專利名稱：用于防治惡絲蟲侵襲的組合物的制作方法
用于防治惡絲蟲侵襲的組合物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及改進的用于防治動物對象中的惡絲蟲病侵襲的抗寄生蟲組合物。本發(fā)明還提供涉及這樣的改進組合物的新型施用途徑和新型組合。
背景技術(shù)：
惡絲蟲是一種寄生性線蟲動物(特別是犬心絲蟲(Dirofilaria immitis)和匍行惡絲蟲(Dirofilaria repens)),其通過蚊蟲盯咬在宿主之間傳播。終宿主是狗,但它也可以感染貓、狼、山狗、狐貍和其他動物，如雪貂、海獅甚至牛和人。該寄生蟲通常稱為"惡絲蟲〃，因為它的生命周期的成體生殖期主要在它可以生活許多年的宿主的右心室中。惡絲蟲感染可以導(dǎo)致宿主的嚴重疾病。當(dāng)蚊蟲叮咬受感染動物時，稱為微絲蝴的幼惡絲蟲進入該蚊蟲系統(tǒng)。在兩周內(nèi)，該微絲蝴在蚊蟲內(nèi)發(fā)育成感染性幼蟲；當(dāng)蚊蟲進食其下一血液大餐時，這些感染性幼蟲可以被送到另一動物。在進入狗的循環(huán)系統(tǒng)后，所述幼蟲發(fā)育并遷移至狗的心臟，在那里它們成熟并繁殖。惡絲蟲幼體，稱為“微絲蝴”在整個宿主的循環(huán)系統(tǒng)中移動，其中它們可以通過受感染宿主喂食的蚊蟲攝取。當(dāng)被攝取的微絲蝴在蚊蟲中成熟為感染性幼蟲時,惡絲蟲生命周期完成。在狗中幼蟲發(fā)育成成蟲花約180天。
犬心絲蟲呈現(xiàn)為白色絲狀線蟲,對于成體雄蟲達到長達20cm(12-20cm)并且對于成體雌蟲達到長達31cm(25-31cm)，其中平均直徑為1mm。它們的特征在于相對平滑的外皮。惡絲蟲主要發(fā)現(xiàn)于具有低寄生蟲負擔(dān)(〈50條蟲)的狗的肺動脈。在具有高寄生蟲負擔(dān)(>50條蟲)的侵襲中，它們可以到達右心室、右心房和偶爾可以到達大靜脈。初始反應(yīng)包括小肺動脈腫脹和血液凝結(jié)。惡絲蟲寄生蟲在肺動脈和狗心臟右心室中的物理存在，以及所導(dǎo)致的組織破壞，引起呼吸和循環(huán)問題，其在壓力或劇烈鍛煉條件下可能是致命的?？赡軐?dǎo)致肺性高血壓和右側(cè)充血性心力衰竭。由于它使大量惡絲蟲在很大程度堵塞血流，所以惡絲蟲在引起臨床病兆之前可以在心臟內(nèi)存在2或3年。隨著疾病進展，肺組織可能被破壞，導(dǎo)致惡化咳嗽，并且可能發(fā)生肝和腎損傷，因為至這些器官的血流減少。如果維持不治療，則惡絲蟲病可以導(dǎo)致死亡。在成體惡絲蟲交配并生產(chǎn)未成熟惡絲蟲之后，被未感染蚊蟲叮咬的受感染狗將微絲蝴轉(zhuǎn)到該蚊蟲，再次開始所述周期。惡絲蟲的生命周期大約6個月。已經(jīng)證實惡絲蟲寄生蟲是人類的病灶肺、肝、眼和皮膚病變的病因(Hamilton，R.G.，etal., Exper.ParasitoL , 56:298-313(1983))。
雖然在過去的二十年已經(jīng)可獲得安全、高度有效且方便的預(yù)防劑，但是由于犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲所致的惡絲蟲病在世界許多地方的狗和其他動物(貓，牛，人，豚鼠和雪貂)中繼續(xù)引起嚴重疾病。此外，該寄生蟲和載體蚊蟲繼續(xù)傳播到它們之前還沒有被報道的地區(qū)。這樣的寄生蟲的防治已被認為是人和動物健康計劃的重要方面。盡管大量防治侵襲的備選方案在使用中，但是這些存在各種各樣的問題，包括有限的活性譜，需要重復(fù)治療(缺乏順應(yīng)性)以及在某些罕見情況下，寄生蟲的抗藥性。
目前對于治愈性治療，僅兩種砷衍生物可用于臨床感染的狗，即硫乙胂胺('Caparsolate ,，由Abbott laboratories銷售)，其是老的藥物，具有嚴重的有害作用；和美拉索明二鹽酸鹽(melarsomine dihydrochloride) ( limniticide '.由 Merial 銷售)，其是更近期的藥物，具有較少的副作用。
對于化學(xué)預(yù)防，兩種替代方案有可能預(yù)防狗的惡絲蟲病:每日施用枸櫞酸乙胺嗪(diethylcarbamazine citrate)或每月施用大環(huán)內(nèi)酯(macrocyclic lactones)。
大量大環(huán)內(nèi)酯已商業(yè)化,例如由Merial銷售的名稱為iVQmee 或HeartgarcT'的伊維菌素(ivermectin)，多拉克汀(doramectin) ( Dectomax!' ■> I Il Pfizer Animal Health銷售)，莫昔克丁(moxidectin)和阿巴克丁(abamectin) ( Avomec ，由 Merial 銷售)。
而且，一種皮下注射的莫昔克丁浸潰脂質(zhì)微球的緩慢釋放制劑，在超過六個月中提供單劑量持續(xù)保護，已由Fort Dodge以名稱Moxidectin Moxidectin SR" >ProHeart ProHeart 6 或Guardian Guardian SR .銷售。然而，這種產(chǎn)品由于涉及安全性的問題而在2004年9月從美國市場主動撤出，并且目前再次由FDA以風(fēng)險最小化和受限分布程序批準。
如美國專利N0.4，199，569中描述的，伊維菌素由兩種同系化合物22，23-二氫阿維菌素B la(H2B la，不低于80%)和22，23-二氫阿維菌素Blb (H2Blb，不高于20%)的混合物組成。本發(fā)明涉及上述混合物的用途。
伊維菌素已被銷售用于治療動物中的各種蠕蟲腸寄生蟲，包括惡絲蟲。目前批準的HeartgarcT咀嚼片以每月時間間隔口服施用，推薦的最小劑量水平為6.0mcg伊維菌素/千克體重(2.72mcg/lb)。對于不同重量的狗，Heartgartf:以三種劑量強度獲得(68，136和272mcgs)。對于其他物種如豬、牛、羊和馬，伊維菌素可以10mg/ml和2.7mg/ml注射形式、0.153%和1.87%糊劑形式、10mg/ml液體口服形式獲得。
然而，高血漿總伊維菌素濃度被認為對于狗的神經(jīng)系統(tǒng)的疾病是危險因子。在其中以0.5和2.0mg/kg體重(bw) 口服施用伊維菌素的獵犬中的36天研究中，血漿中H2Bla的濃度在第二天和第八天之間顯著增高并且在約三周后達到穩(wěn)定狀態(tài)。所述劑量的四倍增加導(dǎo)致血漿水平平均八倍的增高。已觀察到這樣的高血漿水平在狗中引起有害作用。在獵犬中，瞳孔擴大是毒性的最靈敏指示。更嚴重的病征包括共濟失調(diào)和顫抖。死亡之前是昏迷狀態(tài)。大約30%的柯利狗對伊維菌素是高度敏感的(如根據(jù)來自所述藥物的非推薦使用估算的)。在獵犬的14周口服研究(4/性別/組)中,在1.0和2.0mg/kg bw下觀察到瞳孔擴大和輕微體重減輕。在2.0mg/kg bw`組中的四只狗發(fā)展為顫抖、共濟失調(diào)、厭食和脫水并且在該研究結(jié)束之前被殺死。未觀察到效果水平(NOEL)為0.5mg/kg bw?，F(xiàn)在已報道柯利狗是最經(jīng)常受感染的狗。
已知的是，在人和多種動物中，改變的P-糖蛋白表達或功能可信地允許伊維菌素的腦濃度升高并且產(chǎn)生嚴重神經(jīng)毒性。作為用于伊維菌素的正常用藥方案的后果，治療過的動物必需接受相對較大量的藥物，其在長時間上仍然是有效的。這又意味著在治療后不久，該動物在它的血流中具有極高濃度的伊維菌素，其中這個濃度在剩下的時間期間逐漸減小。
而且，目前銷售的伊維菌素制劑伴隨對于使用的某些預(yù)防。美國惡絲蟲協(xié)會(AHS)認識到一些大環(huán)內(nèi)酯，特別是伊維菌素的凈安全(safety-net)(或回憶效果)和殺成蟲性。然而，惡絲蟲-陽性工作狗可能更多地處于形成嚴重血栓栓塞和死亡的風(fēng)險。具有很大受限鍛煉的惡化放射照相和超聲心動圖照片表明，這樣的治療受限制。此外，即使在無癥狀狗中，應(yīng)當(dāng)謹慎和由獸醫(yī)人員檢查下僅每4-6個月至少一次施用。同樣地，伊維菌素在比其他狗品種更易感其神經(jīng)毒性作用的柯利狗和相關(guān)牧羊犬中必須謹慎使用。
因此，為了克服前述問題，為了增大阿維菌素在惡絲蟲根除中的效力，以及提供這種藥物的更多可預(yù)期性能，本領(lǐng)域?qū)τ谶@樣的劑型存在需要，該劑型提供改進的阿維菌素吸收和生物利用度，以及更精確地在較低最大血漿濃度下的伊維菌素。
此外，本發(fā)明的目的在于提供新型制劑，其更易于施用且能夠在至少6個月直至至少12個月的長時間期內(nèi)維持有效血漿濃度。通常局部應(yīng)用是期望的，因為許多制劑在局部使用可接受地是安全的，但在體內(nèi)使用是不是安全的。然而，各種局部藥物制劑的開發(fā)形成了大量缺陷。一些制劑需要應(yīng)用于動物的巨大體積。這可引起相當(dāng)大的混亂并且可導(dǎo)致不愉快的氣味。另外，如果局部制劑的劑量為大體積，則它可容易地被動物抖落，由此降低該制劑的效力。而且，當(dāng)動物是家養(yǎng)寵物時，更為復(fù)雜，因為該制劑對于人接觸應(yīng)是安全的。還不應(yīng)導(dǎo)致污染家具、地毯等。最后，即使安全，局部制劑還不應(yīng)是刺激性的或者導(dǎo)致皮疹、落發(fā)或表現(xiàn)出其他不愉快的副作用。發(fā)明內(nèi)容
因此，對于用于防治和/或治療內(nèi)寄生蟲和外寄生蟲的克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷的改進制劑存在需要。本發(fā)明在此提供這樣的改進制劑，特別是適用于局部施用，最優(yōu)選作為項圈、領(lǐng)條、吊牌，項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜，或能夠單獨或聯(lián)合至少一種外寄生或內(nèi)寄生劑遞送伊維菌素的點綴或傾注形式，由此至少6至12個月提供針對內(nèi)寄生蟲和/或外寄生蟲的長期有效活性。
本發(fā)明進一步涉及伊維菌素，最優(yōu)選地配制為對寵物和家養(yǎng)動物施用的項圈、領(lǐng)條、吊牌，和項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，或剝離膜，或點綴或傾注形式。這些改進的制劑更快且在更低藥物濃度下達到有效血漿水平，儲存穩(wěn)定，并且表現(xiàn)出皮膚耐受性以及良好的透皮遞送特性。而且，這些制劑提供針對寄生蟲的長期保護，達到至少6個月直至12個月，同時沒有常規(guī)制劑的二次有害作用的風(fēng)險。優(yōu)選的制劑是一年施用至少兩次直至一年施用一次的項圈、領(lǐng)條或吊牌。
本發(fā)明提供一種防治惡絲蟲侵襲如例如犬心絲蟲病的方法，包括向動物對象施用包含有效劑量的伊維菌 素的組合物以實現(xiàn)犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的減少，其中所述伊維菌素組合物一年至少兩次直至約一年一次局部地施用。
本發(fā)明提供一種防治惡絲蟲侵襲的改進方法，通過施用足以在對象中實現(xiàn)犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少的保護劑量的阿維菌素，其中相比于經(jīng)由常規(guī)阿維菌素制劑獲得的血漿阿維菌素濃度，處于更低的阿維菌素血漿濃度。
本發(fā)明進一步提供對于防治惡絲蟲侵襲具有顯著殺寄生蟲活性的阿維菌素制劑，當(dāng)相比于常規(guī)阿維菌素制劑其處于更低的血漿濃度。這些制劑使用安全并且避免常規(guī)制劑的許多常見的有害副作用。
本發(fā)明還進一步提供含有有效劑量的阿維菌素的局部制劑，其可以有效防治惡絲蟲侵襲。相比于其他制劑，來源于本文的組合物也可以用于提高結(jié)果的速度并降低復(fù)發(fā)率。優(yōu)選地，所述項圈、領(lǐng)條或吊牌包含有效或保護劑量的伊維菌素。
根據(jù)本發(fā)明的局部制劑可以為項圈、領(lǐng)條、吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜、剝離膜的形式，或點綴或傾注形式。
根據(jù)本發(fā)明的制劑，即項圈、領(lǐng)條或吊牌可以一年至少兩次直至一年一次地施用。
本發(fā)明還進一步提供一種抗寄生蟲組合，包含有效劑量的阿維菌素如伊維菌素，用于單獨或聯(lián)合至少一種外寄生蟲或內(nèi)寄生蟲(防治)劑來防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲。
具體實施方式
定義
如本文使用的，阿維菌素是指已知的最有效的抗蠕蟲、殺蟲和殺螨化合物。已經(jīng)開發(fā)了多種阿維菌素，包括伊維菌素、阿巴克丁、多拉克汀、依立諾克丁和司拉克丁。伊維菌素優(yōu)選在根據(jù)本發(fā)明的組合物、局部制劑和方法中使用。
〃常規(guī)阿維菌素制劑〃是指由Merial銷售的Heartgard'8'咀嚼片，Heartgard 10mg/ml和2.7mg/ml注射形式；0.153%和1.87%糊劑形式和10mg/ml液體口服形式。
〃對象〃或〃動物對象〃是指能夠形成涉及惡絲蟲病狀的任何動物如例如寵物動物。犬類可以是本發(fā)明的優(yōu)選對象。所述對象通常是非人動物，并且可以是本文中提及的任何這樣的動物。
〃惡絲蟲〃通?？梢园ǖ湫偷卦谄渖芷诘淖罱K生殖期期間存在于宿主心臟內(nèi)的線蟲動物。一些具體惡絲蟲可以包括犬心絲蟲和匐行惡絲蟲，以及相同類或亞類的任何其他類似蠕蟲。
如本文使用的，〃組合〃廣義地可以包括物理、化學(xué)和/或其他方式合適地彼此耦合以產(chǎn)生期望結(jié)果的兩種或更多種元素或化合物。組合的兩種組分可以同時或順序地施用并且可以為單獨進行或者可以為相同劑型的一部分。
如本文中使用的，〃防治〃廣義地包括犬心絲蟲和匐行惡絲蟲以及相同類或亞類的任何其他類似蠕蟲的減少、治療、根除和/或預(yù)防。
因此，本發(fā)明的目的在于開發(fā)阿維菌素，特別是伊維菌素的改進制劑，其克服現(xiàn)有治療的缺點和局限，以及提供一種治療和/或防治侵襲的方法，以及可以方便且安全施用以對許多易感惡絲蟲感染的物種產(chǎn)生有效反應(yīng)的用藥方案和制劑。
目前批準的伊維菌素的劑量為口服約6mcg/kg或皮下約200mcg/kg。通常報道的是，以6mcg/kg本身施用的伊維菌素能夠殺滅一月齡惡絲蟲幼蟲的效力。Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res.，2006, 67)提供以下證據(jù)，即這種有效率在血漿中可能超過或等于0.2ng/mL的伊維菌素。
技術(shù)背景沒有教導(dǎo)或啟示一種伊維菌素的方法或制劑，提供相對于從常規(guī)伊維菌素制劑施用導(dǎo)致的較低有效濃度的活性伊維菌素藥物，同時維持效力和表現(xiàn)出改進的安全分布。申請人令人驚訝地建立了血漿中約0.1ng/mL的伊維菌素的有效率。因此，根據(jù)本發(fā)明的制劑提供針對由寄生蟲引起的感染的長期保 護，例如至少6個月的項圈、領(lǐng)條或吊牌制劑。
因此，在一個優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供一種防治惡絲蟲侵襲的方法，通過施用治療有效或保護劑量的伊維菌素，其實現(xiàn)動物對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少，相比于經(jīng)由由Cunningham CP等(Am.J.Vet.Res., 2006, 67)定義的常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度，處于更低的伊維菌素血漿濃度。在一個優(yōu)選實施方式中，所述較低血衆(zhòng)伊維菌素濃度為低于0.2ng/mL,或低至0.15ng/mL,范圍為從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL。在另一個優(yōu)選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%，特別優(yōu)選的血漿濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
在另一個實施方式中，本發(fā)明提供一種用于防止對象中的惡絲蟲侵襲的組合物，其中所述組合物相比于常規(guī)伊維菌素制劑在較低血漿濃度的伊維菌素下是有效的，并且相比于常規(guī)制劑表現(xiàn)出降低的副作用分布。在一個優(yōu)選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度低于 0.2ng/mL,或低至 0.15ng/mL,范圍為從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。在另一個優(yōu)選實施方式中，所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%，特別優(yōu)選的血漿濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
本發(fā)明還提供用于防治對象中的犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的新型活性組合物，包括阿維菌素，優(yōu)選伊維菌素和至少一種其他外寄生或內(nèi)寄生蟲(防治)劑的組合。所述組合物可以以本文對其他組合物描述的方式，包括劑量、時間期或局部形式進行施用和使用。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選經(jīng)由成形制品施用。成形制品特別是項圈、領(lǐng)條、吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜、剝離膜或者點綴或傾注形式。
當(dāng)相比于現(xiàn)有治療選擇，例如每月施用的咀嚼片，長期作用即6-12個月的注射混懸劑時，本發(fā)明的局部制劑具有容易施用的優(yōu)點，不是侵入性的，不含有任何攻擊性溶劑，并且具有長的作用持續(xù)時間。而且，治療在某些罕見情況下可以方便地中斷，如例如如果存在毒性的任何問題，則與另一種治療或手術(shù)的不相容性，其在注射產(chǎn)品情況下不能進行。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的制劑一年至少兩次并且直至一年一次施用于動物對象。
此外，當(dāng)相比于其他市售項圈、條或吊牌，在后者僅含有外部抗寄生蟲藥，但缺乏活性防治侵襲劑如阿維菌素，并且優(yōu)選伊維菌素的意義上，本發(fā)明的項圈是新的，對于內(nèi)部寄生蟲具有全身作用和/或活性劑。
本發(fā)明的組合物可以為項圈、領(lǐng)條、或吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜、 剝離膜的形式，或者點綴和傾注形式，其包含的伊維菌素的量在至少6個月直至12個月的時間足以實現(xiàn)低于0.2ng/mL,或低至0.15ng/mL,范圍為從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL的血衆(zhòng)濃度。
項圈、條或吊牌，聚乙烯基樹脂、聚氨酯、聚丙烯酸酯、環(huán)氧樹脂、纖維素、纖維素衍生物、聚酰胺和聚酯的制造以已知方式進行，并且這些與阿維菌素并且尤其是伊維菌素充分相容。聚合物應(yīng)具有足夠的強度和柔軟性以便在成形為帶子時不會撕裂或變脆。它們必須足夠長效以便耐受正常磨損和撕裂。另外，聚合物必須允許活性成分良好地遷移至模制項圈的表面。這些要求尤其通過固體聚乙烯基樹脂，即通過聚合乙烯基雙鍵形成的聚合產(chǎn)物滿足。典型的乙烯基樹脂例如是聚鹵乙烯，如聚氯乙烯、聚氯乙烯-醋酸乙烯酯和聚氟乙烯；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸甲酯；以及聚苯乙烯類如聚苯乙烯和聚乙烯基甲苯。
適當(dāng)增塑劑可以用于制備項圈、領(lǐng)條或吊牌。使用哪種增塑劑取決于樹脂及其與增塑劑的相容性。合適的增塑劑例如是氫化蓖麻油、辛基十二烷醇、植物油(即椰子油...)、磷酸的酯如磷酸三甲苯酯，鄰苯二甲酸的酯，如鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二辛酯，以及己二酸的酯如己二酸二異丁酯。也可以使用其他酯，如壬二酸、馬來酸、蓖麻油酸、肉豆蘧酸、棕櫚酸、油酸、癸二酸、硬脂酸和偏苯三酸，以及復(fù)合線性聚酯，聚合物增塑劑和環(huán)氧化大豆油。增塑劑的量為總組合物的約10至50重量％，優(yōu)選20至45重量％。
在沒有改變所述組合物的潛在性質(zhì)下，所述項圈、領(lǐng)條或吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部分的帶子、粘合條和膜、以及剝離膜也可以含有其他組分，如穩(wěn)定劑、潤滑劑、填料和著色劑。
合適穩(wěn)定劑是抗氧化劑和防止加工如擠出期間項圈、領(lǐng)條或吊牌免于紫外照射和不期望降解的試劑。一些穩(wěn)定劑，如環(huán)氧化大豆油，額外地用作輔助增塑劑。
潤滑劑可以例如是油類、蠟類、硬脂酸酯類、硬脂酸和低分子量的聚乙烯。
著色劑是被許可用于動物且可以被溶解或懸浮的所有著色劑。佐劑還是擴散油類，如肉豆蘧酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯和脂肪醇?？寡趸瘎┦莵喠蛩猁}或焦亞硫酸鹽如焦亞硫酸鉀、抗壞血酸、對羥甲酚和生育酚。
在制造根據(jù)本發(fā)明的項圈、領(lǐng)條或吊牌中的加工方法的選擇取決于關(guān)于項圈材料的流變學(xué)特性和期望項圈的形狀的技術(shù)基礎(chǔ)。所述加工方法可以根據(jù)加工技術(shù)或成形類型進行調(diào)整。在加工技術(shù)中，所述方法可以根據(jù)其中的連續(xù)流變條件進行分類。
根據(jù)這些，對于粘性項圈材料，可以考慮傾注、壓縮、注射和涂覆，并且對于彈粘性聚合物，可以考慮注塑、擠出、壓延、輥壓和磨邊(可選)。當(dāng)根據(jù)成形的類型進行分類時，根據(jù)本發(fā)明的模制項圈可以通過傾注、浸泡、壓縮、注塑、擠出、壓延、沖壓、摻混、深沖壓等。
優(yōu)選的項圈、領(lǐng)條、吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體和身體部位的帶子、粘合條和膜、以及剝離膜可以由聚合物基質(zhì)構(gòu)成，該聚合物基質(zhì)包含摻混有聚醚嵌段酰胺(PEBAX)的乙烯/醋酸乙烯(EVA)共聚物。加載到活性組合物中的聚合物基質(zhì)中的重量比低于0.66。如此獲得的項圈、條、吊牌等可以作為固定件(fit-on)給藥或施用至動物對象，以便確保動物對象的毛發(fā)和本發(fā)明的制劑之間的緊密接觸以及伊維菌素的隨后滲入，作為動物血流中的殺內(nèi)寄生蟲藥。
根據(jù)另一個實施方式，伊維菌素可以通過在一個或多個時間點將預(yù)定特定劑量的伊維菌素施用至動物皮膚的裝置進行遞送。伊維菌素通過該裝置不是連續(xù)施用的，并且優(yōu)選地依照本文中對于伊維菌素給藥所描述的時間點施用。所述裝置通常固定于動物并且優(yōu)選并入到本文中提及的遞送裝置的任一種中，如項圈。所述裝置優(yōu)選包括將伊維菌素從伊維菌素儲存處遞送至動物皮膚的微型泵。所述裝置可以包括能夠操作該微型泵以在所需時間施用伊維菌素的控制裝置。
根據(jù)本發(fā)明，項圈、領(lǐng)條、吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條、膜、以及剝離膜劑型可以在單個時間(例如，作為一個劑量)或在分開的時間點(例如作為分開劑量)施用。當(dāng)劑型在分開時間點施用時，分開劑量的分開施用之間的間隔可以為幾個月，優(yōu)選每6個月至至 少12個月。事實上，例如項圈、領(lǐng)條或吊牌中的伊維菌素的施用在至少6個月至約12個月的時間提供針對寄生蟲的長期保護。
在一個另外優(yōu)選實施方式中，這些量的化合物可以組合其他外寄生蟲或內(nèi)寄生蟲防治劑。
在一個特定實施方式中，本發(fā)明提供可用于防治對象中的惡絲蟲侵襲的試劑盒，其包括在動物對象中實現(xiàn)犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲的減少或侵襲防治劑量的伊維菌素，相比于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度，處于更低的伊維菌素血漿濃度，可選地組合外寄生蟲(蜱，蚤…)或內(nèi)寄生蟲(蛔蟲，鉤口線蟲屬…)，可選地載體，以及用于治療寄生蟲侵襲的說明書。
實施例
實施例1:含有伊維菌素的項圈的制備和測試
制備如下表I中所列的含有0.45%的伊維菌素以下兩種類型的項圈。
表1:
權(quán)利要求
1.一種防治惡絲蟲侵襲的方法，包括向非人動物對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲，其中所述伊維菌素組合物一年至少兩次直至一年約一次局部地施用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物通過項圈、領(lǐng)條、吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜、點綴或傾注形式施用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述非人動物對象是寵物，如犬。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述組合物包含的伊維菌素的量，在至少6個月直至約12個月的時間，足以實現(xiàn)伊維菌素在所述動物中的血漿濃度低于0.2ng/mL,低至 0.15ng/mL,或從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，包括向所述對象施用包含有效劑量的伊維菌素的組合物以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲，其中伊維菌素的血漿濃度低于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為約常規(guī)伊維菌素制劑的5-95%。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為約常規(guī)伊維菌素制劑的50%。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿濃度在至少6個月直至約12個月的時間低于0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或從0.1ng/mL至0.15ng/mL,或約0.1ng/mL。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述較低血漿伊維菌素濃度低于0.2ng/mL。
10.一種用于防治非人動物對象中的惡絲蟲侵襲的獸藥組合物，其中所述組合物為成形制品形式，如項圈、領(lǐng)條、吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜、點綴或傾注形式，并且其中所述組合物包含有效劑量的伊維菌素，且一年至少兩次直至一年約一次地局部施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述組合物通過所述點綴或傾注形式施用，并且其中所述組合物優(yōu)選通過包括能夠僅在所需時間點將所述組合物施用于所述動物的皮膚的微型泵的裝置施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的組合物，其中所述對象是寵物，如犬。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項所述的組合物，包含足以防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的伊維菌素的有效劑量，其中伊維菌素的血漿濃度低于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項所述的組合物，包含相比于常規(guī)伊維菌素制劑足以產(chǎn)生較低伊維菌素血漿濃度的有效劑量的伊維菌素。
15.根據(jù)權(quán)利要求13和14中任一項所述的組合物，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
17.根據(jù)權(quán)利要求10至16中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含的伊維菌素的量，在至少6個月直至約12個月的時間，足以實現(xiàn)伊維菌素在所述動物對象中的血漿濃度低于 0.2ng/mL,低至 0.15ng/mL,或從 0.1ng/mL 至 0.15ng/mL,或約 0.1ng/mL。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述較低血漿濃度在至少6個月直至約12個月的時間為約0.1ng/mL。
19.根據(jù)權(quán)利要求10至18中任一項所述的組合物，其中所述組合物包含其他外寄生和/或內(nèi)寄生劑，并且其中可選地所述伊維菌素可以被治療有效量的另一種阿維菌素替代，用于治療和/或預(yù)防犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲。
20.一種用于治療和/或預(yù)防非人動物對象中的惡絲蟲的寄生性侵襲的試劑盒，其包括用于防治犬心絲蟲和/或匐行惡絲蟲侵襲的有效劑量的伊維菌素，其中伊維菌素的血漿濃度低于經(jīng)由常規(guī)伊維菌素制劑獲得的血漿伊維菌素濃度，以及用于所述對象中的治療和/或預(yù)防的說明書。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中進一步包括可選地具有載體的外寄生和/或內(nèi)寄生防治劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求20和21中任一項所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約5-95%。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度為常規(guī)伊維菌素制劑的約50%。
24.根據(jù)權(quán)利要求20至23中任一項所述的試劑盒，其中所述較低血漿伊維菌素濃度在至少6個月直至約12個月的時間低于0.2ng/mL,低至0.15ng/mL,或在0.1ng/mL至0.15ng/mL之間，或約0.1ng/mL。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的試·劑盒，其中所述較低血漿濃度為約0.1ng/mL。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于施用于寵物和家養(yǎng)動物的伊維菌素制劑。這些制劑針對惡絲蟲屬寄生蟲提供長期的保護，同時沒有常規(guī)制劑的二次不利的風(fēng)險。優(yōu)選的制劑為項圈、領(lǐng)條或吊牌、項圈附件、耳標、固定于肢體或身體部位的帶子、粘合條和膜，以及剝離膜，或一年至少兩次直至一年約一次施用的點綴或傾注形式。
文檔編號A61K31/7048GK103153045SQ201180046653
公開日2013年6月12日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月30日
發(fā)明者帕特里克·福格特, 瓦西利奧斯·卡萊特賽特斯, 斯蒂芬·瓦蘭 申請人:法國詩華動物保健公司