專利名稱：難溶性藥物口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種具有快速釋放藥物、且味道良好的口腔崩解片制劑，具體來說是為難溶性藥物設(shè)計(jì)的處方及制備方法。
背景技術(shù)：
口腔崩解片是一種新型口服劑型。該類制劑可在無水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動(dòng)作進(jìn)入消化道，在口腔內(nèi)無粘膜吸收，體內(nèi)吸收、代謝過程與普通片劑一致。據(jù)估計(jì)，約有50%的人對(duì)吞服片劑和膠囊有困難，影響了藥物治療的順應(yīng)性。在兒科和老年醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，對(duì)能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求。
開發(fā)速溶片的最大挑戰(zhàn)就是片劑的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司開發(fā)了 Ziple ts技術(shù)，可適用于水不溶性藥物。該技術(shù)主要是采用加入適量的水不溶性無機(jī)輔料和泡騰劑相組合，即使在壓片力和片劑硬度均較低的情況下，速溶片也能同時(shí)具有良好的物理性能和崩解性能。然而，采用較大比例的水不溶性物質(zhì)是，容易產(chǎn)生沙礫感，造成服用不變，同時(shí)泡騰劑的矯味作用有限，這是因?yàn)榕蒡v劑需要在水分作用下才能起到作用，而對(duì)于口腔環(huán)境來說，綜合考慮到整個(gè)片劑的崩解及藥物溶解需要，不宜大量使用，而較少時(shí)，又無法產(chǎn)生充分的氣泡起到掩蓋不良口味的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于改進(jìn)現(xiàn)有難溶性藥物口腔崩解片的不足，提供一種服用方便、吸收起效快、口感良好且生物利用度高的難溶性藥物口腔崩解片制劑。本發(fā)明所述及的難溶性藥物口腔崩解片，按照重量比，難溶性藥物5-50%，粘合劑1-10%,填充劑20-90%，崩解劑5-45%，泡騰劑0-30%，助流劑0_5%，潤滑劑0_3%。進(jìn)一步所述及的難溶性藥物口腔崩解片，按照重量比，難溶性藥物10-20%，粘合劑3-5%，填充劑40-90%，崩解劑10-40%，泡騰劑0_30%，還可包括助流劑0_5%，潤滑劑0-3%。更進(jìn)一步，上述難溶性藥物口腔崩解片，按照重量比，泡騰劑5-20%，還可包括助流劑3-5%，潤滑劑1-3%。其中，粘合劑包括但不僅限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠或明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用。優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯膠、明膠、羥丙甲纖維素。填充劑為無味或甜味化合物，包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLV SMCC、聚合糖(EMDEX )、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉等，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用。優(yōu)選為甘露醇、木糖醇、山梨醇。崩解劑包括但不僅限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY )等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。優(yōu)選為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)。助流劑包括但不僅限于微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil、Arosil、水合硅鋁酸鈉。潤滑劑包括但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉等，可單獨(dú)使用，也可組合使用。泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。上述口腔崩解片，其通過特殊的制備方法，即在同一容器中將藥物、各輔料依次進(jìn)、行噴霧干燥處理，得到呈粉末狀或微顆粒狀的混合物。除了助流劑及潤滑劑外，其余種類的輔料，例如粘合劑、填充劑、崩解劑，三者次序可以任意變動(dòng)或者或者將其中一種以任意比例加入到另外兩種中。當(dāng)增加其他種類輔料也可以采取同樣處理。具體制備方法包括①將藥物、填充劑、崩解劑混合溶解于溶劑中，分別稱為溶液1，溶液2，溶液3。②將溶液I先進(jìn)行在流化床或噴霧干燥器中噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液2和溶液3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片或制粒。需要說明的是，上述溶液2和3噴入的順序不受限制，僅需依次噴入。優(yōu)選地，最后噴入崩解劑溶液3。優(yōu)選地，上述制備方法，可以將崩解劑等量均分或任意比例溶于各溶液，即溶液I和2中，而不再制備溶液3。優(yōu)選地，上述制備方法可以將部分黏合劑溶解于溶劑中形成溶液4后，在第②步驟中，在噴入溶液I使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后噴入。亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3中一起噴入。同樣地，上述制備方法也可以將矯味劑亦可采取上述方法進(jìn)行形成溶液5后待藥物藥物呈“沸騰”狀態(tài)后噴入，亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3，4中一起噴入。與普通噴霧干燥不同的是，本發(fā)明將藥物與主要輔料，包括崩解劑，粘合劑，填充劑等依次進(jìn)入噴霧干燥后，能夠更好地掩蓋藥物的不良問道，同時(shí)，崩解迅速。在不需要泡騰劑的情況下亦能快速崩解。優(yōu)選地，在有泡騰劑的情況下，在上述步驟③中加入，或者在步驟②中將酸部分/堿部分其中之一以等量或任意比例加入溶液中，剩余的堿部分/酸部分與其他輔料混合后直接壓片或者制粒后壓片。由于采用分層噴霧干燥的方式，有部分包衣作用的同時(shí)且崩解迅速，而裸露藥物部分能夠率先溶解，依次為包衣部分，核心部分，想成較好的濃度梯度，使之藥物能夠充分被吸收。因此，不適用泡騰劑或者使用少量泡騰劑就能實(shí)現(xiàn)藥物的快速崩解溶出。需要說明地是，采取制粒壓片工藝時(shí)，選擇有助流劑、潤滑劑時(shí)，在制粒后加入。優(yōu)選地，處方組成，按照重量比為難溶性藥物15—20%，
粘合劑及崩解劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15%
填充劑甘露醇40—80%
潤滑劑硬脂酸鎂1-2%其中，上述輔料可以用優(yōu)選的其他輔料代替。上述口腔崩解片，其制備方法包括①將難溶性藥物、填充劑、崩解劑、粘合劑分別溶解于溶劑中，分別稱為溶液Al，溶液A2，溶液A3。
②將溶液Al先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液A2和溶液A3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片。進(jìn)一步，處方組成，按照重量比為
主藥難溶性藥物15—20%，
粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15%
填充劑甘露醇40—80%
潤滑劑硬脂酸鎂1-2%
泡騰劑檸檬酸/碳酸氫鈉3-10%其中，上述輔料可以用優(yōu)選的其他輔料代替。上述口腔崩解片，其制備方法包括①將難溶性藥物、填充劑、崩解劑、粘合劑分別溶解于溶劑中，分別稱為溶液Al，溶液A2，溶液A3。同時(shí)，將檸檬酸/碳酸氫鈉其中之一溶解于溶液A2或A3，或者等分后溶解于溶液A2和A3。②將溶液Al先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液A2和溶液A3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片。在本發(fā)明中，所涉及的溶劑，即使得藥物、輔料等溶解的溶劑，不限于特定種類，只要使得化合物能夠良好溶劑即可，可以選擇有機(jī)溶劑，例如丙酮、乙醇等，也可以選擇水。本發(fā)明所述的難溶性藥物不限于具體治療領(lǐng)域，不限定于某類化合物結(jié)構(gòu)，僅對(duì)藥物的溶解性質(zhì)有要求。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本發(fā)明內(nèi)容。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解本發(fā)明內(nèi)容，不應(yīng)被理解為對(duì)本發(fā)明主旨和保護(hù)范圍的限定。本發(fā)明的釋放度測定方法參見中國藥典2010年版二部附錄，以水為釋放介質(zhì)。實(shí)施例I處方組成，按照重量比為
藥物他達(dá)那非IOOg
粘合劑/崩解劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 180g 填充劑甘露醇500g 填充劑淀粉220g 潤滑劑硬脂酸鎂2g
制成1000片。制備方法包括 ①將難溶性藥物、粘合劑/崩解劑、填充劑溶解于95%乙醇中，分別稱為溶液BI，溶液B2，溶液B3。②將溶液BI先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液B2和溶液B3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，中間體含量檢測后與硬脂酸鎂混合，直接壓片。實(shí)施例2處方組成，按照重量比為
藥物維生素C 150g
粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 70g 崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa) IOOg 填充劑木糖醇400g 填充劑微晶纖維素260g 潤滑劑硬脂酸鎂2g
制成1000片。制備方法包括①將難溶性藥物、粘合劑、崩解劑/填充劑溶解于丙酮溶劑中，分別稱為溶液Cl，溶液C2，溶液C3。②將溶液Cl先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液C2和溶液C3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，中間體含量檢測后，與硬脂酸鎂混合，直接壓片。實(shí)施例3處方組成，按照重量比為藥物葡萄糖酸鈣200g 粘合劑羥丙甲纖維素200g 填充劑乳糖150g 填充劑淀粉150g 崩解劑大豆多糖200g 潤滑劑硬脂酸鎂2g 制成1000片。 制備方法包括①將難溶性藥物、粘合劑、填充劑溶解于丙酮中，分別稱為溶液D1，溶液D2，溶液D3，將崩解劑等分分別加入溶液D2，溶液D3。②將溶液Dl先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液D2和溶液D3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物混合，制粒，50°C干燥，過20目篩，中間體含量檢測后，與硬脂酸鎂混合，壓片。實(shí)施例4處方組成，按照重量比為
藥物他達(dá)那非300g
粘合劑海藻酸鈉80g
填充劑乳糖378g
泡騰劑檸檬酸20g碳酸氫鈉22g
崩解劑 CMS-Na 200g
潤滑劑硬脂酸鎂2g
制成1000片。制備方法包括①將難溶性藥物、粘合劑、填充劑溶解于丙酮中，分別稱為溶液E1，溶液E2，溶液E3，將崩解劑和檸檬酸/碳酸氫鈉其中之一等分分別加入溶液E2，溶液E3。②將溶液El先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液E2和溶液E3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物。③將第②步驟得到的固體物與剩余輔料混合中間體含量檢測后，與硬脂酸鎂混合，壓片。將上述實(shí)施例樣品進(jìn)行檢測置于2ml水中，測定完全崩解時(shí)間及口感。詳見下表。表I各實(shí)施例難溶性藥物的崩解時(shí)間
權(quán)利要求
1.一種難溶性藥物的口腔崩解片，按照重量比，他達(dá)那非及其藥學(xué)上可接受鹽5-50%，粘合劑1-10%，填充劑20-90%，崩解劑5-45%，助流劑0_5%，潤滑劑0_3%，其中，在同一容器中將藥物、粘合劑、填充劑、崩解劑依次進(jìn)行噴霧干燥處理，得到呈粉末狀或微顆粒狀的混合物。
2.權(quán)利要求I所述的口腔崩解片，按照重量比，他達(dá)那非及其藥學(xué)上可接受鹽10-20 %，粘合劑3-5 %，填充劑40-90 %，崩解劑10-40 %，助流劑0_5 %，潤滑劑0_3 %。
3.權(quán)利要求I或2所述的口腔崩解片，按照重量比，還可包括泡騰劑5-20%。
4.如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的口腔崩解片，所述粘合劑選自于淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、麥芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠或明膠等天熱膠類高分子聚合物、親水性纖維素類聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、黃原膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可單獨(dú)使用，也可組合使用；填充劑為無味或甜味化合物，包括但不僅限于甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、PROSOLV SMCC、聚合 糖(EMDEX )、偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精和淀粉，可以單獨(dú)使用，也可以組合應(yīng)用；崩解劑選擇交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、低取代羥丙基甲基纖維素(L-HPC)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)和大豆多糖(EMCOSOY )，可單獨(dú)使用，也可組合使用；助流劑選自微粉硅膠、滑石粉、Cab-0-sil, Arosil、水合硅鋁酸鈉；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸妹、十二烷基硫酸鎂和滑石粉，可單獨(dú)使用，也可組合使用。
5.權(quán)利要求4所述的口腔崩解片，粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、阿拉伯膠、明膠、羥丙甲纖維素；填充劑為甘露醇、木糖醇、山梨醇；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP);潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
6.權(quán)利要求3所述的口腔崩解片，泡騰劑包括但不僅限于蘋果酸、檸檬酸或枸櫞酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉的混合物。
7.權(quán)利要求1-5所述的口腔崩解片，處方組成，按照重量比為 藥物 15-20%， 粘合劑及崩解劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10-15%, 填充劑甘露醇 40-80%， 助流劑硬脂酸鎂 1_2%。
8.權(quán)利要求3或6所述他達(dá)那非及其藥學(xué)上可接受鹽的口腔崩解片，處方組成，按照重量比為 藥物 15—20%，粘合劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 10—15% 填充劑甘露醇40—80% 助流劑硬脂酸鎂1-2% 泡騰劑檸檬酸/碳酸氫鈉3-10%。
9.權(quán)利要求1-8所述口腔崩解片的制備方法，包括 ①將藥物、填充劑、崩解劑混合溶解于溶劑中，分別稱為溶液1，溶液2，溶液3 ；②將溶液I先進(jìn)行噴霧干燥，使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后，再依次噴入溶液2和溶液3，干燥，得到呈粉末狀或微顆粒狀的固體物； ③將第②步驟得到的固體物混合，與其他輔料混合，直接壓片或制粒后壓片； 其中，上述步驟②中，溶液2和3的噴入的順序不受限制，而僅是依次噴入； 或者，在步驟①中，將崩解劑等量均分或任意比例溶于各溶液，即溶液I和2中，而不再制備溶液3。
10.如權(quán)利要求9所述口腔崩解片的制備方法，將部分黏合劑溶解于溶劑中形成溶液·4，在第②步驟中，在噴入溶液I使藥物呈“沸騰”狀態(tài)后噴入或者等量或任意比例溶于溶液·2，3中一起嗔入； 同樣地，上述制備方法也可以將矯味劑亦可采取上述方法進(jìn)行形成溶液5后待藥物藥 物呈“沸騰”狀態(tài)后噴入，亦可以等量或任意比例溶于溶液2，3，4中一起噴入。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有快速釋放藥物、且味道良好的口腔崩解片制劑，具體來說是為難溶性藥物設(shè)計(jì)的處方及制備方法。其制備方法通過在同一容器中將藥物、各輔料依次進(jìn)行噴霧干燥處理，得到呈粉末狀或微顆粒狀的混合物。由于采用分層噴霧干燥的方式，有部分包衣作用的同時(shí)且崩解迅速，而裸露藥物部分能夠率先溶解，依次為包衣部分，核心部分，想成較好的濃度梯度，使之藥物能夠充分被吸收。因此，不適用泡騰劑或者使用少量泡騰劑就能實(shí)現(xiàn)藥物的快速崩解溶出。
文檔編號(hào)A61K47/12GK102727456SQ20121023626
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2012年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月3日
發(fā)明者王錦剛, 蔣海松 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司