專利名稱：：難溶性藥物的口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑及其制備方法。尤其是本發(fā)明涉及替加色羅或其酸加堿鹽的口服固體制劑。水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物在制成固體口服制劑時(shí)，由于崩解時(shí)間慢，藥物溶出度低，所以藥物難以達(dá)到治療所需的有效的生物利用度和藥效濃度。另外，酸敏感性藥物在生產(chǎn)和儲(chǔ)存過程中遇酸性條件會(huì)發(fā)生化學(xué)降解。PCT專利WO0010526公開了一種崩解劑用量超過固體口服制劑如片劑總重量15重量％(重量％指重量百分比)的制劑及其制備方法，該文獻(xiàn)所記載的口服固體制劑可以使水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物達(dá)到溶出度的要求。但該制劑和制備方法中因崩解劑用量過大(近40重量％)，致使口服固體制劑吸濕性強(qiáng)，穩(wěn)定性差，成本高，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)和儲(chǔ)藏。本發(fā)明的目的在于開發(fā)新的且適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑。本發(fā)明人通過廣泛深入的研究，現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，如水難溶藥物和/或酸敏感藥物的固體口服制劑含有低于15重量％的崩解劑，低于重量％的粘合劑以及適量助溶劑和潤滑劑，可以使水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物在中性溶媒如純水中很快溶出，并達(dá)到藥典規(guī)定的溶出度要求，同時(shí)可提高水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑的穩(wěn)定性和對(duì)酸的敏感性，使其不發(fā)生化學(xué)降解。上述新的固體口服制劑還大大降低了生產(chǎn)成本，從而可進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)和儲(chǔ)藏。本發(fā)明第一方面涉及一種長期穩(wěn)定、吸濕性低，藥物活性成分溶出性高好的水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物口服固體制劑，其特征在于該制劑含有低于15重量％的崩解劑。本發(fā)明的另一方面一種簡單且適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑的方法，該方法包括將水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物與低于15重量％的崩解劑，低于1重量％稀釋劑，粘合劑及助溶劑和潤滑劑混合。在本發(fā)明中術(shù)語，“水難溶性藥物”是指在室溫(如25℃)中性水溶液中藥物的溶解度介于0.0001重量％至1重量％之間，特別是指溶解度低于0.01重量％的藥物。術(shù)語“酸敏感性藥物”是指在弱酸性環(huán)境下如pH小于6的條件下藥物會(huì)被化學(xué)降解，特別是指在弱酸環(huán)境下2小時(shí)內(nèi)失去或改變活性的藥物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的水難溶性和/或酸敏感性藥物是指水難溶性和/或酸敏感的胃腸動(dòng)力藥物，優(yōu)選的胃腸動(dòng)力藥物是5-HT4受體激動(dòng)劑或5-HT4受體部分激動(dòng)劑，它們主要以酸加成鹽如馬來酸鹽或鹽酸鹽的形式存在，也可以以游離堿的形式存在。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選的水難溶性和/或酸敏感的胃腸藥是替加色羅的酸加成鹽如替加色羅的無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，或硫酸鹽或磷酸鹽，有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽或酒石酸鹽等，尤其是下式的馬來酸替加色羅(TegaserodMaleate,2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛縮氨基)-2’-戊基胍馬來酸鹽)根據(jù)本發(fā)明，水難溶性和/或酸敏感性活性組分如馬來酸替加色羅在固體口服制劑中優(yōu)選的重量比例為0.2-15重量％，特別優(yōu)選的比例為2-8重量％。本發(fā)明所用的崩解劑是指添加到固體制劑如片劑中的一種和/或幾種可促進(jìn)固體制劑的崩解使活性成分從制劑中釋放出來的物質(zhì)。優(yōu)選的崩解劑可以是聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)如PolyplasdoneXL-10、PolyplasdoneXL、KollidonCL；淀粉；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或它們的混合物。本發(fā)明中優(yōu)選崩解劑占固體口服制劑重量的0.1-15重量％，更優(yōu)選8-15重量％。本發(fā)明首選的崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮，特別是粒徑小于80微米的聚乙烯聚吡咯烷酮PolyplasdoneXL-10。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的口服固體制劑組成還包括一種和/或多種其它賦形劑。優(yōu)選的其它賦形劑包括稀釋劑口服固體片劑必須添加稀釋劑才能壓制成片。對(duì)于水難溶性和/或酸敏感性的活性組分，選擇可溶性輔料作為稀釋劑尤為主要。優(yōu)選的稀釋劑可以是乳糖和甘露醇或它們的混合物。首選的稀釋劑是乳糖和甘露醇的混合物，它不易吸濕，具有良好的可壓性，易溶于水，有利于片劑崩解與溶出。本發(fā)明中優(yōu)選的稀釋劑占固體口服制劑重量的30-90重量％，特別優(yōu)選的比例為65-75重量％；粘合劑對(duì)于水難溶性和/或酸敏感性活性組分，制備固體口服制劑如片劑時(shí)，粘合劑的選擇是保證固體制劑質(zhì)量的關(guān)鍵，它可以使片劑具有較好的硬度。首選的粘合劑是羥丙基甲基纖維素，它用量小，粘著力強(qiáng)，有利于藥物活性成分溶出。本發(fā)明中優(yōu)選的粘合劑占固體口服制劑重量的0.1-10重量％，更優(yōu)選0.5-1重量％；助溶劑在粘合劑中加入非離子表面活性劑作為助溶劑，可以增加難溶性藥物的溶出度，并可以簡化操作，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明優(yōu)選的助溶劑是泊洛沙姆。本發(fā)明中優(yōu)選的助溶劑占固體口服制劑的重量比為0.1-10重量％，特別優(yōu)選的比例為1-5重量％；潤滑劑可以提高固體口服制劑中難溶性藥物的快速溶出，可以防止酸敏感性藥物的化學(xué)降解。本發(fā)明優(yōu)選的潤滑劑可以是水溶性潤滑劑，如聚乙二醇(PEG)、氯化鈉、單硬脂酸甘油酯或氫化蓖麻油以及疏水性潤滑劑，如硬酯酸鎂。本發(fā)明優(yōu)選的潤滑劑是分子量在1000-10000道爾頓之間的水溶性聚乙二醇，特別優(yōu)選的是分子量在4000-8000道爾頓之間的聚乙二醇。特別優(yōu)選的是分子量為6000道爾頓的聚乙二醇(PEG6000)，作為加入本發(fā)明制劑中的其它疏水性的潤滑劑，優(yōu)選硬酯酸鎂作為疏水性潤滑劑，優(yōu)選硬酯酸鎂占固體口服制劑重量的0.01-3重量％，特別優(yōu)選0.1-0.15重量％。硬酯酸鎂的加入克服了應(yīng)用PEG造成的粘沖問題，增加了顆粒的流動(dòng)性，同時(shí)使難溶性藥物的溶出不受影響。本發(fā)明的固體口服制劑特別適用用水難溶性和/或酸敏感性藥物的制劑，制劑中的優(yōu)選的藥物可以是5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，特別優(yōu)選的藥物是馬來酸替加色羅。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的水難溶藥物的固體口服制劑包括2-8重量％的藥物活性成分如馬來酸替加色羅，作為崩解劑的8-15重量％聚乙烯聚吡咯烷酮，作為稀釋劑的65-75重量％乳糖和甘露醇(比例為4∶3)，作為粘合劑的0.5-1重量％羥丙基甲基纖維素，作為助溶劑的1-5重量％泊洛沙姆，作為潤滑劑的1-5重量％PEG6000和0.01-3重量％硬酯酸鎂。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，本發(fā)明水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物固體口服制劑是含水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物為馬來酸替加色羅的口服制劑，其在中性水溶液或藥典規(guī)定的pH6.8-7.5間的緩沖溶液中的溶出度可以達(dá)到20分鐘藥物溶出率為90-100％。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑如馬來酸替加色羅的口服制劑可用于治療和/或預(yù)防胃腸道運(yùn)動(dòng)功能紊亂疾病，如過敏性腸道綜合癥(IrritableBowelSyndrome,IBS)，胃食管反流病(Gastro-EsophagealRefluxDisease,GERD)，功能性消化不良(FunctionalDyspepsia,FD)和術(shù)后腸梗阻(PostOperativeIleus,POI)。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所的固體口服制劑可以是片劑、速釋片劑、口溶片劑、緩釋片劑、控釋片劑、膠囊如軟膠囊和硬膠囊、速釋膠囊、緩釋膠囊或控釋膠囊等。根據(jù)本發(fā)明水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物固體口服制劑制備方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，該方法包括將2-8重量％難溶性藥物和/或酸敏感性原料藥物馬來酸替加色羅，與65-75重量％乳糖和甘露醇(乳糖50-90重量％，甘露醇10-50重量％)，8-15重量％聚乙烯聚吡咯烷酮混合，然后將所得混合物與羥丙基甲基纖維素混合并制粒，所得顆料干燥后再與1-20重量％的泊洛沙姆，聚乙二醇6000和硬酯酸鎂混合。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的的水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑如馬來酸替加色羅片劑，按中國藥典2000版二部溶出度試驗(yàn)方法，依法檢查溶出度如下下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不意味著對(duì)本發(fā)明有任何限制作用。實(shí)施例1含水難溶性酸敏感性藥物-馬來酸替加色羅片劑的制備(2毫克馬來酸替加色羅/片)(1)粘合劑的配制將羥丙基甲基纖維素2.5克，置100毫升量瓶中，加純水至90毫升，攪拌使溶解。再加入泊洛沙姆8克，攪拌使溶解，添加水至足量，混勻，制成澄明的粘稠液，紗布過濾，用前24小時(shí)配制，2-8℃冰箱存放備用，制成每100毫升水中含羥丙基甲基纖維素2.5克，泊洛沙姆8克的溶液備用。(2)原、輔料的稱量與混合將過240目篩的馬來酸替加色羅2.77克，過100目篩的乳糖53.60克、甘露醇40.00克及聚乙烯聚吡咯烷酮(PolyplasdoneXL-10)17.66克，以等量遞加法混合均勻，并過40目篩二次，作為混合粉。(3)制粒在混合粉中緩緩加入36毫升含0.9克的羥丙基甲基纖維素粘合劑、泊洛沙姆2.88克，邊加邊攪拌，制成軟材，經(jīng)20目篩制粒兩次。濕粒置65-70℃及時(shí)通風(fēng)干燥，干顆粒經(jīng)20目篩整粒后，加入200目聚乙二醇60007克，混勻后，再加100目硬酯酸鎂0.19克，混勻。(4)壓片制成的顆粒及時(shí)用直徑7毫米淺凹沖壓片，同時(shí)調(diào)節(jié)壓力3.5-6公斤，每片片重125毫克。實(shí)施例2馬來酸替加色羅片制劑的組成(2毫克馬來酸替加色羅/片)實(shí)施例3含馬來酸替加色羅片劑的制備(6毫克替加色羅/片)(1)粘合劑的配制將羥丙基甲基纖維素2.5克，置100毫升量瓶中，加純水至90毫升，攪拌使溶解。再加入泊洛沙姆8克，攪拌使溶解，添加水至足量，混勻，制成澄明的粘稠液，紗布過濾，用前24小時(shí)配制，2-8℃冰箱存放備用，制成每100毫升水中含羥丙基甲基纖維素2.5克，泊洛沙姆8克的溶液備用。(2)原、輔料的稱量與混合將已過240目篩的馬來酸替加色羅8.31克，過100目篩的乳糖50.00克、甘露醇38.00克及聚乙烯聚吡咯烷酮(PolyplasdoneXL-10)17.72克，以等量遞加法混合均勻，并過40目篩二次，作為混合粉。(3)制粒在混合粉中緩緩加入36毫升含0.9克的羥丙基甲基纖維素粘合劑、泊洛沙姆2.88克，邊加邊攪拌，制成軟材，經(jīng)20目篩制粒兩次。濕粒置65-70℃及時(shí)通風(fēng)干燥，干顆粒經(jīng)20目篩整粒后，加入200目聚乙二醇60007克，混勻后，再加100目硬酯酸鎂0.19克，混勻。(4)壓片制成的顆粒及時(shí)用直徑7毫米淺凹沖壓片，同時(shí)調(diào)節(jié)壓力3.5-6公斤，每片片重125毫克。實(shí)施例4馬來酸替加色羅片制劑組成(6毫克馬來酸替加色羅/片)實(shí)施例5馬來酸替加色羅片劑溶出度試驗(yàn)按中國藥典2000版二部溶出度試驗(yàn)方法，依法測(cè)定實(shí)施例2和4的馬來酸替加色羅片劑30分鐘內(nèi)的溶出度，溶出條件為以純水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)每分鐘，溫度37攝氏度，百分溶出率如下表所示。馬來酸替加色羅片不同時(shí)間的百分溶出率(％)權(quán)利要求1．一種含水難溶性和/或酸敏感性藥物的口服固體制劑，其特征在于制劑中崩解劑的用量不大于總片重的15重量％。2．按照權(quán)利要求1的制劑，其中水難溶性藥物是指在純水溶液或中性生理緩沖溶液中溶解度小于0.01重量％的藥物。3．權(quán)利要求1的制劑，其中酸敏感性藥物是指在pH小于6的弱酸性環(huán)境下2小時(shí)內(nèi)失去或改變活性的藥物。4．按照權(quán)利要求1-3任一個(gè)的制劑，其中，水難溶性和/或酸敏感性藥物活性成分是5-HT4受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。5．按照權(quán)利要求4的制劑，其中5-HT4受體部分激動(dòng)劑是替加色羅或其酸加成鹽。6．權(quán)利要求5的制劑，其中替加色羅酸加成鹽是馬來酸替加色羅。7．按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求制劑，其中崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮。8．按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中口服固體制劑中還含有潤滑劑。9．按照權(quán)利要求8的制劑，其中潤滑劑是由水溶性潤滑劑和疏水性潤滑劑組成。10．按照權(quán)利要求9的制劑，其中潤滑劑是PEG6000和硬酯酸鎂的混合物。11．按照上述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑，其中口服固體制劑還含有助溶劑。12．按照權(quán)利要求10的制劑，其中助溶劑是帕洛沙姆。13．含替加色羅或其酸加成鹽的口服固體制劑，其含有0.2-15重量％的替加色羅或其酸加鹽，0.1-15重量％的崩解劑，0.1-1重量％的粘合劑，30-90重量％稀釋劑，1-5重量％助溶劑，1-5重量％親水性潤滑劑和0.01-3重量％的疏水性潤滑劑。14．權(quán)利要求13的制劑，其中替加色羅酸加成鹽是馬來酸替加色羅。15．權(quán)利要求13或14的制劑，其中崩解劑為聚乙烯吡咯烷酮，稀釋劑為乳糖和甘露醇的混合物，粘合劑為羥丙基甲基纖維素，助溶劑為泊洛沙姆，潤滑劑為PEG6000與硬脂酸鎂的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及水難溶性藥物和/或酸敏感性藥物及其組合物的口服固體制劑及其制備方法。本發(fā)明制劑特征在于:崩解劑的用量少于總片重的15%。本發(fā)明的口服固體制劑可用于治療和/或預(yù)防胃腸道運(yùn)動(dòng)功能紊亂疾病。文檔編號(hào)A61K31/404GK1305806SQ0110133公開日2001年8月1日申請(qǐng)日期2001年1月4日優(yōu)先權(quán)日2001年1月4日發(fā)明者李松,王維賢,高立軍申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所