專利名稱：用于生物親和性分析的反應(yīng)試管的密封的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)來(lái)自生物樣本或臨床樣本的分析物的體外診斷測(cè)試。更詳細(xì)地，本發(fā)明涉及應(yīng)用生物親和性結(jié)合反應(yīng)的臨床樣本快速體外診斷測(cè)試。具體地，本發(fā)明涉及包含用于生物親和性分析的干燥試劑的反應(yīng)試管的密封。
背景技術(shù)：
本文中用于說(shuō)明本發(fā)明背景技術(shù)的公開(kāi)文獻(xiàn)和其他資料并且特別是提供關(guān)于實(shí)踐的更多細(xì)節(jié)的案例都通過(guò)引用并入。診斷測(cè)試的趨勢(shì)
市場(chǎng)上已有很多種方法和儀器可用于臨床樣本的體外免疫診斷(IVD)測(cè)試。傳統(tǒng)IVD測(cè)試?yán)鏓LISA免疫分析測(cè)試的特征在于復(fù)雜的測(cè)試方法。測(cè)試可能需要在若干個(gè)步驟中添加試劑以及在若干個(gè)步驟中進(jìn)行清洗。這就使得測(cè)試的執(zhí)行很繁瑣。為了減少對(duì)人工的需求，已經(jīng)研發(fā)出自動(dòng)分析儀。分析儀能夠以“隨機(jī)存取模式”或“批處理模式”工作。自動(dòng)分析儀每小時(shí)能夠運(yùn)行多達(dá)數(shù)百次測(cè)試。通常，分析儀越大，測(cè)試容量就越高。自動(dòng)隨機(jī)存取分析儀的測(cè)試菜單可以包含多達(dá)50種甚至更多種不同分析物的測(cè)試。通過(guò)尺寸上的經(jīng)濟(jì)性，大型分析儀能夠比小型分析儀更廉價(jià)地提供結(jié)果。這就將IVD測(cè)試推向大型的中心試驗(yàn)室。集中測(cè)試的主要缺點(diǎn)是很長(zhǎng)的周轉(zhuǎn)時(shí)間，該時(shí)間過(guò)長(zhǎng)以至于無(wú)法滿足急性患者病例的測(cè)試要求。因此，集中化的趨勢(shì)之后還有快速測(cè)試也就是救護(hù)地點(diǎn)測(cè)試的趨勢(shì)。在救護(hù)地點(diǎn)對(duì)提供快速結(jié)果的測(cè)試儀器存在越來(lái)越多的需求。為了能夠應(yīng)用于救護(hù)地點(diǎn)，儀器應(yīng)該易于使用、尺寸小并且在價(jià)格上可以接受。為了滿足救護(hù)地點(diǎn)測(cè)試的要求，測(cè)試方法應(yīng)該盡可能簡(jiǎn)單。一種廣泛使用的用于簡(jiǎn)化測(cè)試方法的手段是用干燥(或凍干)的生化試劑來(lái)代替液體試劑。干燥試劑的使用能夠取消試劑添加步驟。另一種用于簡(jiǎn)化測(cè)試方法的手段是使用允許生物親和性分析的免分離(免清洗)檢測(cè)的檢測(cè)技術(shù)。使用免分離的檢測(cè)技術(shù)能夠取消清洗步驟?！N減小分析儀尺寸的手段是減小反應(yīng)容量也就是將測(cè)試系統(tǒng)小型化。這樣也會(huì)減小測(cè)試用消耗品例如測(cè)試試劑和緩沖劑的容量。這會(huì)使測(cè)試更好地適用于救護(hù)地點(diǎn)使用。但是小型化通常會(huì)損害檢測(cè)技術(shù)的性能指標(biāo)。為了避免這一點(diǎn)，應(yīng)該使用允許小型化而不會(huì)損害性能的檢測(cè)技術(shù)。干燥試劑
眾所周知的是生物親和性試劑例如抗體、抗原和酶在干燥狀態(tài)下可很好地保持生物活性。在干燥狀態(tài)下，試劑通常即使在室溫下也可以穩(wěn)定存儲(chǔ)。因此，在試劑供應(yīng)物流中不必保持嚴(yán)格的冷藏鏈。這樣可以降低運(yùn)輸和存儲(chǔ)成本。干燥試劑還允許設(shè)計(jì)更簡(jiǎn)單的供救護(hù)地點(diǎn)使用的測(cè)試儀器。同樣公知的是干燥的生物親和性試劑必須保持氣密性地封閉以避免接觸環(huán)境濕氣。在暴露給濕氣后，干燥試劑就可能會(huì)損失生物活性從而導(dǎo)致分析性能的降低。如果最終反應(yīng)試管內(nèi)的分析試劑要為干燥，那么反應(yīng)試管必須氣密性地密封以避免接觸環(huán)境濕氣。這一般是用粘性金屬箔實(shí)現(xiàn)。為了改善機(jī)械性能，箔片可以由若干共層的不同材料構(gòu)成。常用類(lèi)型的箔片由塑料層和金屬箔層構(gòu)成。塑料層使箔片更加耐用和更有撓性。在不需要?dú)饷苄悦芊獾那闆r下，反應(yīng)試管可以僅用塑料薄膜密封以保護(hù)免受粉塵和其他偶然性溢出的影響。在使用干燥試劑的典型自動(dòng)IVD分析儀中，臨床樣本可以由分配針穿過(guò)蓋箔分配至反應(yīng)試管。分配的樣本溶解干燥試劑，并觸發(fā)分析物和試劑之間的結(jié)合反應(yīng)。經(jīng)常需要攪拌或搖晃反應(yīng)試管以加速試劑的溶解和加強(qiáng)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。在救護(hù)地點(diǎn)的環(huán)境中，快速反應(yīng)動(dòng)力學(xué)由于對(duì)短周轉(zhuǎn)時(shí)間的要求而成為關(guān)鍵。在大多數(shù)分析儀中，通常需要反應(yīng)孔的后續(xù)處理例如清洗未結(jié)合的成分和加入允許量化免疫分析結(jié)合度的成分(例如基質(zhì)或增強(qiáng)溶液)。因此，需要對(duì)孔進(jìn)行若干次訪問(wèn)。搖晃開(kāi)口的反應(yīng)試管可能會(huì)造成溢出和形成浮質(zhì)，從而能夠?qū)е挛廴靖浇姆磻?yīng)試管。這可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的測(cè)試結(jié)果，并且損害測(cè)試方法的準(zhǔn)確度和精度。機(jī)械混合因此與顯著的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。在反應(yīng)容量較小的小型化測(cè)試系統(tǒng)的情況下，從開(kāi)口試管中的溶劑揮發(fā)可能也會(huì)扮演相當(dāng)重要的角色。在此情況下實(shí)際濃度增大會(huì)使分析結(jié)果失真。與常規(guī)尺寸的試管相t匕，溢出和形成浮質(zhì)在小型化系統(tǒng)中的影響更加明顯。由搖晃造成的揮發(fā)和溢出可以通過(guò)在分配樣本之后密封測(cè)試試管來(lái)避免。但是密封試管將使人工測(cè)試協(xié)議復(fù)雜化，或者如果是自動(dòng)方法那么明顯地將使分析儀的設(shè)計(jì)復(fù)雜化。總之，應(yīng)該避免密封步驟以使分析儀適合于在救護(hù)地點(diǎn)的常規(guī)IVD用途。如果試管蓋有箔片(或其他類(lèi)型的封蓋)并且是用細(xì)分配針穿過(guò)箔片來(lái)實(shí)現(xiàn)樣本分配，那么在與開(kāi)口的試管相比較時(shí)溢出的概率就會(huì)下降。在此情況下，溢出的概率與穿刺針的直徑成正比。但是，即便在此情況下也很有可能會(huì)在搖晃期間發(fā)生溢出并且有可能在培養(yǎng)期間發(fā)生明顯的揮發(fā)。這些情況都會(huì)損害分析性能。可重新密封的可穿刺封蓋
為了克服上述問(wèn)題，試管應(yīng)該用可重新密封的可穿刺封蓋密封?，F(xiàn)有技術(shù)中已知有多種可重新密封的封蓋。這些封蓋可以由塑料薄膜或撓性材料例如橡膠、硅和其他彈性體制成。這些封蓋被廣泛應(yīng)用于封蓋例如核酸擴(kuò)增反應(yīng)譬如熱循環(huán)PCR反應(yīng)的反應(yīng)瓶。其中密封件通常在循環(huán)之后被刺穿以吸出液體。但是這些封蓋很難應(yīng)用于小型反應(yīng)試管例如384孔規(guī)格的微量滴定孔。使用這種彈性體封蓋的主要障礙之一是試管內(nèi)的氣壓由于分配而增大。為了避免增大壓力，等效容量的空氣應(yīng)該流出試管。在橡膠或硅封蓋的情況下，分配針緊密地插在穿刺開(kāi)口內(nèi)并且不會(huì)讓空氣流出。增大的壓力損害了分配準(zhǔn)確度或者可能會(huì)使分配完全失敗?？傊?，由模鑄橡膠、硅或其他彈力/彈性基體材料制成的可穿刺封蓋不能很好地適用于封蓋小容量的反應(yīng)試管。增大壓力的問(wèn)題可以通過(guò)在預(yù)期的穿刺點(diǎn)預(yù)切口(預(yù)切槽)來(lái)克服。預(yù)切口可以是直線形狀、Y形或十字形或其他形狀。在用針穿刺后，切口的邊緣將向下彎曲，由此打開(kāi)供空氣自由流出的縫隙。在收回針后，邊緣必須回到其原始位置以準(zhǔn)確地封閉開(kāi)口。因此，封蓋材料必須有彈性和/或彈力。封蓋材料的完全預(yù)切口允許環(huán)境氣體自由擴(kuò)散至試管，因此封閉不是氣密性的。所以完全預(yù)切口的密封件因此無(wú)法適用干燥試劑。彈性封蓋無(wú)論是否預(yù)切口都可以覆蓋有金屬層以保持封蓋的氣密性直到用針刺穿為止。這樣的封蓋材料常用于封裝微量滴定板、條和其他對(duì)濕度敏感的生物分析消耗品。但是，金屬層是無(wú)彈性的。因此它會(huì)阻止切槽邊緣彎曲。一旦邊緣由于穿刺而向下彎曲，金屬層就會(huì)阻止邊緣恢復(fù)到其原始位置。換句話說(shuō)，金屬箔片干擾了預(yù)切口彈性體封蓋正常的可逆功能。如果開(kāi)口不能準(zhǔn)確封閉，那就可能會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)混合物的溢出或揮發(fā)。這同樣會(huì)損害方法的性能?，F(xiàn)有技術(shù)中用于密封反應(yīng)試管的方法都不能同時(shí)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)
(i)存儲(chǔ)期間的氣密性；
(ii)允許用穿刺針準(zhǔn)確分配；
(iii)在分配期間允許空氣外流；
(iv)可逆地封閉穿刺開(kāi)口以避免溢出和揮發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是提供一種用于具有反應(yīng)室的生物分析盒的可穿刺氣密性封
至Jhl o本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供一種系統(tǒng)，包括具有反應(yīng)室的生物分析盒和用于所述
盒的封蓋。本發(fā)明進(jìn)一步的目標(biāo)是提供可穿刺氣密性封蓋的用法。因此本發(fā)明提供了一種用于具有至少一個(gè)反應(yīng)室的生物分析盒的可穿刺氣密性封蓋。所述封蓋的特征在于
a)所述封蓋至少包括第一層也就是頂層、第二層也就是中間層、第三層也就是底層以及準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置；
b)當(dāng)用所述封蓋蓋住所述盒時(shí)，所述第三層靠在所述盒上，并且準(zhǔn)備用于穿刺的所述一個(gè)或多個(gè)位置位于反應(yīng)室的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口處；以及
c)所述封蓋在準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置具有介于所述第一層和所述第三層之間的中空空間，也就是所述第二層具有延伸穿過(guò)所述第二層的孔。本發(fā)明還提供了一種系統(tǒng)，包括具有至少一個(gè)反應(yīng)室的生物分析盒和用于所述盒的封蓋。所述系統(tǒng)的特征在于所述封蓋是本發(fā)明中如以上內(nèi)容所定義的封蓋。本發(fā)明進(jìn)一步提供了如以上內(nèi)容所定義的根據(jù)本發(fā)明用于封蓋生物分析盒的封
蓋用法。


圖1根據(jù)本發(fā)明示意性地示出了封蓋和單孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。圖2根據(jù)本發(fā)明示意性地示出了封蓋和12孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。圖3根據(jù)本發(fā)明示意性地示出了封蓋和96孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。圖4根據(jù)本發(fā)明示意性地示出了封蓋和384孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。圖5根據(jù)本發(fā)明示意性地示出了封蓋和另一種384孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。圖6根據(jù)本發(fā)明示意性地示出了封蓋和又一種384孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。
圖7根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)示意性地示出了封蓋和384孔生物分析盒系統(tǒng)的分解圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供了一種用于密封小容量生物親和性分析盒的新設(shè)計(jì)。該設(shè)計(jì)特別適用于隨機(jī)存取分析儀上的分析，其中待分配到一個(gè)或多個(gè)并列反應(yīng)室內(nèi)的樣本以不規(guī)則的間隔被插入以進(jìn)行分析，并且重要的是隨后要被使用的反應(yīng)室都保持氣密性。新設(shè)計(jì)允許制造具有小容量反應(yīng)室的即用型生物分析盒，該生物分析盒
(i)包含干燥狀態(tài)的生物親和性試劑；
(ii)在存儲(chǔ)期間保持氣密性地封閉；
(ii)允許用穿刺針向反應(yīng)室準(zhǔn)確分配；
(iv)在分配期間允許空氣從反應(yīng)室自由流出；
(v)在收回針后確?？赡娴仃P(guān)閉針道；
(vi)消除由偶然性溢出造成的交叉污染。新型密封設(shè)計(jì)的典型特征如下
(i)密封具有彈性材料制成的預(yù)切口底層；
(ii)密封具有氣密性的頂層，以及
(iii)密封具有中空/寬敞的中間層。中空的中間層是本發(fā)明的要點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明的密封克服了現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，并且允許制造滿足上述四項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的即用型小容量生物分析盒。根據(jù)本發(fā)明，中空的中間層將底層與頂層分離。中間層在頂層和底層之間提供了空間，并且保持兩層彼此間的距離基本恒定。中空的中間層是封蓋正常工作的關(guān)鍵。如果沒(méi)有中空的中間層，那封蓋就不能滿足即用型小容量生物分析盒的強(qiáng)制性要求。圖1根據(jù)本發(fā)明示出了典型封蓋的結(jié)構(gòu)。圖1從側(cè)面給出了投影。圖1b從上方給出了投影。中空層的厚度通常最小為0.2mm。優(yōu)選厚度至少為0. 5mm。如果厚度過(guò)小，那么該層就會(huì)逐漸失去其防止溢出后果的效果。原則上沒(méi)有用于中間層的最大厚度。但是由于實(shí)用的原因，因此優(yōu)選厚度最大為10mm。最優(yōu)選的厚度是I至5mm。中間層在穿刺點(diǎn)是中空的。中空空間可以具有圓柱體、圓錐體、截頭圓錐體或立方體的形狀或者任意其他的形狀。中空空間的容量與層的厚度成正比，并且取決于中空空間的形狀。通常該容量不小于盒腔也就是反應(yīng)室容量的5%。如果容量過(guò)小，那么層就會(huì)失去其防止溢出后果的效果以及允許對(duì)底層和頂層的自由操作的能力。對(duì)于空間容量沒(méi)有上限，但是出于實(shí)用的原因，因此容量不應(yīng)超過(guò)盒腔容量的10倍。中空的中間層在頂側(cè)連接至頂層。頂層可以是能夠用針刺穿并且直到刺穿之前都保持氣密性的任何材料。在刺穿之后頂層就不再有氣密性。頂層可以由金屬箔或塑料-金屬雙層或其他成分構(gòu)成。頂層的成分和尺寸并不影響本發(fā)明的保護(hù)范圍。中空的中間層下接底層。底層是能夠用針刺穿并且在分配期間允許空氣從盒中流出的任何彈性或撓性材料。底層在穿刺之前可以是實(shí)心或預(yù)切口的。底層可以由任何彈性或撓性材料構(gòu)成，例如塑料薄膜、開(kāi)孔泡沫材料、聚氨酯、橡膠、硅或其他材料，只要在用針穿刺時(shí)穿刺觸點(diǎn)不再有氣密性而是允許空氣從盒腔自由流出即可。
術(shù)語(yǔ)
本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)可以定義如下
可穿刺的氣密性封蓋在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)可穿刺的氣密性封蓋是指一種密封盒中反應(yīng)室的生物分析盒的封蓋。提及封蓋有氣密性是指封蓋在被刺穿之前不允許有任何物質(zhì)經(jīng)封蓋流動(dòng)或擴(kuò)散進(jìn)入或者離開(kāi)反應(yīng)室。相應(yīng)地，在本申請(qǐng)的語(yǔ)境中氣密性封蓋確保了通常為干燥或凍干的干燥試劑不會(huì)由于物質(zhì)通常是水蒸氣經(jīng)封蓋流動(dòng)或擴(kuò)散進(jìn)入反應(yīng)室而退化，即使是在長(zhǎng)時(shí)間的存儲(chǔ)期間即長(zhǎng)達(dá)至少數(shù)周優(yōu)選為數(shù)月的存儲(chǔ)期間也不會(huì)退化。提及可穿刺是指封蓋可以用分配針刺穿以供插入樣本以及可選地跟試劑一起和/或在試劑之外插入用于稀釋的緩沖劑。 生物分析盒在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)生物分析盒是指任意的盒體，無(wú)論是單管、多反應(yīng)孔條(例如12孔)或多孔板(例如96或384孔)均可。在本申請(qǐng)的語(yǔ)境中，該術(shù)語(yǔ)通常是指用于生物分析的盒體，其中反應(yīng)室的容量是從5iU到2ml，優(yōu)選地是從5iU到50 ill、從50 ill到500 u I或者從500 U I到2ml，并且最優(yōu)選地是從10 yl到30 yl。 第一層/頂層在本發(fā)明的語(yǔ)境中，提及生物分析盒封蓋的第一層和頂層是指封蓋的位于本申請(qǐng)定義的其他層頂部的層，也就是在封蓋密封盒體時(shí)位于封蓋底層頂部的中間層頂部的層。 第二層/中間層在本發(fā)明·的語(yǔ)境中，提及生物分析盒封蓋的第二層和中間層是指介于封蓋的封蓋頂層和底層之間的層。應(yīng)該注意的是封蓋的中間層可以是頂層和/或底層的延續(xù)，只要頂層和底層之間的中間層能夠被確定為使得中間層在所述第一層和所述第三層之間包括一處或多處中空空間也就是所述第二層在準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置相應(yīng)地具有延伸穿過(guò)所述第二層的一個(gè)或多個(gè)孔即可。 第三層/底層在本發(fā)明的語(yǔ)境中，提及生物分析盒封蓋的第三層和底層是指本發(fā)明中定義為在盒體蓋有封蓋例如用封蓋密封時(shí)靠著也就是說(shuō)最接近于反應(yīng)室特別是反應(yīng)室中開(kāi)口的那些層。 準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置在本發(fā)明的語(yǔ)境中，提及準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置是指生物分析盒封蓋表面或者封蓋特定層表面中的位置也即特定區(qū)域，在使用該盒時(shí)也就是進(jìn)行生物分析時(shí)通過(guò)這些位置進(jìn)行穿刺以供插入樣本以及可選地用于跟試劑一起和/或在試劑之外插入用于稀釋的緩沖劑。準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置在盒體蓋有所述封蓋例如用封蓋密封時(shí)位于生物分析盒的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)室的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口處。 中空空間/中空空間的厚度/中空空間的寬度在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)中空空間是指生物分析盒封蓋的中間層中的孔。孔從第一層穿過(guò)第二層延伸至第三層。因此，孔由頂層在頂部、中間層在側(cè)部和底層在底部限定。術(shù)語(yǔ)中空空間的厚度是指中空空間上從第一層到第二層的距離。厚度通常平行于穿刺的目標(biāo)軸線測(cè)量。穿刺的目標(biāo)軸線通常垂直于封蓋平面。只要中間層的厚度恒定，這也是優(yōu)選情況，那么中空空間的厚度就等于中間層的厚度。術(shù)語(yǔ)中空空間的寬度是指垂直于穿刺目標(biāo)軸線并且通常平行于封蓋平面的中空空間尺寸。中空空間的寬度可以根據(jù)中空空間的形狀而相對(duì)于與頂層和/或底層間隔的距離有所改變。如果形狀例如是圓錐體或者截頭圓錐體，那么中空空間的寬度就取決于在圓錐體或截頭圓錐體的哪一端進(jìn)行測(cè)量。
反應(yīng)室/反應(yīng)室容量在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)反應(yīng)室是指由反應(yīng)室通常是管或孔的壁部以及覆蓋生物分析盒的封蓋平面所限定的空間。相應(yīng)地反應(yīng)室容量是指在其中進(jìn)行生物分析反應(yīng)的腔室總?cè)萘?。因此容量也是由反?yīng)室通常是管或孔的壁部以及覆蓋生物分析盒的封蓋平面限定。本發(fā)明中反應(yīng)室的典型容量是從5 Ul到2ml，優(yōu)選地是從5 Ul到50 ill、從50 ill到500 u I或者從500 U I到2ml，并且最優(yōu)選地是從10 yl到30 yl。 穿刺觸點(diǎn)在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)穿刺觸點(diǎn)是指針刺穿封蓋或封蓋特定層的觸點(diǎn)。通常，穿過(guò)頂層或底層或者兩層都穿過(guò)的、優(yōu)選至少穿過(guò)底層的穿刺觸點(diǎn)在向反應(yīng)室內(nèi)分配樣本和任選地與試劑一起和/或在試劑之外分配用于稀釋的緩沖劑時(shí)不是氣密的，而是允許氣體從反應(yīng)室自由流出。 針道/針道緊閉在本發(fā)明的語(yǔ)境中，術(shù)語(yǔ)針道是指在收回穿刺針后由穿刺針留下的穿過(guò)封蓋或封蓋特定層的軌跡。通常在針收回后至少要緊閉穿過(guò)頂層或者底層的針道。術(shù)語(yǔ)緊閉在本發(fā)明的語(yǔ)境中是指閉合以使得在生物分析期間不會(huì)出現(xiàn)明顯的物質(zhì)流過(guò)緊閉針道也就是能夠顯著地影響所進(jìn)行的生物分析的性能的物質(zhì)流過(guò)緊閉針道的情況。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例
本發(fā)明的一個(gè)典型實(shí)施例包括一種用于具有至少一個(gè)反應(yīng)室的生物分析盒的可穿刺氣密性封蓋，其中· a)所述封蓋至少包括第一層也就是頂層、第二層也就是中間層、第三層也就是底層以及準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置；
b)當(dāng)用所述封蓋蓋住所述盒時(shí)，所述第三層靠著所述盒，并且準(zhǔn)備用于穿刺的所述一個(gè)或多個(gè)位置位于一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)室的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口處；以及
c)所述封蓋在準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置具有介于所述第一層和所述第三層之間的中空空間，也就是所述第二層具有延伸穿過(guò)所述第二層的孔。在本發(fā)明的典型實(shí)施例中，封蓋在被刺穿以前不允許有任何物質(zhì)經(jīng)封蓋流動(dòng)或擴(kuò)散進(jìn)入或者離開(kāi)反應(yīng)室。在本發(fā)明最典型的實(shí)施例中，在每一處穿刺位置的每一個(gè)中空空間的容量都是盒中對(duì)應(yīng)反應(yīng)室容量的5%到10倍，優(yōu)選地是15%到3倍，并且最優(yōu)選地是50%到2倍。在多個(gè)典型實(shí)施例中，中空空間的厚度也就是中空空間上第一層和第二層之間的距離是從0.1mm到20mm,優(yōu)選地是從0. 3mm到IOmm,并且最優(yōu)選地是從Imm到5mm ;和/或在穿刺位置基本垂直于穿刺目標(biāo)軸線測(cè)量的中空空間寬度是從1. 5mm到用所述封蓋蓋住的反應(yīng)室開(kāi)口寬度的2倍，優(yōu)選地是從2_到用所述封蓋蓋住的反應(yīng)室開(kāi)口寬度的1. 5倍，并且最優(yōu)選地是從2. 5mm到用所述封蓋蓋住的反應(yīng)室開(kāi)口寬度的I倍。在本發(fā)明的大多數(shù)實(shí)施例中，封蓋的第一層或第三層優(yōu)選地是所述第一層直到穿刺之前都是氣密性的；并且相應(yīng)地第三層或第一層優(yōu)選地是所述第三層是這樣的
i)在被針穿刺時(shí)穿刺觸點(diǎn)不再有氣密性而是允許氣體從反應(yīng)室自由流出，并且
ii)所述層在所述針收回后確保針道緊閉。在本發(fā)明的很多實(shí)施例中，在被針穿刺時(shí)具有不是氣密性的而是允許氣體從反應(yīng)室自由流出的穿刺觸點(diǎn)的第一層或第三層優(yōu)選地是所述第一層被預(yù)切口。優(yōu)選地，預(yù)切口是+形(也就是十字形)、X形、Y形或I形(也就是直線形)。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施例中，封蓋包括至少一個(gè)附加層。一個(gè)或多個(gè)附加層可以在第一、第二和/或第三層上方、之間或下方。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，封蓋在第一層上面也就是頂部包括一個(gè)附加層，并且所述附加層在準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置具有中空空間?！N根據(jù)本發(fā)明的典型系統(tǒng)包括具有至少一個(gè)反應(yīng)室的生物分析盒和用于所述盒的封蓋，其中封蓋是根據(jù)本發(fā)明如以上內(nèi)容所定義的封蓋。在大多數(shù)典型的系統(tǒng)實(shí)施例中，生物分析盒的反應(yīng)室容量是從5 ill到2ml，優(yōu)選地是從5 ill到50 ii1、從50 U I到500 u I或者從500 u I到2ml，并且最優(yōu)選地是從10 到30 yl。本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)本發(fā)明如以上內(nèi)容所定義的封蓋的用法。在大多數(shù)典型的用法實(shí)施例中，生物分析盒的反應(yīng)室容量是從5 ill到2ml，優(yōu)選地是從5 ill到50iU、從50 u I到500 u I或者從500 u I到2ml，并且最優(yōu)選地是從10 到30 yl。示例
通過(guò)以下給出的示例1-7來(lái)介紹本發(fā)明，但是本發(fā)明可提供優(yōu)點(diǎn)的應(yīng)用并不局限于這些示例。示例 I
單孔反應(yīng)室
圖1示出了生物分析盒4，具有用三層8，10，12的封蓋2密封的單孔反應(yīng)室6。封蓋2的底層12由3mm厚的硅制成，在預(yù)期的穿刺點(diǎn)處有(X形的)預(yù)切口。中間層10的中空空間18是圓柱體形狀，直徑為10mm，深度為10mm。底層10也就是圍繞中空空間18連接頂層8和底層12的主干部分由閉孔聚乙烯泡沫材料制成。頂層8是氣密性的，由厚度為80 y m的金屬箔制成。管4裝有干燥試劑。試劑盒4直到用于分析之前都被存儲(chǔ)在金屬箔封裝內(nèi)。盒4被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。針通過(guò)三層封蓋2刺入，向反應(yīng)室6內(nèi)分配樣本體積，并隨后從腔室6中收回。這種封蓋2的設(shè)計(jì)具有本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)。示例 2
多孔盒，12個(gè)反應(yīng)孔
圖2示出了系統(tǒng)20，包括用三層8，10，12封蓋2密封的多孔盒4，其包括陣列排列的12個(gè)反應(yīng)孔6。封蓋2的底層12由2mm厚的閉孔合成橡膠泡沫材料制成，在預(yù)期的穿刺點(diǎn)處有(Y形的)預(yù)切口。中間層10的中空空間18是長(zhǎng)方體形狀(6mmX6mm)，并且深度為2mm。中間層10也就是圍繞中空空間18連接頂層8和底層12的主干部分由閉孔橡膠泡沫材料制成。頂層8是氣密性的，由厚度為120 的塑料層壓金屬(雙層材料)制成。反應(yīng)室6裝有干燥試劑。盒4被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。針通過(guò)三層8，10，12的封蓋2刺入，向反應(yīng)室6內(nèi)分配樣本體積，并隨后從腔室6中收回。這種封蓋2的設(shè)計(jì)具有本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)。示例 3
多孔盒，96個(gè)反應(yīng)孔
圖3示出了系統(tǒng)20，包括含有96個(gè)反應(yīng)孔6由標(biāo)準(zhǔn)96孔板20制成的多孔盒4，該盒4用三層8，10，12的封蓋2密封。封蓋2的底層12由100 y m厚的乙烯樹(shù)脂制成，在預(yù)期的穿刺點(diǎn)處有(I形的)預(yù)切口。中間層10的中空空間18是圓錐體形狀，直徑為5mm，深度為1mm。中間層10也就是圍繞中空空間18的主干部分由聚氨酯制成。頂層8是氣密性的，由厚度為15 iim的金屬箔制成。盒系統(tǒng)20裝有干燥試劑。試劑盒系統(tǒng)20直到用于分析之前都被存儲(chǔ)在金屬箔封裝內(nèi)。盒系統(tǒng)20被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。針通過(guò)三層8，10，12的封蓋2刺入，向反應(yīng)室6內(nèi)分配樣本體積，并隨后從腔室6中收回。這種封蓋2的設(shè)計(jì)具有本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)。示例 4
多孔盒，384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)孔
圖4示出了多孔盒系統(tǒng)20，包含384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)室6，由標(biāo)準(zhǔn)384孔板4制成，用三層8，10，12的封蓋2密封。封蓋的底層12是氣密性的，由50 iim厚的金屬箔制成，由聚氨酯開(kāi)孔泡沫材料制成的頂層8在預(yù)期的穿刺點(diǎn)14處有(+形的)預(yù)切口并且厚度為0.5mm。金屬層12沒(méi)有預(yù)切口。中間層10的中空空間18是圓柱體形狀，直徑為2mm，深度為0. 5mm。中間層10也就是圍繞中空空間18的主干部分由閉孔泡沫材料制成。系統(tǒng)20裝有干燥試劑。盒系統(tǒng)20被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。針通過(guò)三層8，10，12的封蓋2刺入，向反應(yīng)室6內(nèi)分配樣本容量，并隨后從腔室6中收回。這種封蓋2的設(shè)計(jì)具有本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。示例 5
多孔盒，384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)孔
圖5示出了多孔盒系統(tǒng)20，包含384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)室6，由標(biāo)準(zhǔn)384孔板4制成，用三層8，10，12的封蓋2密封。封蓋2的底層12由300 ii m厚的閉孔聚氨酯泡沫-聚乙烯雙層材料制成，在預(yù)期的穿刺點(diǎn)處有(+形的)預(yù)切口。中間層10的中空空間18是圓柱體形狀，直徑為3mm，深度為2mm。中間層10也就是圍繞中空空間18的主干部分由閉孔泡沫材料制成。頂層8是氣密性的，由厚度為30 的鋁箔制成。系統(tǒng)20裝有干燥試劑。盒系統(tǒng)20被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。針通過(guò)三層8，10，12的封蓋2刺入，向反應(yīng)室6內(nèi)分配樣本體積，并隨后從腔室6中收回。這種封蓋2的設(shè)計(jì)具有本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)。示例 6
多孔盒，384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)孔
圖6示出的多孔盒系統(tǒng)20在其他方面都與圖5相同，只是其在頂層8頂部具有類(lèi)似于中間層10的附加層22。附加層22在某些實(shí)施例中可以通過(guò)更加有效地隔離準(zhǔn)備用于穿刺的位置而提高性能。因此，對(duì)于在穿刺位置溢出的情況，溢出轉(zhuǎn)移至其他穿刺位置的風(fēng)險(xiǎn)被大大降低。盒系統(tǒng)20被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。針通過(guò)四層22，8，10，12的封蓋2刺入，向反應(yīng)室6內(nèi)分配樣本體積，并隨后從腔室6中收回。這種封蓋2的設(shè)計(jì)具有本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)。示例 7
多孔盒，384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)孔
圖7示出了現(xiàn)有技術(shù)中的多孔盒系統(tǒng)20’，包含384個(gè)獨(dú)立反應(yīng)室6，由標(biāo)準(zhǔn)384孔板4制成，用金屬箔8-塑料層12雙層材料制成的標(biāo)準(zhǔn)封蓋2’密封。(底部的)塑料層12在預(yù)期的穿刺點(diǎn)處有(+形的)預(yù)切口。頂層8是氣密性的，由金屬箔制成。反應(yīng)室6裝有干燥試劑。盒系統(tǒng)20’被用于生物分析。用分配針將樣本加入反應(yīng)室6內(nèi)。當(dāng)針刺穿雙層封蓋2’時(shí)，預(yù)切口層12的邊緣向下彎曲；而在收回針時(shí)，邊緣因?yàn)椴瓕?沒(méi)有足夠的彈性而無(wú)法準(zhǔn)確地恢復(fù)原狀。因此，在加入樣本后無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)孔6的充分密封。另外，緊貼在一起的預(yù)切口層12和氣密層8圍繞分配針過(guò)緊而難以允許替換空氣可靠地流出。而且，這種設(shè)計(jì)也容易受到由于溢出而從孔6到孔6’的轉(zhuǎn)移的影響。這種封蓋2’的設(shè)計(jì)代表了現(xiàn)有技術(shù)中的狀態(tài)。由于缺少中空層，因此這種封蓋不具有本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。如果預(yù)切口的塑料層在頂部而金屬箔在底部，那么另外的問(wèn)題就是偶爾會(huì)有金屬箔片在穿刺位置落入反應(yīng)室內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于具有至少一個(gè)反應(yīng)室(6)的生物分析盒(4)的可穿刺氣密性封蓋(2)，其特征在于 a)所述封蓋(2)至少包括第一層(8)也就是頂層(8)、第二層(10)也就是中間層(10)、第三層(12)也就是底層(12)以及準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置(14)； b)當(dāng)用所述封蓋(2)蓋住所述盒(4)時(shí)，所述第三層(12)靠著所述盒(4)，并且準(zhǔn)備用于穿刺的所述一個(gè)或多個(gè)位置(14)位于一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)室(4)的一個(gè)或多個(gè)開(kāi)口(16)處；以及 c)所述封蓋(2)在準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置(16)具有介于所述第一層(14)和所述第三層(12)之間的中空空間(18)，也就是所述第二層(10)具有延伸穿過(guò)所述第二層(10)的孔(18)。
2.如權(quán)利要求1所述的封蓋(2)，其特征在于，封蓋在被刺穿以前不允許有任何物質(zhì)經(jīng)封蓋流動(dòng)或擴(kuò)散。
3.如權(quán)利要求1或2所述的封蓋(2)，其特征在于，在每一處穿刺位置(14)的每一個(gè)中空空間(18)的容量都是盒⑷中對(duì)應(yīng)反應(yīng)室(6)容量的5%到10倍，優(yōu)選地是15%到3倍，并且最優(yōu)選地是50%到2倍。
4.如權(quán)利要求1，2或3所述的封蓋(2)，其特征在于，中空空間(18)的厚度也就是中空空間(18)上第一層(8)和第二層(12)之間的距離是從0.1mm到20mm,優(yōu)選地是從0. 3mm到IOmm,并且最優(yōu)選地是從Imm到5mm。
5.如權(quán)利要求1至4中的任意一項(xiàng)所述的封蓋(2)，其特征在于，在穿刺位置(14)基本垂直于穿刺目標(biāo)軸線測(cè)量的中空空間(18)寬度是從1. 5mm到用所述封蓋(2)蓋住的反應(yīng)室(6)開(kāi)口寬度的2倍，優(yōu)選地是從2_到用所述封蓋⑵蓋住的反應(yīng)室(6)開(kāi)口寬度的1. 5倍，并且最優(yōu)選地是從2. 5mm到用所述封蓋(2)蓋住的反應(yīng)室(6)開(kāi)口寬度的I倍。
6.如權(quán)利要求1至5中的任意一項(xiàng)所述的封蓋(2)，其特征在于，封蓋(2)的第一層(8)或第三層(12)優(yōu)選地是所述第一層(8)直到穿刺之前都是氣密性的；并且相應(yīng)地第三層(12)或第一層(8)優(yōu)選地是所述第三層(12)是這樣的i)在被針穿刺時(shí)穿刺觸點(diǎn)不再有氣密性而是允許氣體從反應(yīng)室出)自由流出，并且 ii)所述層在所述針收回后確保針道緊閉。
7.如權(quán)利要求6所述的封蓋(2)，其特征在于，在被針穿刺時(shí)具有不再有氣密性而是允許氣體從反應(yīng)室自由流出的穿刺觸點(diǎn)的第一層或第三層優(yōu)選地是所述第一層被預(yù)切口，預(yù)切口優(yōu)選地是+形、X形、Y形或I形。
8.如權(quán)利要求1至7中的任意一項(xiàng)所述的封蓋(2)，其特征在于，封蓋(2)包括至少一個(gè)附加層(22)，所述附加層位于第一層(8)、第二層(10)和/或第三層(12)上方、之間或下方。
9.如權(quán)利要求8所述的封蓋(2)，其特征在于，封蓋(2)在第一層(8)上面也就是頂部包括一個(gè)附加層(22)，并且所述附加層(22)在準(zhǔn)備用于穿刺的一個(gè)或多個(gè)位置(16)具有中空空間(24)。
10.一種系統(tǒng)(20)，包括具有至少一個(gè)反應(yīng)室(6)的生物分析盒(4)和用于所述盒(4)的封蓋(2)，其特征在于，封蓋(2)是如權(quán)利要求1至9中的任意一項(xiàng)所述。
11.如權(quán)利要求10所述的系統(tǒng)(20)，其特征在于，封蓋在被刺穿以前不允許有任何物質(zhì)經(jīng)封蓋流動(dòng)或擴(kuò)散進(jìn)入或者離開(kāi)反應(yīng)室。
12.如權(quán)利要求10或11所述的系統(tǒng)(20)，其特征在于，生物分析盒(4)的反應(yīng)室(6)容量是從5 ill到2ml，優(yōu)選地是從5 ill到50 ill、從50 ill到500 U I或者從500 U I到2ml，并且最優(yōu)選地是從10 ill到30 ill。
13.如權(quán)利要求1至9中的任意一項(xiàng)所述的封蓋(2)用于封蓋生物分析盒(4)的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其特征在于，生物分析盒(4)的反應(yīng)室(6)容量是從·5 ill到2ml，優(yōu)選地是從5 ill到50 ill、從50 ill到500 U I或者從500 U I到2ml，并且最優(yōu)選地是從IOiU到30iU。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于具有至少一個(gè)反應(yīng)室(6)的生物分析盒(4)的可穿刺氣密性封蓋(2)。本發(fā)明的特征在于封蓋(2)至少包括頂層(8)、中間層(10)、底層(12)以及準(zhǔn)備用于穿刺的位置(14)；并且封蓋(2)在準(zhǔn)備用于穿刺的位置(16)具有介于頂層(14)和底層(12)之間的中空空間(18)。本發(fā)明還涉及一種系統(tǒng)(20)，包括生物分析盒(4)和用于盒(4)的封蓋(2)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及封蓋(2)用于封蓋盒(4)的用途。
文檔編號(hào)B01L3/00GK103068485SQ201180026009
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者J.科斯基南, R-M.勞納莫, A.索伊尼 申請(qǐng)人:安克帝亞國(guó)際有限公司