
[0006] -種煙酸占替諾注射用組合物，包括煙酸占替諾、羥丙基-0-環(huán)糊精和甘露醇， 所述的煙酸占替諾、羥丙基_環(huán)糊精和甘露醇的質(zhì)量比為1 :1. 5~2 :1. 0~1. 2。
[0007] 作為優(yōu)選，所述的煙酸占替諾、羥丙基-環(huán)糊精和甘露醇的質(zhì)量比為1 :1. 5~ 2 :1〇
[0008] 作為優(yōu)選，所述的煙酸占替諾注射用組合物還包括甘露醇，甘露醇與煙酸占替諾 的質(zhì)量比為1 :1。
[0009] 本發(fā)明還提供了一種煙酸占替諾凍干粉針，由所述的煙酸占替諾注射用組合物制 備得到。
[0010] 作為優(yōu)選，每1000瓶煙酸占替諾凍干粉針的處方組成為：
[0011] 煙酸占替諾 600g 羥丙基-P-環(huán)糊精 900g 甘露醇 600g 注射用 3:500ml。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：
[0013] (1)在10~2〇°C溫度下，依次將羥丙基-環(huán)糊精、甘露醇和煙酸占替諾溶解于 注射用水中，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6. 1~6. 5,再加入活性炭充分?jǐn)嚢韬螅?jīng)過(guò) 過(guò)濾除炭和過(guò)濾除菌得到半成品原液；
[0014] (2)將步驟（1)得到的半成品原液分裝后放入凍干箱中，經(jīng)過(guò)如下凍干過(guò)程得到 所述的煙酸占替諾凍干粉針：
[0015] (a)預(yù)凍：在_30°C~_40°C時(shí)預(yù)凍1-3小時(shí)；
[0016] (b)升華：在小于14Pa的壓力下，0°C~-10°C時(shí)進(jìn)行升華，直到冰晶消失后再保持 1-5小時(shí)；
[0017] (c)加熱干燥：升溫至20°C~25°C并在該溫度范圍保持1-5小時(shí)進(jìn)行加熱干燥， 得到成品。
[0018] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述的氫氧化鈉水溶液的濃度為lmol/L，調(diào)pH值時(shí)，保持 藥液的溫度為15~20°C。
[0019] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述的活性炭的質(zhì)量為藥液質(zhì)量的0. 05~0. 15%。
[0020] 作為優(yōu)選，步驟⑴中，過(guò)濾除炭采用00.45iim微孔濾膜，過(guò)濾除菌采用 〇0. 22ym微孔濾膜。
[0021] 本發(fā)明的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，具體包括以下步驟：
[0022] (1)稱取注射用水全量的80%加入配液罐中，加入羥丙基-環(huán)糊精和甘露醇使 其溶解，夾層通入冷卻水冷卻至18°C，稱取煙酸占替諾加入，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水（用 另一臺(tái)配液罐冷卻至18°C)至全量，用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 1 -6. 5 ;加入 配制藥液總量0. 1 %的活性炭，攪拌30分鐘，粗濾及0. 22ym微孔濾膜除菌過(guò)濾處理，所半 成品原液分裝于西林瓶中，半蓋膠塞；
[0023] (2)a、預(yù)凍：把分好裝的半成品原液放入凍干箱中，溫度控制在_30°C~_40°C時(shí) 保持1-3小時(shí)；
[0024] b、升華：抽真空至小于14Pa開(kāi)始升華，將制品溫度升溫至0°C~-10°C并保持，直 到冰晶消失后再保持1-5小時(shí)；
[0025] c加熱干燥：升華干燥結(jié)束后，進(jìn)行升溫至20°C~25°C并在該溫度范圍保持1-5 小時(shí)，成品合格后封口、包裝入庫(kù)。
[0026] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在制備過(guò)程中加入了羥丙基-0-環(huán)糊精和甘露醇進(jìn)行 保護(hù)，同時(shí)控制配制步驟，配制溫度和溶液PH，和現(xiàn)有技術(shù)相比提高了原料利用率，降低了 生產(chǎn)成本。另外產(chǎn)品的穩(wěn)定性好，有利于大批量生產(chǎn)，便于儲(chǔ)存和市場(chǎng)銷售。
【具體實(shí)施方式】[0027] 實(shí)施例1
[0028] 處方組成（規(guī)格：0? 6g) 1000瓶：
[0029] 煙酸占替諾 600g 羥丙基-P-環(huán)糊精 900g 甘露醇 600g Imol/LNaOH 迠R 注射用水 3 500m丨
[0030] 制備方法：
[0031] 稱取注射用水全量的80 %加入配液罐中，加入羥丙基-環(huán)糊精和甘露醇使其 溶解，夾層通入冷卻水冷卻至18°C，稱取煙酸占替諾加入，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水（用另 一臺(tái)配液罐冷卻至18°C)至全量，用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 1~6. 5 ;加入配 制藥液總量0. 1 %的活性炭，攪拌30分鐘，粗濾及0. 22ym微孔濾膜除菌過(guò)濾處理，所得半 成品原液分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。
[0032] 凍干過(guò)程如下：把分好裝的半成品原液放入凍干箱中，溫度控制在-40°C時(shí)保持2 小時(shí)；抽真空至小于14Pa開(kāi)始升華，將制品溫度升溫至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失 后再保持3小時(shí)；升華干燥結(jié)束后，進(jìn)行升溫至25°C并在該溫度范圍保持3小時(shí)，成品合格 后封口、包裝入庫(kù)。
[0033] 實(shí)施例2
[0034] 處方組成（規(guī)格：0? 6g) 1000瓶：
[0035] 煙酸占替諾 600g 羥丙基-P-環(huán)糊精 1200g 甘露醇 600g lmol/LNaOH 適量 注射用水 3500ml
[0036] 制備方法：
[0037] 稱取注射用水全量的80 %加入配液罐中，加入羥丙基_環(huán)糊精和甘露醇使其 溶解，夾層通入冷卻水冷卻至18°C，稱取煙酸占替諾加入，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水（用另 一臺(tái)配液罐冷卻至18°C)至全量，用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 1~6. 5 ;加入配 制藥液總量0. 1 %的活性炭，攪拌30分鐘，粗濾及0. 22ym微孔濾膜除菌過(guò)濾處理，所得半 成品原液分裝于西林瓶中，半蓋膠塞，凍干。
[0038] 把分好裝的半成品原液放入凍干箱中，溫度控制在-30°C時(shí)保持3小時(shí)；抽真空至 小于14Pa開(kāi)始升華，將制品溫度升溫至0°C~-10°C并保持，直到冰晶消失后再保持4小 時(shí)；升華干燥結(jié)束后，進(jìn)行升溫至20°C并在該溫度范圍保持4小時(shí)，成品合格后封口、包裝 入庫(kù)。
[0039] 對(duì)比例1
[0040] 除了不加入羥丙基-0-環(huán)糊精，其余步驟同實(shí)施例1。
[0041] 對(duì)比例2
[0042] 除了不加入甘露醇，其余步驟同實(shí)施例1。
[0043] 對(duì)比例3
[0044] 除了不加入羥丙基-0-環(huán)糊精與甘露醇，其余步驟同實(shí)施例1。
[0045] 對(duì)比例4
[0046] 將甘露醇替換為等重量的甘氨酸，其余步驟同實(shí)施例1。
[0047] 對(duì)實(shí)施例1~2所制備的煙酸占替諾凍干粉針與對(duì)比例1~4制備的煙酸占替 諾凍干粉針?lè)謩e進(jìn)行長(zhǎng)期9個(gè)月質(zhì)量檢測(cè)，具體的檢測(cè)方法均按照《中華人民共和國(guó)藥典》 2005年版第二部，結(jié)果見(jiàn)表1 :
[0048] 表1煙酸占替諾質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果
[0049]
[0050] 可見(jiàn)，本發(fā)明制得的煙酸占替諾凍干粉針的各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定，其中有關(guān)物質(zhì)的 含量、主藥含量及水分均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，其中，單獨(dú)添加羥丙基-環(huán)糊精和甘露醇時(shí)，對(duì) 凍干粉針的效果的改善效果都不佳；將甘露醇替換為甘氨酸時(shí)，性能也明顯下降。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種煙酸占替諾注射用組合物，其特征在于，包括煙酸占替諾、羥丙基-P -環(huán)糊精 和甘露醇，所述的煙酸占替諾、羥丙基-(6-環(huán)糊精和甘露醇的質(zhì)量比為I :1. 5~2 :1. O~ 1. 2〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的煙酸占替諾注射用組合物，其特征在于，所述的煙酸占替諾、 羥丙基-(6-環(huán)糊精和甘露醇的質(zhì)量比為I :1. 5~2 :1。3. -種煙酸占替諾凍干粉針，其特征在于，由權(quán)利要求1或2所述的煙酸占替諾注射用 組合物制備得到。4. 一種如權(quán)利要求3所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括以下 步驟： (1) 在10~20°C溫度下，依次將羥丙基-0 -環(huán)糊精、甘露醇和煙酸占替諾溶解于注射 用水中，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至6. 1~6. 5,再加入活性炭充分?jǐn)嚢韬?，?jīng)過(guò)過(guò)濾 除炭和過(guò)濾除菌得到半成品原液； (2) 將步驟（1)得到的半成品原液分裝后放入凍干箱中，經(jīng)過(guò)如下凍干過(guò)程得到所述 的煙酸占替諾凍干粉針： (a) 預(yù)凍：在-30°C~-40°C時(shí)預(yù)凍1-3小時(shí)； (b) 升華：在小于14Pa的壓力下，(TC~-KTC時(shí)進(jìn)行升華，直到冰晶消失后再保持1-5 小時(shí)； (c) 加熱干燥：升溫至20°C~25°C并在該溫度范圍保持1-5小時(shí)進(jìn)行加熱干燥，得到 成品。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，其特征在于，步驟（1)中， 所述的氫氧化鈉水溶液的濃度為lmol/L，調(diào)pH值時(shí)，保持藥液的溫度為15~20°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，其特征在于，步驟（1)中， 所述的活性炭的質(zhì)量為藥液質(zhì)量的〇. 05~0. 15%。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，其特征在于，步驟（1)中， 過(guò)濾除炭采用(60.45 ixm微孔濾膜，過(guò)濾除菌采用(60.22 ixm微孔濾膜。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) 稱取注射用水全量的80%加入配液罐中，加入羥丙基-(6-環(huán)糊精和甘露醇使其 溶解，夾層通入冷卻水冷卻至18°C，稱取煙酸占替諾加入，攪拌溶解，補(bǔ)加剩余注射用水， 用lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 1~6. 5 ;加入配制藥液總量0. 1 %的活性炭，攪拌 30分鐘，粗濾及0. 22 y m微孔濾膜除菌過(guò)濾處理，得到半成品原液分裝于西林瓶中，半蓋膠 塞； (2) 預(yù)凍：把分裝后的半成品原液放入凍干箱中，溫度控制在-30°C~-40°C時(shí)保持1-3 小時(shí)； (3) 升華：抽真空至小于14Pa開(kāi)始升華，將制品溫度升溫至0°C~-KTC并保持，直到 冰晶消失后再保持1~5小時(shí)； (4) 加熱干燥：升華干燥結(jié)束后，升溫至20°C~25°C并在該溫度范圍保持1~5小時(shí)， 得到所述的煙酸占替諾凍干粉針。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種煙酸占替諾注射用組合物、煙酸占替諾凍干粉針及其制備方法，該煙酸占替諾凍干粉針由煙酸占替諾、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘露醇、pH調(diào)節(jié)劑制成，煙酸占替諾與羥丙基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:1～2，pH調(diào)節(jié)劑為1mol/L？NaOH水溶液。通過(guò)穩(wěn)定劑的加入，制得的煙酸占替諾成品質(zhì)量穩(wěn)定、成本低、收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K47/26, A61P9/10, A61K9/19, A61K47/40, A61K31/522
【公開(kāi)號(hào)】CN105055345
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510555375
【發(fā)明人】劉景萍, 劉全國(guó), 陳克領(lǐng), 林文君, 李黨
【申請(qǐng)人】海南葫蘆娃制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年9月2日