專利名稱：用于增加生物堿口服生物利用度的組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明ー種用于增加藥物ロ服生物利用度的組合物及制備方法，具體地說是用于增加生物堿ロ服生物利用度的組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
ロ服制劑由于劑型服用方便、安全性高，占據(jù)著主要的醫(yī)藥市場(chǎng)份額。然而，藥物的胃腸道吸收受到藥物的脂溶性、溶解性、首關(guān)效應(yīng)、黏膜透過性、外排泵等因素的影響，生物利用度差異極大。按照ロ服藥物的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)，根據(jù)藥物的溶解度、溶出度、滲透性等參數(shù)評(píng)價(jià)，由于極性大、脂溶性差或極性小、水溶性低或相對(duì)分子質(zhì)量較大，造成ロ服吸收差，從而導(dǎo)致生物利用度低。生物堿類是存在于生物體(主要為植物)中的ー類含氮的堿性有機(jī)化合物，是中草藥中重要的有效成分之一，大多數(shù)有復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，氮素多包含在環(huán)內(nèi)，有顯著的生物活性。大多數(shù)生物堿具有抗菌消炎、鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、降血壓、抗腫瘤等作用，臨床上使用較廣泛。但由于存在溶解度或脂溶性的原因，極大的影響了生物堿類化合物的體內(nèi)生物利用度，限制了臨床使用。藥物磷脂組合物的研究自20世紀(jì)80年代以來，逐漸引起重視，其研究應(yīng)用日益深入。由意大利學(xué)者Bombardelli等人在研究脂質(zhì)體的時(shí)候偶然發(fā)現(xiàn)天然黃酮類化合物對(duì)磷脂有特殊的親和力，二者可結(jié)合形成組合物、并表現(xiàn)出與母體藥物顯著不同的生物學(xué)特性和藥理活性，后來的研究發(fā)現(xiàn)，很多類型的天然成分和天然提取物都可以制成磷脂組合物，這類磷脂組合物被命名為phytosomes / phospholipid complex。其原理在于磷原子上羥基中的氧原子有較強(qiáng)的給電子的傾向，而氮原子有較強(qiáng)的失電子的傾向，因此在ー定條件下，可與一定結(jié)構(gòu)的藥物生成組合物與其它天然活性成分復(fù)合得到多種磷脂組合物(Phytosomes)。通過與磷脂復(fù)合而形成載體系統(tǒng)或前體藥物，可有效地提高天然活性成分的體內(nèi)吸收，顯著地改善其生物有效性。天然活性成分磷脂組合物被水處理吋，形成類似脂質(zhì)體的膠團(tuán)形狀。二者的區(qū)別是脂質(zhì)體盡管也是由磷脂組成，但它的體積比磷脂組合物 大得多，而且更重要的是，在脂質(zhì)體中，磷脂實(shí)際并末與被包裹的藥物分子結(jié)合，而磷脂組合物是磷脂與天然成分結(jié)合產(chǎn)生的新的分子，其生物學(xué)特性發(fā)生了顯著變化。脂質(zhì)體中的天然活性成分溶于介質(zhì)或被包裹在膜層之間；天然活性成分磷脂組合物活性成分通過與磷脂的極性端相互作用而被固定成為ー個(gè)整體，多個(gè)磷脂組合物分子有序排列，形成不同于脂質(zhì)體的球狀體。近年來，有關(guān)天然活性成分的磷脂組合物的研究報(bào)道也逐漸增多，國外已有水飛薊素和水飛薊賓、甘草次酸；綠茶提取物、銀杏提取物、葡萄籽提取物、人參提取物等數(shù)十種磷脂組合物的專利及健康產(chǎn)品上市且有硬膠囊、軟膠囊、霜?jiǎng)?、凝膠、顆粒、乳劑等多種劑型。但是，磷脂組合物屬于物理結(jié)合，在體內(nèi)受環(huán)境變化的影響不穩(wěn)定。極易分解轉(zhuǎn)為原化合物，達(dá)不到改變化合物性質(zhì)的要求。自乳化釋藥系統(tǒng)(Self-emulsifying drugdelivery system, SEDDS)具有以下特點(diǎn)(I )體內(nèi)自乳化在體溫條件下，自乳化制劑遇體液后可以在胃腸道蠕動(dòng)下自發(fā)形成0/W型乳劑(2 )對(duì)難溶性或脂溶性藥物具有較高的增溶能力，能増加細(xì)胞膜流動(dòng)性，促進(jìn)藥物淋巴吸收，從而提高其生物利用(3 )與傳統(tǒng)的片劑或膠囊劑相比，SEDDS可以更加快速、均一地將藥物傳遞到吸收部位(4 )減少水不穩(wěn)定藥物的水解及藥物對(duì)胃腸道的不良刺激(5 )制備簡(jiǎn)單，性質(zhì)穩(wěn)定。如今已有Cyclosporin A 軟膠囊、Norvirβ
(ritonavir)和 Fortovas _ e (saquinavir)三個(gè)藥物制劑成功上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于從藥物結(jié)構(gòu)物理修飾入手，探索通過生物堿與兩親性物質(zhì)-大豆卵磷脂形成物理組合物，以期達(dá)到改善生物堿類化合物的親脂性。并通過包裹在自乳化制劑中，達(dá)到提高ロ服吸收率的效果。從實(shí)施例的結(jié)果可以看出，生物堿類化合物形成磷脂組合物后油水分布系數(shù)發(fā)生明顯變化，在油質(zhì)載體中的溶解度明顯提高；形成自乳化組合物后，具有在體內(nèi)自發(fā)形成微乳或亞微乳的能力，體內(nèi)生物利用度顯著提高。
本發(fā)明ー種用于増加生物堿ロ服生物利用度的組合物，所述組合物包括低生物利用度的生物堿類化合物、磷脂、疏水性成分和表面活性剤，其中，所述生物堿類化合物在組合物中的含量為1%_50%，磷脂的含量為4%-60%，疏水性成分的含量為10%-80%，表面活性劑的含量為5%_60%，該組合物在體內(nèi)可自發(fā)形成微乳、亞微乳，可用于提高低生物利用度的生物堿的ロ服吸收。以上所述的生物堿類化合物選自苦參堿、氧化苦參堿、小檗堿、延胡索總生物堿、青藤堿、槐果堿、氧化槐果堿以及其他低生物利用度的生物堿類化合物。以上所述磷脂可選自卵磷脂、大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿。以上所述組合物，其中疏水性成分選自藥學(xué)上可接受的甘油酷、脂肪脂、芳香脂、蠟、脂質(zhì)、脂肪、脂質(zhì)可溶性維生素，烴、聚硅氧烷、維生素E和相關(guān)的化合物或它們的混合物。以上所述表面活性劑選自藥學(xué)上可接受的醚類、蓖麻油類、吐溫類表面活性劑和助表面活性剤。以上所述表面活性劑選自聚氧こ烯蓖麻油、ニこニ醇單こ基醚、吐溫80、吐溫20、PEG400或它們的混合物，選用表面活性劑的種類在I至3種之間。以上所述還包括另外加入組合物中的選自藥學(xué)上可接受的、粘性調(diào)節(jié)劑、抗菌劑和著色劑的成分，其重量百分含量為組合物重的0%-10%。本發(fā)明ー種用于増加生物堿ロ服生物利用度的組合物，按照一定比例稱取生物堿類化合物與磷脂，采用溶劑蒸發(fā)法制備得生物堿磷脂物理組成物；疏水性成分與表面活性劑按一定比例混合得油狀載體；將生物堿磷脂物理組成物與油狀載體按比例混合得組合物，另外加入抗菌劑、粘性調(diào)節(jié)劑和著色劑，即得。本發(fā)明組合物，其具有在體內(nèi)自發(fā)形成微乳或亞微乳的能力。本發(fā)明組合物，其形成的乳滴直徑在10至2000nm之間。現(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)磷脂與多種類型的化合物所組成的組合物能改變化合物的物理化學(xué)特性。特別有益的是，該組合物是安全、無毒的，并且能夠在體內(nèi)起到協(xié)同作用，増加療效。但是該組合物是物理結(jié)合，在體內(nèi)環(huán)境下易分解。為了提高其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和溶解度，一種在體內(nèi)可自發(fā)乳化的油狀載體，包括油相、(助)表面活性剤，在本發(fā)明中被使用。本發(fā)明生物堿與兩親性物質(zhì)-大豆卵磷脂形成物理組合物，達(dá)到了改善生物堿類化合物的親脂性，生物堿類化合物形成磷脂組合物后油水分布系數(shù)發(fā)生明顯變化，在油質(zhì)載體中的溶解度明顯提高并形成自乳化組合物后，該化合物具有在體內(nèi)自發(fā)形成微乳或亞微乳的能力，使體內(nèi)生物利用度顯著提高。


圖I:組合物形成的微乳或亞微乳掃描電鏡圖(苦參堿);
圖中顯示了針對(duì)苦參堿組合物形成了微乳或亞微乳后的物理形態(tài)。疏水成分較好的包裹了磷脂組合物，避免了磷脂組合物的泄漏，有效地防止了分解，從而提高了穩(wěn)定性。圖2.苦參堿組合物的體內(nèi)生物利用度結(jié)果圖(20 mg/kg)。Matrine—苦參堿；MPC—苦參堿磷脂組合物；MPC-SNEDDS—苦參堿-磷脂組合物油質(zhì)載體
組合物的體內(nèi)生物利用度結(jié)果較好證明了本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)，如圖2所述苦參堿-磷脂組 合物油質(zhì)載體生物利用度得到了極大提高。通過下面試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)ー步的說明
I、生物堿類化合物形成磷脂組合物前后油水分布系數(shù)試驗(yàn)結(jié)果如表
權(quán)利要求
1.一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于所述組合物包括低生物利用度的生物堿類化合物、磷脂、疏水性成分和表面活性劑，其中，所述生物堿類化合物在組合物中的重量百分含量為1%-50%，磷脂為4%-60%，疏水性成分為10%-80%，表面活性劑為5%-60%，該組合物在體內(nèi)可自發(fā)形成微乳、亞微乳，可用于提高低生物利用度的生物堿的口服吸收。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于所述的生物堿類化合物選自苦參堿、氧化苦參堿、小檗堿、延胡索總生物堿、青藤堿、槐果堿、氧化槐果堿以及其他低生物利用度的生物堿類化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于所述磷脂可選自卵磷脂、大豆磷脂、蛋黃磷脂、磷脂酰膽堿。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于疏水性成分選自藥學(xué)上可接受的甘油酯、脂肪脂、芳香脂、蠟、脂質(zhì)、脂肪、脂質(zhì)可溶性維生 素，烴、聚硅氧烷、維生素E和相關(guān)的化合物或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于表面活性劑選自藥學(xué)上可接受的醚類、蓖麻油類、吐溫類表面活性劑和助表面活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于表面活性劑選自聚氧乙烯蓖麻油、二乙二醇單乙基醚、吐溫80、吐溫20、PEG400或它們的混合物，選用表面活性劑的種類在I至3種之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于還包括另外加入組合物中的選自藥學(xué)上可接受的、粘性調(diào)節(jié)劑、抗菌劑和著色劑的成分，其重量百分含量為組合物重的0%-10%。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于按照一定比例稱取生物堿類化合物與磷脂，采用溶劑蒸發(fā)法制備得生物堿磷脂物理組成物；疏水性成分與表面活性劑按一定比例混合得油狀載體；將生物堿磷脂物理組成物與油狀載體按比例混合得組合物，另外加入抗菌劑、粘性調(diào)節(jié)劑和著色劑，即得。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于其具有在體內(nèi)自發(fā)形成微乳或亞微乳的能力。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于增加生物堿口服生物利用度的組合物，其特征在于其形成的乳滴直徑在10至2000nm之間。
全文摘要
本發(fā)明一種用于增加口服吸收的組合物及其制備方法，其化合物包括低生物利用度生物堿類化合物、磷脂、疏水性成分和表面活性劑配制加工而成，該組合物在體內(nèi)可自發(fā)形成微乳、亞微乳，可用于提高低生物利用度的生物堿的口服吸收。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102961751SQ20121055948
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者阮婧華 申請(qǐng)人:貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室